取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，属于 医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 在复杂的表观遗传学调控过程中，组蛋白的乙酰化状态对肿瘤的发生与发展起到 重要的作用。正常细胞内组蛋白乙酰化和去乙酰化之间的失衡可引起正常细胞周期以及代 谢行为的变化，从而导致肿瘤的发生。组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases，HDACs) 是调节体内组蛋白以及非组蛋白乙酰化和去乙酰化平衡的关键酶之一。HDACs通过水解赖 氨酸残基末端的酰胺键发挥作用。HDACs的过度表达可以抑制基因转录以及肿瘤抑制基因 的表达。因此，HDACs已成为抗肿瘤药物设计中的热门靶标。HDACs抑制剂也成为有效的抗 癌药物。
[0003] 根据其结构和同源性的不同，已发现的18个HDACs亚型被分成四个亚族：HDACI， II，III和IV亚族。其中，HDACI，II，和IV亚族属于Zn+依赖的HDACs。HDAC1,2, 3, 8属 于第I家族，第II家族被进一步分为Ila(HDAC4, 5, 7, 9)和lib(HDAC6, 10)两个亚族， HDAC11是第IV家族的唯一成员。HDACIII亚族属于NAD+依赖的HDACs，包括sirtuinl-7。 HDACs各亚型在许多种癌症中过度表达及其在癌细胞的周期、分化、凋亡、侵袭和转移和血 管生成过程中发挥重要作用，证明HDACs与癌症的发生发展密切相关。
[0004] 目前，已有三个HDACs抑制剂被美国FDA批准上市用于有关癌症的治疗，分别 是Vorinostat(治疗皮肤T-细胞淋巴瘤）、Romidepsin(治疗皮肤T-细胞淋巴瘤）和 Belinostat(治疗外周T-细胞淋巴瘤）。有力地证明了HDACs抑制剂用于癌症治疗的可行 性和有效性。因此，发展新型有效的HDACs抑制剂是抗肿瘤药物研宄中具有挑战性和研宄 价值的课题。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂， 本发明还提供该化合物的制备方法和应用。
[0006] 本发明的技术方案如下：
[0007] -、取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
[0008] -种取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其 立体异构体、药学上可接受的盐：
[0009]
【主权项】
1. 一种取代嗟咐类组蛋白去己酷化酶抑制剂，其特征在于，是具有通式I结构的化合 物，W及其立体异构体、药学上可接受的盐，
通式I中，R是一Rs和一R 3; 其中，R2是氨，面素；R3是任选取代的芳基，杂芳基；基团或者取代基选自面素，硝基，氯 基，哲基，脈基，駿基，面Ci-Ce烧基，C 1-Ce烧氧基，C 1-Ce烧基，C 3-Cs环烧基，C e-Ci。芳基，含有 1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连 接； 通式I中，Ri是氨，一CONHR4; 其中，R4是任选取代的芳基，杂芳基，烧基；基团或者取代基选自面素，硝基，氯基，哲 基，脈基，駿基，面Ci-Ce烧基，C i-Ce烧氧基，C i-Ce烧基，C 3-Cs环烧基，C e-Ci。芳基，含有1-2 个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接； 通式I中，n是3-7。
2. 如权利要求1所述的取代嗟咐类组蛋白去己酷化酶抑制剂，其特征在于，通式I中， R是一尺2和一R 3； 其中，R2是氨，面素；R3为任选取代的C e-Cu芳基，W及含有5或6个环原子的单杂环芳 基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地 选自0、S、N或氧化的S或N ;碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点；基团或者取代基选 自面素，硝基，氯基，哲基，脈基，駿基，面Ci-Ce烧基，C 1-Q烧氧基，C 1-C術基，C 3-Cs环烧基， Ce-Ci。芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任 何可及的位置连接； Ri是氨，一CONHR4; 其中，R4为任选取代的C i-C,烧基，C 3-Cs环烧基；任选取代的C广Cu芳基，W及含有5 或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个 杂原子，所述杂原子独立地选自〇、S、N或氧化的S或N ;碳原子或氮原子是杂芳环结构的连 接点；基团或者取代基选自面素，硝基，氯基，哲基，脈基，駿基，面Ci-Ce烧基，Ci-Ce烧氧基， Ci-Ce烧基，C 3-Cs环烧基，C e-Ci。芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3 个上述基团或取代基在任何可及的位置连接； n 是 3-7。
3. 如权利要求1或2所述的取代嗟咐类组蛋白去己酷化酶抑制剂，其特征在于，通式I 中， R是一R2和一R3;R2是氨，面素；Rs是含有相同或不同的1-3个取代基或没有取代的 苯基、蒙基、化晚基、嗟挫咐基、嚷岭基、嘲噪基、嗟咐基、喀晚基、化咯基、化挫基、唾吩基、异 唾挫基、咪挫基；取代基是甲基，二氣甲基，甲氧基，面素、哲基、硝基、氛基、駿基，Cg-Cg环烧
基，Cs-Ci。芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基； Ri是氨，一CONHR4;R 4是甲基、己基、丙基、异丙基、正了基、仲了基、异了基、叔了基、含 有相同或不同或没有取代的节基，环丙基、环了基、环戊基、环己基，含有相同或不同的1-3 个取代基或没有取代的苯基、蒙基、化晚基、嗟挫咐基、嚷岭基、嘲噪基、嗟咐基、喀晚基、化 咯基、化挫基、唾吩基、异唾挫基、咪挫基；取代基是甲基，S氣甲基，甲氧基，面素、哲基、硝 基、氯基、駿基，C3-C,环烧基，Cg-Ci。芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基； n是5。
4. 如权利要求1-3任一所述的取代嗟咐类组蛋白去己酷化酶抑制剂，其特征在于，是 下述化合物之一： Ni-[4-(节基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基-N5-哲基戊二酷胺化aa)、 Ni-[4-(节基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基-N6-哲基己二酷胺化油）、 Ni-[4-(节基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基-N7-哲基庚二酷胺化ac)、 Ni-[4-(节基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基-N8-哲基辛二酷胺化ad)、 Ni-[4-(节基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基-N9-哲基壬二酷胺化ae)、 Ni-哲基-N7-[4-(苯基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基庚二酷胺化af)、 Ni-哲基-N8-[4-(苯基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基辛二酷胺化ag)、 Ni-[4-(正了基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基-N7-哲基庚二酷胺化址）、 Ni-[4-(正了基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基-N8-哲基辛二酷胺化ai)、 Ni-哲基-N7-[4-(甲基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基庚二酷胺化aj)、 Ni-哲基-N8-[4-(甲基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基辛二酷胺化ak)、 Ni-[4-(节基氨基甲酷基）-6-漠嗟咐-2-基]甲基-N7-哲基庚二酷胺化al)、 Ni-[4-(节基氨基甲酷基）-6-漠嗟咐-2-基]甲基-N8-哲基辛二酷胺化am)、 Ni-[4-(节基氨基甲酷基）-6-漠嗟咐-2-基]甲基-N 9-哲基壬二酷胺化an)、 Ni-[6-漠-4-(苯基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基-N7-哲基庚二酷胺化ao)、 Ni-[6-漠-4-(苯基氨基甲酷基）嗟咐-2-基]甲基-N8-哲基辛二酷胺化ap)、 Ni-哲基-N5-(嗟咐-2-基）甲基戊二酷胺化aq)、 Ni-哲基-N6-(嗟咐-2-基）甲基己二酷胺化ar)、 Ni-哲基-N7-(嗟咐-2-基）甲基庚二酷胺化as)、 Ni-哲基-N8-(嗟咐-2-基）甲基辛二酷胺化at)、 Ni- (6-氣嗟咐-2-基）甲基-N7-哲基庚二酷胺化au)、 Ni- (6-氯嗟咐-2-基）甲基-N7-哲基庚二酷胺化av)、 Ni- (6-漠嗟咐-2-基）甲基-N7-哲基庚二酷胺化aw)、 Ni-(6-漠嗟咐-2-基）甲基-N8-哲基辛二酷胺化ax)、 Ni-哲基-N7- (6-舰嗟咐-2-基）甲基庚二酷胺化ay)、 Ni-[4-(节基氨基甲酷基）-6-苯基嗟咐-2-基]甲基-N7-哲基庚二酷胺化az)、 Ni-哲基-N7-[ (6-苯基嗟咐-2-基）甲基]庚二酷胺化ba)。
5. 如权利要求1-3任一所述的取代嗟咐类组蛋白去己酷化酶抑制剂的制备方法，其特 征在于，步骤如下： 不同取代的嗟咐-2-甲醒衍生物la-k经过棚氨化钢还原成醇哲基，醇哲基漠代得 2a-k ;漠代物和叠氮化钢反应，并在S苯基麟存在下还原成节胺衍生物3a-k，并与不同的 駿酸缩合得5a-y ;5a-y在碱性条件下与哲胺反应得到目标化合物6aa-ay ;化合物51和5w 在醋酸钮催化下和取代的棚酸反应得到7a-b，7a-b在碱性条件下与哲胺反应得到目标化 合物 6az-ba ; 合成路线如下：
其中，R、Ri、R2、Rs、n的定义同上通式I所述； 试剂和条件；(a) (i)棚氨化钢，甲醇，室温，15min ; (ii) S漠化磯，室温；化）（i)叠氮 化钢，N，N-二甲基甲酷胺，（ii) S苯基麟，四氨快喃；（C)碳二亚胺盐酸盐，哲基苯并S氮 挫，S己胺，二氯甲烧，0°C -室温；（d)盐酸哲胺，氨氧化钟，甲醇，室温，lh;(e)醋酸钮，S 苯基麟，取代的棚酸，碳酸钢，甲苯，回流。
6. 权利要求1-4任一所述的化合物在制备预防或治疗因组蛋白去己酷化酶表达异常 导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用；所述的与组蛋白去己酷化酶活性异常表达相关的 哺乳动物疾病包括癌症、神经退行性疾病、病毒感染、炎症、白血病、追疾和糖尿病。
7. -种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4任一所述的化合物和 一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
8. -种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4任一所述的化合物 和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
【专利摘要】本发明公开了一种取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I的结构。本发明的化合物对于组蛋白去乙酰化酶(HDACs)有较强的抑制活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。
【IPC分类】A61P31-12, A61P35-00, A61K31-47, A61P3-10, A61P25-28, A61P29-00, A61P35-02, A61P33-06, C07D215-18, C07D215-50, C07D215-12
【公开号】CN104592114
【申请号】CN201510081721
【发明人】方浩, 王磊, 杨新颖, 徐文方, 易凡
【申请人】山东大学
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年2月15日