嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂或其 立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些 化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的 盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物 中的应用。
【背景技术】
[0002] 间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受体酪氨酸激酶家族 成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变 性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma,ALCL) 中，后来发现在非小细胞肺癌（NSCLC)中亦有高表达。
[0003] ALK的小分子抑制剂可以影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，但已有大量临 床证明一代ALK抑制剂Crizotinib,容易产生耐药性，因此，设计并筛选对Crizotinib产生 耐药的患者也有良好的疗效的二代ALK抑制剂，具有显著的临床意义。
[0004] 目前已知的 ALK 抑制剂包括 crizotinib (辉瑞公司）、CH5424802 (Roche)、LDK378 (Novartis)、AZD-3463 (AstraZeneca)。
[0005]
[0006] 因此，通过化合物结构修饰寻找新的化合物结构，努力改善化合物的理化性质，提 高成药性，如提高化合物的生物利用度，来寻找对ALK突变有活性的小分子抑制剂，对于临 床上因 ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。
【发明内容】
[0007] 本发明以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，发明了对治疗和/或预防ALK介 导的癌症相关疾病具有良好效果的嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂。具体的技术方 案为如下：
[0008] 1.通式（I )所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂
化物：
[0009]
[0010]其中，
[0011] R1选自氢、is垂、安I1垂、m垂、flH垂、凶糸职丁、L1-J 5沉垂、赶垂L1-J5沉垂、卤代C1-J5烧 基、Cp6烷氧基、羟基CV6烷氧基、卤代CV6烷氧基、c2_ 8烯基、c2_8炔基、Cp6烷基氨基、（(V6 烷基）2氣基、横醜基Cp6烷基或3~8兀环烷基；
[0012] R2和R3分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、CV6烷基、羟基CV 6 烷基、氣基Cp6烷基、卤代Cp6烷基、Cp6烷基氣基、Cp6烷基撰基、Cp 6烷基硫基、Cp6烷基横 酰氨基、(V6烷基氨基磺酰基、（Cp 6烷基）2氨基磺酰基、Cp6烷基氨基Cp6烷基磺酰基、（(V 6 烷基）2氣基Cp6烷基横醜基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、Cp 6烷氧基Cp6烷氧基、羟基Cp6 烷氧基、c2_8烯基、羧基c2_8烯基、羟基c 2_8烯基、c2_8炔基、羧基c2_ 8炔基、羟基c2_8炔基、羧 基c2_ 8炔基或3~8元杂环基，所述的3~8元杂环基可任选被1~3个q1取代，
[0013] 或者R2和R3连同与之相连的苯环形成苯并3~8元杂环基，所述的3~8元杂环 基可任选被1~3个q 1取代；
[0014] R4选自氢或Ch6烷基；
[0015] R5选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、Cp6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp 6烷基、卤代 CV6烷氧基、C2_8烯基、C2_8炔基、Cp 6烷基氨基或（Cp6烷基）2氨基；
[0016] A环连同与之相连的苯环形成苯并3~8元杂环基，所述的3~8元杂环基可任选 被1~3个q1取代；
[0017] q1选自羟基、氣基、竣基、氛基、硝基、卤素原子、Cp6烷基、Cp6烷氧基、Cp 6烷基氣 基、（(V6烷基）2氨基、卤代Cp6烷基、卤代CV 6烷氧基、Cp6烷氧基CV6烷基、c2_8烯基、c 2_8炔 基或3~8兀杂环基。
[0018] 2.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或 溶剂化物，其中，
[0019] R1选自氧、羟基、氣基、氛基、硝基、卤素原子、Cp4烷基、羟基Cp4烷基、卤代Cp 4烧 基、Cp4烷氧基、羟基CV4烷氧基、卤代CV4烷氧基、c 2_6烯基、c2_6炔基、Cp4烷基氨基、（(V 4 烷基）2氣基、横醜基Cu烷基或3~6兀环烷基；
[0020] R2和R3分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、CV4烷基、羟基CV 4 烷基、氣基Cp4烷基、卤代Cp4烷基、Cp4烷基氣基、Cp4烷基撰基、Cp 4烷基硫基、Cp4烷基横 酰氨基、CV4烷基氨基磺酰基、（Ci_ 4烷基）2氨基磺酰基、Cg烷基氨基Cp4烷基磺酰基、（(V4 烷基）2氣基Ch烷基横醜基、Ch烷氧基、卤代Cp4烷氧基、CV4烷氧基Cp4烷氧基、羟基Cp 4 烷氧基、c2_6烯基、羧基c2_6烯基、羟基c 2_6烯基、c2_6炔基、羧基c2_ 6炔基、羟基c2_6炔基、羧 基c2_ 6炔基或3~8元杂环基，所述的3~8元杂环基可任选被1~3个q1取代，
[0021] 或者R2和R3连同与之相连的苯环形成苯并3~8元杂环基，所述的3~8元杂环 基可任选被1~2个q 1取代；
[0022] R4选自氢或C^4烷基；
[0023] R5选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、Cp4烷基、Cp4烷氧基、卤代Cp 4烷基、卤代 CV4烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、Q_ 4烷基氨基或（Q_4烷基）2氨基；
[0024] A环连同与之相连的苯环形成苯并3~8元杂环基，所述的3~8元杂环基可任选 被1~2个q1取代；
[0025] q1选自羟基、氣基、竣基、氛基、硝基、卤素原子、Cp4烷基、Cp4烷氧基、Cp 4烷基氣 基、（(V4烷基）2氨基、卤代Cp4烷基、卤代CV 4烷氧基、Ch烷氧基CV4烷基、C2_6烯基、C 2_6炔 基或3~6元杂环基。
[0026] 3.如技术方案2所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或 溶剂化物，其中，
[0027] R1选自氧、羟基、氛基、卤素原子或CV4烷基；
[0028] R2选自氢或C^4烷基；
[0029] R3选自4~7元杂环基，所述的4~7元杂环基可任选被1~2个q1取代；
[0030] A环连同与之相连的苯环形成苯并4~7元杂环基，所述的4~7元杂环基可任选 被1~2个1q ;
[0031] Q1选自Ch烷基。
[0032] 4.如技术方案3所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或 溶剂化物，其中，
[0033] R3选自5~6兀杂环基；
[0034] A环连同与之相连的苯环形成以下基团：
[0035]
[0036] 5.如技术方案2所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或 溶剂化物，其中，
[0037] R1选自氢、羟基、氰基、卤素原子或CV4烷基；
[0038] R2和R3连同与之相连的苯环形成苯并4~7元杂环基，所述的4~7元杂环基可 任选被1~2个q 1 ;
[0039] R5选自氢或C^4烷基；
[0040] A环连同与之相连的苯环形成苯并4~7元杂环基，所述的4~7元杂环基可任选 被1~2个1q ;
[0041] q1选自Ch烷基。
[0042] 6.如技术方案5所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或 溶剂化物，其中，
[0043] R1选自氢、羟基、氰基、卤素原子或CV4烷基；
[0044] R2和R3连同与之相连的苯环形成苯并5~6元杂环基；
[0045] R5选自氢或C^4烷基；
[0046] A环连同与之相连的苯环形成苯并5~6元杂环基。
[0047] 7.如技术方案6所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或 溶剂化物，其中，
[0048] R2和R3连同与之相连的苯环形成以下基团：
[0049]
-乂 〇
[0050] 8.如技术方案7所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或 溶剂化物，其中，
[0051] A环连同与之相连的苯环形成以下基团：
[0052]
[0053] 9.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或 溶剂化物，所述化合物选自：
[0054]
[0055] 10.如技术方案1-9任一项所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受 的盐、酯或溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上 可接受的任一剂型。
[0056] 11.如技术方案10所述的药物组合物，其特征在于还可含有一种或多种抗肿瘤剂 和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟 尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛 汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树 碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他 胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮 芥、马法兰、瘤可宁、卡钼、顺钼、奥沙利钼、络钼、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西 罗莫斯、特癌适、6_巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素 D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、 争光霉素、普卡霉素或氨鲁米特。
[0057] 12.如技术方案1-9任一项所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受 的盐、酯或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防ALK介导的增生性疾病或癌症相关疾病的 药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、 胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肝母 细胞瘤、乳头状肾细胞瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞 癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、 结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑 色素瘤或神经胶质瘤。
[0058] 本发明的部分化合物
[0059]
[0060] 发明详述
[0061] 本发明所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
[0062] 本发明所述的"Cm烷基"表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如 "(V4烷基"、"cv3烷基"等，具体实例包括但不限于：