一种基于1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别是一种基于1，2, 4-三氮唑的二硫醚类化合物及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，因此，寻找新的治疗手段和靶标日 益受到人们的关注。硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx)是一种普遍表达于各种生物组 织器官的小分子多功能蛋白质。硫氧还蛋白（Trx)、硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase, TrxR)和烟酰腺噪呤二核苷磷酸（NADPH)共同组成了硫氧还蛋白（Trx)系 统。研究显示，Trx系统和肿瘤的关系非常密切，影响着肿瘤的发生、发展、增殖、分化的 过程，甚至可以作为临床预后的一项指标。Trx已成为国际上肿瘤分子生物学研究中的 一大热点，是一个极具临床意义的肿瘤治疗新祀点，参见：文献l)Arn6r ESJ, Holmgren 八』111\]\13;[0(3116111.2000,267,6102;文献2)1(;^1^)&1：1'；^1<:0，1(即61'118]\1，0〇￥(168?^11]\1，6七 al. Biochem. Pharmacol. 1998,55,987;文献 3) Tan Q，Li J，Yin Hff，et al.InvestNew Drugs 2010, 28, 205;文献 4) Xing FX，LiSL，Ge XY，et al. Oral Oncol. 2008, 44, 963;文献 5) Urig S，Becker K. Semin. Cancer Biol. 2006, 16, 452;文献 6) He J，Li DD，Xiong K，et al. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 3816〇
[0003] 在本领域的现有技术中，国际上进入临床研究的硫氧还蛋白系统的靶向抗癌药 物只有三种：莫特沙芬钆、1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚和乙烷硒啉，参见：文献7)Li DD, Tao ZW. Tianjin Pharmacy 2014,26,64。加拿大 Pharmacyclics Inc 研发的莫特沙 芬IL (Motexafin gadolinium),是一种具有卟啉环类似结构的抗癌药物，目前正在进行 III期临床研究；美国ProlX Pharmaceuticals公司研发的1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚 (PX-12)，是一种具有二硫醚结构的抗癌药物，目前正在进行II期临床研究；北京大学研究 开发的乙烧硒啉（Ethaselen),是一种具有苯并异硒唑酮结构的抗癌药物，目前已完成I 期临床研究。其中，PX-12是二硫醚类抗癌化合物的代表分子，也是世界上第一个进入临床 研究的二硫醚类抗癌化合物，参见：文献8)Ramanathan RK, Abbruzzese J, Dragovich T，et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011，67, 503 ;文献 9)BakerAF, Adab KN, Raghunand N，et al. Invest New Drugs 2013,31,631。研究表明，PX-12中的二硫键是该药物分子与 硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白发生反应的关键活性区域。其可以导致硫氧还蛋白还原酶 和硫氧还蛋白的活性下降而触发了其分子革El向性的抗癌作用，参见：文献10)You BR, Shin HR, Park WH. Int. J. Oncol. 2014, 44, 301 ;文献11)5^11冊，￥〇1181?，？&4冊.〇11。〇1· Lett. 2013, 6, 1804。上述报道对通过结构改造寻求性能更好的二硫醚类抗癌药物具有重要 的指导意义。
[0004] 前人研究成果表明：1，2, 4-三氮唑类衍生物具有抗癌、抗菌、抗氧化等多 种生物活性，参见：文献 12) Kamal A, Khan MNA, Srikanth YVV.et al. Chem. Biol. Drug Des. 2009, 73, 687;文献 13) Murty MSR，Ram KR，Rao RV, et al. Lett. Drug Des. Discov. 2012, 9, 276;文献 14)Khera MK，Cliffe IA，Mathur T，et al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011，21，2887;文献 15) !Vlcnie§eE，Karaali N，Yllmaz F，et al. Arch. Pharm.Chem. Life Sci. 2013, 346, 556。而且将不同活性的杂环或基团引入到1,2, 4-三氮唑母核上，会 对其生物活性产生影响，因此，已成为唑类化合物研究的新热点。
[0005] 基于这种构想，通过一定反应形式，实现了 1，2, 4-三氮唑与二硫醚的拼合，继而 采用CCK-8法测定该类化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，以期发现抗肿瘤活性更好的化 合物。 【
【发明内容】
】
[0006] 本发明的目的是为解决抗癌药物品种较少且缺乏制备技术问题，提供一种基于 1，2, 4-三氮唑的二硫醚类化合物及其制备方法，该二硫醚类化合物具有较好的抗癌活性， 是一类良好的潜在抗癌药物。
[0007] 本发明的技术方案：
[0008] -种基于1，2, 4-三氮唑的二硫醚类化合物，其化学结构式如下所示：
[0009]
[0010] 结构式中：氏为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团 可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6 烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，所述卤素 原子为氟、氯、溴或碘原子；
[0011] 私为C1-6烷基、苄基基团或C5-14的芳香环基团，其中苄基基团可被1-3个羟基、 硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基 磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，芳香环基团可被1-3个 羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6 烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，所述卤素原子为氟、 氯、溴或碘原子。
[0012] -种所述基于1，2, 4-三氮唑的二硫醚类化合物的制备方法，以乙醇为溶剂，在碳 酸氢钠存在下，通过3-苯基-4-氨基-5-巯基-1，2, 4-三氮唑与巯基异硫脲盐酸盐进行反 应制备，步骤如下：
[0013] 1)将3-苯基-4-氨基-5-巯基-1，2, 4-三氮唑、巯基异硫脲盐酸盐和乙醇混合并 搅拌均匀，在0-10°C下滴入浓度为4wt%碳酸氢钠水溶液，搅拌反应6-8h，得到浑浊状反应 液；
[0014] 2)将上述反应液经抽滤、水洗后，以体积比为1:1的乙醇-水混合液重结晶，制得 目标物。
[0015] 所述巯基异硫脲盐酸盐为乙巯基异硫脲盐酸盐、正丙巯基异硫脲盐酸盐、正丁 巯基异硫脲盐酸盐、正戊巯基异硫脲盐酸盐或苄基巯基异硫脲盐酸盐；3-苯基-4-氨 基_5_疏基-1，2, 4-二氣唑与疏基异硫脈盐酸盐的摩尔比为1:1_1. 3 ;3-苯基-4-氛 基-5-巯基-1,2, 4-三氮唑与乙醇的用量比为lmmol :5-8mL;碳酸氢钠与3-苯基-4-氨 基-5-巯基-1，2, 4-三氮唑的摩尔比为1. 2-1. 5:1。
[0016] 该制备方法的合成路线示意如下：
[0018] -种所述基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚类化合物的应用，用于制备抗肿瘤的药物 组合物，包括抗宫颈癌（Hela)、肝癌（SMMC-7721)和肺癌（A549)。
[0019] 本发明的有益效果是：本发明按照新药设计理论和方法，首次制备了系列 1，2, 4-三氮唑的二硫醚类化合物，并通过红外光谱、核磁共振氢谱及高分辨质谱等确证了 结构，以CCK-8法测试这类化合物对人体宫颈癌细胞Hela、人体肝癌细胞SMMC-7721和人体 肺癌细胞A549的增殖抑制活性，结果表明：该类化合物对肿瘤细胞增殖具有较好的抑制效 果，具有潜在的应用前景。
【具体实施方式】