本发明药物合成领域，尤其涉及一种化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
艾日布林(eribulin)是一个有效的抗癌剂，结构见式(i)。它是式(i-halichondrinb)结构的天然产物软海绵素b的一个全合成大环类似物。软海绵素b是一个非常复杂的海洋天然产物。艾日布林甲磺酸盐(式(i-1·msoh))，由卫材公司(eisaico.，ltd.)研发，于2010年被fda批准上市用于治疗曾接受至少两种化药治疗的转移性乳腺癌，商品名halaven。它也被称为e7389、er-086526，usnci名称nsc-707389。艾日布林甲磺酸盐于2016年又被fda批准用于治疗晚期脂肪肉瘤。
艾日布林是已经可以商业规模制备的最为复杂的合成药物之一。目前已报到的关于艾日布林以及艾日布林的合成方法的文献有很多，如文献有：kishi，y.etal.pureappl.chem.2003，75，1-17.；yu，m.j.，etal.bioorg.med.chem.lett.2004，14，5551-5554；kishi，etal.j.am.chem.soc.2005，127，15382-15383；kishi，etal.tetrahedronlett.2007，48，8967-8971；philips，a.j.，etal.angew.chem.int.ed.2009，48，2346-2350；philips，a.j.，etal.chem.rev.2009，109，3044-3079；kishi，etal.organiclett.2009，11，4516-4519；kishi，etal.organiclett.2012，14，2262-2265；kishi，etal.organiclett.2012，14，660-663；fang，f.g.，etal.synlett2013，24，333-337；chase，c.e.，etal.synlett2013，24，327-332；lewis，b.m.，etal.synlett2013，24，323-326。专利有us6214865b1，us6365759b1，us6469182b1，us7982060b2，us8093410b2，us8097648b2，us8148554b2，us8203010b2，us8350067b2，us8445701b2，us8598373b2，us8618313b2，us8884031b2，us8927597b2，us2009198074a1，us2009203771a1，us2011054194a1，us2011172446a1，us2011184190a1，us2007244187a1，us2012029213a1，us2012095242a，us2012289718a1，us2012309988a1，us2013123519a1，us2013237711a，us2014163244a1，us2014221635a1等；其中，已报道的大规模合成方法有10个步骤，从3个复杂前体(反应流程1)的结合开始，分别定义为片段a，b和c。
其中，
反应流程1
已报到的片段a的合成，第1部分见反应流程2，
反应流程2
已报到的片段a的合成，第2部分见反应流程3，
反应流程3，
已报到的片段a的合成，第3部分见反应流程4，
反应流程4
已报到的片段a的合成，第4部分见反应流程5
反应流程5
已报到的片段b的合成，第1部分见反应流程6
反应流程6
已报到的片段b的合成，第2部分见反应流程7，
反应流程7
已报到的片段b的合成，第3部分见反应流程8，
反应流程8
已报到的片段b的合成，第4部分见反应流程9，
反应流程9
已报到的片段b的合成，第5部分见反应流程10
反应流程10
已报到的片段c的合成，第1部分见反应流程11
反应流程11
已报到的片段c的合成，第2部分见反应流程12，
反应流程12
已报到的艾日布林合成，第1部分见反应流程13，
反应流程13
已报到的艾日布林合成，第2部分见反应流程14
反应流程14
已报到的艾日布林合成，第3部分见反应流程15，
反应流程15
已报到的艾日布林合成，第4部分见反应流程16
反应流程16
已报到的艾日布林合成，第5部分见反应流程17
反应流程17
从上述合成步骤来看，片段a、片段b和片段c的合成本身就需要很多步骤(见反应流程2-12)，而由片段a，b和c合成艾日布林的步骤也比较长(见反应流程13～17)。且目前公开的，艾日布林的已报到的合成(反应流程14～16)，其中涉及砜和醛的偶合，将砜/醇化合物，氧化生成砜/酮/醛化合物(2)，然后将化合物(2)还原脱除砜得到酮/醛化合物(3)。酮/醛化合物(3)在nicl2和crcl2的存在下环化生成酮/醇化合物(4)，然后酮/醇化合物(4)被氧化成为二酮化合物(5)，具体反应见反应流程18，
目前公开的化合物2～化合物5的合成路线总反应收率较低，进而需要更多的反应原料，严重影响了艾日布林的合成效率，因此，开发新的艾日布林合成方法，改善艾日布林合成效率和总体收率，具有重要意义。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种化合物及其制备方法和应用，本发明提供的化合物用于艾日布林的制备，提高了艾日布林的总收率。
本发明提供了一种化合物，具有式(ii)所示结构，
其中，所述r1、r2、r3、r4、r5独立的选自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的苄基或c1～c25的烷基；
所述ar选自c6～c30的芳基。
优选的，所述r1、r2、r3、r4、r5独立的选自tms、tes、tbs、tips、tbdps、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基；
所述ar为2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、4-乙氧基苯基、4-三氟甲基苯基或4-氟苯基。优选的，所述化合物为式(ii-1)、式(ii-2)、式(ii-3)、式(ii-4)或式(ii-5)，
本发明还提供了一种具有式(ii)结构的化合物的制备方法，包括：
将式(iii)结构的化合物转化为具有式(ii)结构的化合物，
其中，所述r1、r2、r3、r4、r5独立的选自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的苄基或c1～c25的烷基；
所述ar选自c6～c30的芳基。
优选的，所述转化反应的催化剂为crcl2/nicl2、cp2cr/nicl2、cpcrcl/nicl2、cr(ii)/mg(0)/tms-x/nicl2、cr(ii)/zn(0)/tms-x/nicl2、cr(iii)/mg(0)/tms-x/nicl2、cr(iii)/zn(0)/tms-x/nicl2，其中，cp为环戊二烯基；x为卤素。优选的，所述转化反应的碱为三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或两种。
优选的，所述转化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、dmf、dmso、二甲基乙酰胺、nmp、hmpa、dmpu和二氧六环中的一种或几种。
本发明还提供了一种具有式(iv)结构的艾日布林中间体的制备方法，包括：
将本发明所述的化合物转化为具有式(iv)结构的化合物，
所述r1、r2、r3、r4、r5独立的选自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的苄基或c1～c25的烷基。
本发明还提供了一种艾日布林的制备方法，包括：
将本发明所述的化合物转化为艾日布林。
本发明还提供了一种艾日布林的制备方法，包括：
1)将本发明所述的化合物转化为具有式(iv)结构的化合物，
所述r1、r2、r3、r4、r5独立的选自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的苄基或c1～c25的烷基；
2)将式(iv)结构的化合物转化为艾日布林。
优选的，所述步骤1)转化反应的反应物为smi2crcl2、nicl2和hg(0)中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明提供了一种化合物及其制备方法和应用，其中，本发明通过首先将具有式(iii)结构的化合物转化成式(ii)结构的中间体，再将式(ii)结构中间体转化为式(iv)结构的化合物，然后再将式(iv)转化为艾日布林，实验结果表明，从式(iii)结构的化合物到得到式(iv)结构的化合物总收率高达69％，与现有技术相比，收率提高了近1倍。
具体实施方式
本发明提供了一种化合物，具有式(ii)所示结构，
其中，所述r1、r2、r3、r4、r5独立的选自c3～c30的烷基硅基、苄基、c1～c5的烷基或c1～c8的烷氧基；
所述ar选自c6～c30的芳基。
按照本发明，所述r1优选为c3～c30的烷基硅基、苄基、c1～c5的烷基或c1～c8的烷氧基；更优选为c6～c15的烷基硅基、c8～c15的苄基或c6～c20的烷基，更优选为tms、tes、tbs、tips、tbdps、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基；所述r2优选为c3～c30的烷基硅基、苄基、c1～c5的烷基或c1～c8的烷氧基；更优选为c6～c15的烷基硅基、c8～c15的苄基或c6～c20的烷基，更优选为tms、tes、tbs、tips、tbdps、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基；所述r3优选为c3～c30的烷基硅基、苄基、c1～c5的烷基或c1～c8的烷氧基；更优选为c6～c15的烷基硅基、c8～c15的苄基或c6～c20的烷基，更优选为tms、tes、tbs、tips、tbdps、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基；所述r4优选为c3～c30的烷基硅基、苄基、c1～c5的烷基或c1～c8的烷氧基；更优选为c6～c15的烷基硅基、c8～c15的苄基或c6～c20的烷基，更优选为tms、tes、tbs、tips、tbdps、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基；所述r5优选为c3～c30的烷基硅基、苄基、c1～c5的烷基或c1～c8的烷氧基；更优选为c6～c15的烷基硅基、c8～c15的苄基或c6～c20的烷基，更优选为tms、tes、tbs、tips、tbdps、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基。
按照本发明，所述ar优选为c7～c20的芳基，更优选为c9～c15的芳基，最优选为2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-三氟甲基苯基或4-氟苯基。
更具体的本发明所述的化合物为式(ii-1)、式(ii-2)、式(ii-3)、式(ii-4)或式(ii-5)，
本发明还提供了一种具有式(ii)结构的化合物的制备方法，包括：
将式(iii)结构的化合物转化为具有式(ii)结构的化合物，
其中，所述r1、r2、r3、r4、r5独立的选自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的苄基或c1～c25的烷基；
所述ar选自c6～c30的芳基。
按照本发明，本发明将具有式(iii)结构的化合物转化为具有式(ii)结构的化合物，其中，式(iii)结构的化合物中的r1、r2、r3、r4、r5以及ar与中间体中取代基的限定相同；本发明中，所述转化反应的催化剂为crcl2/nicl2、cp2cr/nicl2、cpcrcl/nicl2、cr(ii)/mg(0)/tms-x/nicl2、cr(ii)/zn(0)/tms-x/nicl2、cr(iii)/mg(0)/tms-x/nicl2、cr(iii)/zn(0)/tms-x/nicl2，其中，cp为环戊二烯基；x为卤素；，更优选为crcl2/nicl2。所述转化反应的手型配体优选具有式(v)所示结构；所述反应的溶剂优选为为四氢呋喃、乙腈、dmf、dmso、二甲基乙酰胺、nmp、hmpa、dmpu和二氧六环中的一种或几种，更优选为四氢呋喃、乙腈、dmf、dmso、二甲基乙酰胺、nmp或hmpa，最优选为四氢呋喃和乙腈；所述转化反应的碱为三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或两种。所述转化反应的温度优选为室温反应，所述转化反应的时间优选为1～2小时，
另外，需要指出的是，催化剂为crcl2/nicl2表示催化剂为crcl2和nicl2的混合物。
本发明还提供了一种具有式(iv)结构的艾日布林中间体的制备方法，包括：
将本发明所述的化合物转化为具有式(iv)结构的化合物，
所述r1、r2、r3、r4、r5独立的选自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的苄基或c1～c25的烷基。
按照本发明，本发明将本发明所述的化合物转化为具有式(iv)结构的化合物，其中，所述转化反应的催化剂优选为smi2、crcl2/nicl2和hg(0)中的一种或几种，更优选为smi2；所述转化反应的溶剂优选为thf、乙腈、dmf、dmso、二甲基乙酰胺、nmp或hmpa；所述反应的温度优选为-65℃以下，更优选为-68～-75℃。
本发明还提供了一种艾日布林的制备方法，包括：
将本发明所述的化合物转化为艾日布林。其中本发明对将本发明所述的化合物转化为艾日布林的方法没有特殊限制，本领域技术人员可以根据实际需要选择合适的合成路线。
本发明还提供了一种艾日布林的制备方法，包括：
1)将本发明所述的化合物转化为具有式(iv)结构的化合物，
所述r1、r2、r3、r4、r5独立的选自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的苄基或c1～c25的烷基；
2)将式(iv)结构的化合物转化为艾日布林。
按照本发明，本发明将本发明所述的化合物转化为具有式(iv)结构的化合物，其中，所述转化反应的催化剂优选为smi2、crcl2/nicl2和hg(0)中的一种或几种，更优选为smi2；所述转化反应的溶剂优选为thf、乙腈、dmf、dmso、二甲基乙酰胺、nmp或hmpa；所述反应的温度优选为-65℃以下，更优选为-68～-75℃。
按照本发明，本发明将式(iv)结构的化合物转化为艾日布林，本发明对式(iv)结构的化合物转化为艾日布林的方法没有特殊限制，本领域技术人员可以根据实际条件选择合适的反应路线。
本发明提供了一种化合物及其制备方法及其应用，其中，本发明通过首先将具有式(iii)结构的化合物转化成式(ii)结构的中间体，再将式(ii)结构中间体转化为式(iv)结构的化合物，然后再将式(iv)结构化合物转化为艾日布林，该合成路线中各部反应收率高，进而提供了合成艾日布林的总收率。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在氮气保护下，往50ml三口圆底烧瓶中加入手性配体(2.96g，10mmol)和无水crcl2(1.23g，10mmol)，再用注射器向其中加入15ml无水乙腈。加热形成的悬浮液，边搅拌边滴加tea(1.01g，10mmol)，得到深绿色混合物。室温下，继续搅拌混合溶液40min，向其中加入nicl2·dmp(338mg，1mmol)，反应液颜色迅速变深。持续搅拌20min，将式(iii)结构化合物(1.588g，1mmol)溶解于4ml无水thf和2ml乙腈的混合溶液中，用注射器在10min内滴加入反应液中。滴加完毕后，混合反应液在室温下，搅拌1h，加入20ml正庚烷，然后过滤，滤饼用正庚烷和乙腈洗涤。分离出滤液的底层，用正庚烷萃取，合并正庚烷层，用乙腈洗涤。在≤50℃温度下，真空浓缩正庚烷层。用硅胶柱层析纯化，得到黄色油状化合物为式(ii)结构化合物，共1.1g，产率75％，通过高效液相色谱检测纯度为94％。
在圆底烧瓶中，将式(ii)结构化合物(2.924g，20mmol)溶解于50mlthf中，降温至≤-65℃，用注射器向其中缓慢滴加smi2(0.09mol/l，560ml，504mmol)。混合反应液在≤-65℃温度下，持续搅拌1h，然后加入k2co3/酒石酸钠钾/h2o(w/w/w＝1/1/10)混合液，淬灭反应。将反应液升至室温，加入mtbe。分出有机层，水相用mtbe萃取，合并有机层，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，≤50℃温度下，真空浓缩。用硅胶柱层析纯化，得到黄色油状化合物为式(iv)结构化合物，共2.43g，产率92％，通过高效液相色谱检测纯度为95％。
对比例1
将化合物2a(403mg，0.256mmol)溶解于10ml无水甲醇和10ml无水thf中，氩气保护下，≤-65℃滴加smi2溶液(25.6ml，2.56mmol，1minthf)。滴加完毕后，保持反应液≤-65℃1h，用tlc监控(必要时补加smi2)。反应完成后，≤-50℃温度下，加入10mlk2co3水溶液淬灭反应。混合液升至室温，用100mlmtbe萃取3次，合并有机层，用50ml盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，≤50℃真空浓缩。用正己烷/ea做洗脱剂，硅胶柱层析纯化，得到淡黄色油状化合物(3)共230mg，产率60％，通过高效液相色谱检测纯度为93％。
在氩气保护下，往100ml三口圆底烧瓶中加入手性配体(1.9g，6.42mm0l)和无水crcl2(789mg，6.42mm0l)。室温下，边搅拌边加入20mlmecn，然后往混合物中滴加tea(661mg)。反应1h后，得到深绿色的溶液，氩气保护下，向其中加入nicl2·dmp(220mg，0.642mmol)。持续搅拌30min，反应液颜色转变为深棕色。将化合物3(930mg，0.642mmol)溶解于10ml无水thf中，氩气保护下加入，用注射器加入形成的深棕色溶液中。混合反应液在室温下，搅拌8h，加入50ml正庚烷淬灭反应。用200ml正庚烷萃取反应液3次，合并有机层，用50mlmecn洗涤2次。在≤50℃温度下，真空浓缩正庚烷层。用正己烷/ea做洗脱剂，硅胶柱层析纯化，得到黄绿色油状化合物(4)共510mg，产率60％，通过高效液相色谱检测纯度为93％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。