嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用图_5

胺基）苯基） 丙烯酰胺（化合物29)，收率28 %。
[0333] iH-NMR(400MHz，DMS0-d6,δ_) : 10. 02(s，1H)，9. 06(s，1H)，8. 65(s，1H)，8. 42(s， 1Η), 8. 10(s,1H), 7. 89(s,1H), 7. 47(m,1H), 7. 20(m,1H), 6. 99(m,2H), 6. 53(m,1H), 6. 21(m, 1H), 5. 72(m,1H), 4. 03(m,2H), 3. 88(s,3H), 2. 96(m,2H), 2. 70(s,3H), 2. 30(s,6H), 1. 20(m, 3H)；
[0334]13C-Mffi(100MHz，DMS0-d6，S_):167.8，163.2，162.5，160.8，157.3，149.8，141· 7, 137. 2, 133. 6, 132. 7, 130. 7, 130. 4, 128. 7, 127. 5, 127. 2, 126. 7, 124. 4, 124. 0, 123. 0, 12 2. 8, 121. 2, 120. 0, 110. 8, 110. 5, 107. 4, 64. 5,56. 7, 55. 0, 45. 2, 42. 6, 33. 5,1, 5. 1；MS(m/ z) : [M+H]+582. 3。
[0335]实施例30 二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氣 基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙 燔酰胺（化合物30)的合成：
[0336]
[0337] 与实施例25类似的方法，可以得到N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺 基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基） 苯基）丙烯酰胺（化合物30)，收率25 %。
[0338] iH-NMRGOOMHz，DMS0-d6,δ_) :9· 91 (s，1H)，9. 20(s，1H)，8. 64(s，1H)，8. 34(s，1 H),7. 97 (s, 1H),7. 50 (m, 1H),7. 06 (m, 1H),6. 98 (m, 1H),6. 72 (m, 1H),6. 20 (m, 1H),5. 70 (d, 1H,J= 10. 8Hz), 3. 90 (s, 3H), 4. 03 (m, 2H), 3. 04 (s, 3H), 2. 60-2. 80 (m, 4H), 2. 44 (s, 6H), 1. 1 8 (s, 3H)；
[0339] 13C-Mffi(100MHz，DMS0-d6，S_):163.4，162.6，160.3，159.9，157.6，157.4，150. 1, 142. 0, 135. 3, 135. 2, 133. 9, 132. 7, 127. 8, 127. 6, 126. 6, 124. 4, 123. 8, 120. 4, 111. 7, 11 1. 8, 111. 2, 111. 0,110. 6,110. 5, 108. 3, 108. 0,107. 3,64. 4, 55. 8, 44. 4, 42. 5, 33. 9, 15. 1 ； MS(m/z) : [M+H]+600. 3。
[0340] 实施例31 二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-甲氣 基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙 燔酰胺（化合物31)的合成：
[0341]
[0342] 与实施例24类似的方法，可以得到N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺 基-4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基） 苯基）丙烯酰胺（化合物31)，收率35%。
[0343]iH-NMR(400MHz，DMS0-d6,δ_): 10. 78 (s，1H)，9. 76 (s，1H)，9. 29 (s，1H)，8. 63 (s， 1Η),8. 19 (s, 1H),8. 02 (s, 1H),7. 50 (m, 1H),7. 28 (m, 1H),7. 06 (m, 1H),6. 97 (m, 1H),6. 18 (d, 1H,J= 16. 8Hz), 5. 65 (d, 1H,J= 10. 0Hz), 3. 90 (s, 3H), 3. 80 (s, 3H), 3. 32 (s, 3H), 3. 02 (m, 4H),2. 72 (s, 6H)；
[0344] 13C-NMR(100MHz,DMS〇-d6,δppn) ：164. 0, 162. 6, 160. 4, 159. 9, 157. 6, 157. 4, 151. 3, 142. 6, 135. 3, 135. 2, 133. 9, 133. 1, 127. 8, 127. 6, 126. 5, 126. 3, 126. 1, 12 4. 4, 123. 1，122. 1，111. 9, 111. 8, 111. 2, 111. 0, 110. 6, 110. 5, 108. 3, 108. 0, 105. 5， 56. 2, 53. 7, 45. 8, 42. 9, 33. 9 ;MS(m/z) : [M+H]+586. 3。
[0345] 实施例32 二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氣 基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲晔-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙 燔酰胺（化合物32)的合成：
[0346]
[0347] 与实施例28类似的方法，可以得到N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺 基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基） 苯基）丙烯酰胺（化合物32)，收率23%。MS(m/z) : [Μ+Η]+601· 3。
[0348]实施例33 :Ν-(5-(5-氯-4-(5-氟-1-甲基-1Η-吲哚-3-基）_嘧啶-2-基胺 基）-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氣基苯基）-丙燔酰胺（化合物33)的 合成：
[0349]
[0350] 与实施例25类似的方法，可以得到N- (5- (5-氯-4- (5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氧基苯基）-丙 烯酰胺（化合物33)，收率28 %。
[0351] 匪R(600MHz，DMS0-d6,δppn) :10.09 (s，1H)，8.65 (s，1H)，8.61 (s，1H)，8.48 (s，1 Η)，8· 35 (s，1H)，8· 00 (m，1H)，7· 50 (m，1H)，6· 97-7. 08 (m，2H)，6· 37 (m，1H)，6· 16 (d，1H，J= 16. 4Hz) ,5. 71 (d, 1H,J= 11. 4Hz), 4. 02 (m, 2H), 3. 90 (s, 3H), 2. 87 (m, 2H), 2. 72 (s, 3H), 2. 3 3 (m, 2H), 2. 20 (s, 6H), 1. 16 (m, 3H)；
[0352]13C-NMR(125MHz，DMS0-d6,δ_) :162. 9, 159. 7, 157. 8, 157. 6, 157. 4, 149. 1，140. 7 ,136. 8, 133. 7, 132. 7, 128. 0, 127. 6, 127. 5, 126. 5, 125. 0, 118. 3, 114. 4, 111. 7, 111. 6, 111. 1, 110. 9, 110. 4, 109. 0, 64. 4,57. 9, 56. 4, 45. 8, 42. 4, 33.9,15. 1 ；MS(m/z) : [M+H]+566. 2〇
[0353]实施例34 :N_(5-(5-氯-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）_嘧啶-2-基胺 基）-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-甲氣基苯基）-丙燔酰胺（化合物34)的 合成：
[0354]
[0355] 与实施例25类似的方法，可以得到N- (5- (5-氯-4- (5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-甲氧基苯基）-丙 烯酰胺（化合物34)，收率20 %。
[0356]iH-NMR(400MHz，DMS0-d6,δ_) : 10. 07 (s，1H)，8. 68 (s，1H)，8. 64 (s，1H)，8. 44 (s， 1Η), 8. 34 (s, 1H), 8. 03 (m, 1H), 7. 50 (m, 1H), 7. 06 (m, 1H), 7. 03 (s, 1H), 6. 36 (m, 1H), 6. 16 (d, 1H,J= 16. 8Hz), 5. 71 (d, 1H,J= 10. 4Hz), 3. 90 (s, 3H), 3. 75 (s, 3H), 2. 88 (m, 2H), 2. 74 (s, 3H)，2.34(m，2H)，2.21(s，6H);
[0357]13C-匪R(100MHz，DMS0-d6,δ_) :160. 8, 157. 7, 155. 7, 155. 5, 155. 4, 148. 1，13 8. 9, 134. 7, 131. 6, 130. 5, 125. 8, 125. 5, 125. 4, 124. 4, 122. 4, 116. 8, 112. 3, 109. 5, 109. 4, 109. 0, 108. 8, 108. 3, 106. 9, 106. 6, 104. 3, 55. 3,54. 3, 54. 0, 43. 7, 40. 2, 31. 7 ；MS(m/ z) : [M+H]+552. 2。
[0358]实施例35 :N-(4_甲氣基）-5-(4(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基胺 基）-2-(四氢呋喃-3-基氣基）苯基）丙燔酰胺（化合物35)的合成：
[0359]
[0360]a. 3-(2-氯嘧啶-4-基）-1_甲基-1H-吲哚的合成
[0361]
[0362] 将2,4_二氯嘧啶（2. 84g，1.2eq)溶于无水乙二醇二甲醚（38ml)中，氮气保护下， 升温至60°C，快速加入1-甲基-1H-吲哚（2. 25g)和无水三氯化铁（3. 09g，1. 2eq)，加毕， 60°C反应，TLC检测至反应完成，加水/甲醇（V7X:V_= 5:2)的混合溶剂30ml，室温搅拌， 过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，得到3-(2-氯嘧啶-4-基）-1-甲基-1H-吲哚（1. 12g，收 率 27% )〇
[0363]b.N-(4-氟-2-甲氣基-5-硝基苯基）-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺 的合成：
[0364]
[0365] 与实施例23类似的方法，可以得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）-4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺（收率52% )。
[0366]c. 6-甲氣基-妒-(4-(1_甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-4-(四氢呋喃-3-基 氣基）乙基）苯基-1, 3-二胺的合成：
[0367]
[0368] 将3-羟基四氢呋喃4ml溶于50mlTHF中，加入60%的NaH(l.lg)，室温反应0.5h， 降温至10 °C，将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧 啶-2-胺（2g)加入到反应体系中，自然升至室温反应5h，TLC检测至原料反应完全。30°C 减压浓缩至干，加入500ml水，有大量橘红色固体析出，减压抽滤，滤饼用大量水洗涤干燥 得N-(2-甲氧基-5硝基-4-(四氢呋喃-3-基氧基）苯基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基） 嘧啶-2-胺（lg)。
[0369] 将N-(2-甲氧基-5硝基-4-(四氢呋喃-3-基氧基）苯基-4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-胺（lg)混悬于500ml乙醇/水（V水:V￥醇=1:1)混合溶剂中，加入 铁粉2g、NH4C1 (2g)，60°C反应6h，TLC检测原料反应完全，抽滤，滤饼用大量二氯甲烷洗 涤，滤液60°C减压浓缩后用等量二氯甲烷萃取6次，至水层不再有产物。二氯甲烷层合 并后无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得6-甲氧基甲基-1H-吲哚-3-基）嘧 啶-2-基）-4-(四氢呋喃-3-基氧基）乙基）苯基-1，3-二胺（800mg)。
[0370]d.N-(4_甲氣基）-5-(4(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-2-(四氢 呋喃-3-基氣基）苯基）丙燔酰胺（化合物35)的合成：
[0371] 与实施例23类似的方法，可以得到N- (4-甲氧基）-5- (4 (1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-2-(四氢呋喃-3-基氧基）苯基）丙烯酰胺（化合物35)，收 率 34%。
[0372]iH-NMR(400MHz，DMS0-d6,δ_) :9· 18 (s，1H)，8. 66 (s，1H)，8. 48 (s，1H)，8. 28 (d， 1H，J= 4·OHz)，7· 91 (s，1H)，7· 51 (d，1H，J= 8·OHz)，7· 13-7. 25 (m，3H)，6· 82 (s，1H)，6· 66 (m，1H)，6. 22 (d，1H，J= 16. 8Hz)，5. 72 (d，1H，J= 10. 4Hz)，5. 10 (s，1H)，3. 86-3. 94 (m，10H ),3. 79 (m, 1H), 2. 19 (m, 1H) ,2.11 (m, 1H)；
[0373]13C-NMR(100MHz，DMS0-d6,δppn) :163. 5, 162. 3, 160. 7, 157. 9, 148. 0, 145. 1，138. 1 ,133. 8, 132. 8, 126. 5, 125. 9, 122. 5, 122. 2, 121. 3, 120. 8, 118. 4, 113. 0, 110. 9, 107. 3, 100. 1, 79. 8, 72. 6, 66. 9, 56. 7, 33. 4, 33. 0 ；
[0374]MS(m/z) : [M+H] +486. 2。
[0375]实施例36 二氟甲氣基）-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺 基）-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙燔酰胺（化合物 36)的合成：
[0376]
[0377] 与实施例25类似的方法，可以得到N-(4_(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲胺基）乙 基）（甲基）胺基）-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙 烯酰胺（化合物36,收率30%。
[0378] ^-NMR(400MHz,DMS〇-d6,δρρη)：10. 27 (s, 1Η),8. 84 (s, 1Η),8. 56 (s, 1H),8. 50 (s, 1 H),8. 28 (d, 1H,J= 7. 2Hz),8. 01 (m, 1H),7. 51 (s, 1H),6. 87-7. 20 (m, 4H),6. 41 (m, 1H),6. 24 ( d, 1H,J= 16. 4Hz),5. 78 (d, 1H,J= 9. 2Hz),3. 88 (s, 3H),2. 86 (m, 2H),2. 72 (s, 3H),2. 36(m ,2H),2. 22 (m, 6H)；
[0379]13C-NMR(100MHz,DMS0-d6,δppn) :163. 4, 162. 2, 161. 1，159. 8, 157. 8, 157. 4, 140. 2 ,139. 8, 135. 1, 134. 8, 132. 5, 132. 4, 128. 4, 127. 3, 126. 4, 126. 3, 120. 0, 117. 5, 117. 4, 114. 9, 114. 2, 112. 8, 112. 0, 111. 9, 110. 8, 110. 5, 107. 7, 107. 5, 107. 3, 57. 4, 56. 5, 45. 9, 42. 2, 3 3. 8;MS(m/z) : [M+H] +554· 1。
[0380]实施例37 :N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4-甲氣基-5-(4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯基）丙燔酰胺（化合物37)的合成：
[0381]
[0382] 与实施例25类似的方法，可以得到N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺 基）-4_甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-1，3, 5-三嗪-2-基胺基）苯基）丙烯 酰胺（化合物 37)，收率 12%。MS(m/z) : [Μ+Η]+501· 3。
[0383]实施例38 二氟甲氣基）-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺 基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙燔酰胺 (化合物38)的合成：
[0384]
[0385] 与实施例25类似的方法，可以得到N-(4_(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲胺基）乙 基）（甲基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基） 苯基）丙烯酰胺（化合物38)，收率32 %。
[0386]iH-NMR(600MHz，DMS0-d6,δ_) : 10. 24 (s，1H)，9. 54 (s，1H)，8. 66 (s，1H)，8. 49 (s， 1Η), 7. 89 (s, 1H), 7. 49 (d, 1H,J= 8. 4Hz), 7. 22 (m, 2H), 7. 21 (s, 1H), 6. 45 (m, 1H), 6. 25 (m, 1H), 5. 79 (m, 1H), 3. 89 (s, 3H), 2. 86 (m, 2H), 2. 72 (s, 3H), 2. 38 (m, 2H), 2. 22 (s, 6H)；
[0387]13C-NMR(125MHz，DMS0-d6,δppn) :163. 5, 162. 5, 160. 9, 157. 5, 142. 6, 142. 1，137. 2 ,133. 7, 132. 2, 127. 6, 127. 1, 126. 5, 124. 7, 122. 8, 121. 2, 120. 7, 119. 0, 117. 3, 115. 6, 114. 0, 110. 6, 57. 2, 56. 2, 45. 8, 41. 8, 33. 5 ;MS(m/z) : [M+H]+604. 2。
[0388]实施例39 :N_(2-(4-(二甲胺基）哌啶-1-基）-4-甲氣基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-基胺基苯基）丙燔酰胺（化合物39)的合成：
[0389]
[0390] 与实施例25类似的方法，可以得到N-(2-(4_(二甲胺基）哌啶-1-基）-4-甲氧 基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基胺基苯基）丙烯酰胺（化合物39)，收率 37%〇
[0391] iH-NMlUeOOMHz.DMSO-df；，δ_) :9. 08(s，1H)，8. 84(s，1H)，8. 58(s，1H)，8. 30(d， 1H，J= 5. 4Hz)，8. 27 (d，1H，J= 7. 2Hz)，7. 89 (s，1H)，7. 52 (d，1H，J= 8. 4Hz)，7. 16-7. 26 ( m, 3H), 6. 87 (s, 1H), 6. 72 (m, 1H), 6. 25 (d, 1H,J= 16. 0Hz),5. 75 (m, 1H),3. 90 (s, 3H),3. 86(s ，3H)，3. 05 (m，2H)，2. 69 (m，2H)，2. 29 (m，6H)，1. 86 (m，2H)，1. 72 (m，2H);
[0392] 13C-NMR(125MHz，DMS0-d6,δ_) :163. 3, 162. 1，160. 4, 158. 0, 147. 0, 139. 8, 138. 1 ,134. 1, 132. 9, 126. 6, 125. 8, 125. 0, 124. 7, 122. 4, 121. 9, 121. 4, 116. 4, 112. 9, 110. 9, 107. 5, 103. 6, 62. 0, 56. 4, 51. 7, 41. 8, 33. 4, 28. 6 ；MS(m/z) : [M+H]+526. 3〇
[0393] 实施例40:N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-乙氣基苯基）丙燔酰胺（化合物40)的合成：
[0394]
[0395] 与实施例25类似的方法，可以得到N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺 基）-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-乙氧基苯基）丙烯酰 胺（化合物40)，收率31 %。
[0396] ^-NMR(400MHz,DMS〇-d6,δρρη) ： 10. 64 (s, 1Η), 9. 74 (s, 1Η), 8. 86 (s, 1H), 8. 61 (s, 1H), 8. 31 (s, 1H), 8. 04 (s, 2H),7. 54 (m, 1H), 6. 97-7. 20 (m, 4H), 6. 22 (d, 1H,J= 16. 0Hz),5. 70 (d, 1H,J= 7. 2Hz),4. 13 (m, 2H),3. 90 (s, 3H),3. 27 (m, 2H),2. 73 (s, 6H),2. 60 (m, 2H),L32 (m, 3H)；
[0397] 13C-NMR(100MHz,DMS0-d6,δppn) :163. 9, 161. 9, 160. 5, 159. 8, 158. 0, 157. 5, 146. 6 ,139. 0, 135. 5, 134. 9, 133. 3, 126. 3, 126. 1, 125. 7, 116. 7, 112. 9, 112. 2, 112. 1, 110. 7, 110. 5, 107. 3, 107. 1, 106. 2, 64. 7, 54. 0, 49. 9, 43. 4, 42. 6, 33. 8, 15. 2 ；MS(m/z) : [M+H]+532. 3〇
[0398]以下化合物也可以通过上述实施例中的类似合成方法获得：


[0402] 生物学实验
[0403] 1)癌细胞增殖抑制试验：
[0404] 可以使用以下试验来测定本发明所述部分化合物对人鳞状表皮癌A431(EGFRit 高表达）、人非小细胞肺癌NCI-H1975(EGFRT790M突变）和HCC827人非小细胞肺癌细胞 (EGFRE746-A750del)的增殖抑制作用。
[0405]A)本发明化合物对EGFR-wt高表达A431细胞增殖抑制作用分析
[0406] 本发明化合物对EGFR高表达人鳞状表皮癌A431 (购自ATCC)的增殖抑制测定采 用SRB