双环醇磷酸酯化合物、制备方法、制剂及用图
【专利说明】双环醇磷酸酯化合物、制备方法、制剂及用途 技术领域 本发明属于药物制备技术领域，具体涉及双环醇磷酸酯化合物、其制备方法、制剂以及 双环醇磷酸酯化合物在制备抗炎药物中的用途。 【背景技术】 双环醇(Bicyclol)，化学名称为4,4'_二甲氧基_5,6,5'，6'_双(亚甲二氧基)-2_羟甲 基_2'_甲氧羰基联苯。系中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的抗肝炎创 新药物，在16个国家和地区获得专利保护，目前上市剂型为口服片剂。双环醇原料及其片剂 于2001年获得新药证书和生产批件，由北京协和药厂独家生产。双环醇对四氯化碳、D-氨基 半乳糖、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤的氨基转移酶升高、小鼠免疫性肝炎的氨基转移 酶升高有降低作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻。体外试验结果显示双环 醇对肝癌细胞转染人乙肝病毒的2.2.15细胞株具有抑制HBeAg、HBV DNA、HB分泌的作用。适 用于伴有氨基转移酶异常升高的慢性病毒性肝炎和非病毒性肝病治疗，安全性高，停药后 不易反弹。经北京、上海多家医院500多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药 不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现 明显副作用。 尽管双环醇对慢性乙型和慢性丙型肝炎均有较好的改善症状和降低血清转氨酶的效 果，但是双环醇水溶性不佳，影响药物的成药性，增大制剂研发的难度和投入成本。因此有 必要对双环醇分子结构进行优化，以改善其水溶性，提高成药性。 通过结构修饰改善水溶性的策略有： 1) 成盐修饰:大部分药物都具有一定的酸碱性，成盐可通过增加离子水合能，促进溶 解。如盐酸盐、硫酸盐等。 2) 引入极性基团：引入极性基团实际上是增加化合物的水合作用，促进溶解的热力学 过程。另外，很多极性基团也是可离子化的基团，离子化过程会提供额外的能量，促进溶解。 可供选择的极性基团一般为直链或环状的含有N、0原子的基团，如直链的胺类、醇类、环状 的哌嗪、吗啉、氧杂或氮杂环烷烃、酸碱等可离子化片段等。 3) 降低脂溶性:在化合物结构中含有数量较多或体积较大的芳香体系时，减少芳香环 可以降低晶体中的分子堆积作用，提高化合物的水溶性，另外也常见采用饱和换替代芳香 环，利用破坏分子平面性的作用降低晶格能。 4) 构象优化:对于平面型分子，特别是含有共辄芳香环的分子，由于分子之间紧密推挤 和31-31作用，导致较难溶解。通过化学结构修饰方法干扰分子的平面性，进而影响晶格能，增 加化合物的溶解性。方法有增加共辄体系间的位阻、改变稠环体系的电性、引入平米外取代 基等。 5) 前药修饰:上述几个策略都是直接修饰化合物的结构，但不适当的化学修饰可能会 影响化合物的活性或安全性。而前药策略是不是改变原药结构，只靠添加助溶基团来提高 水溶性，这是前药策略的一个优势，前药大体有分类有:磷酸化、氨基酸酯、糖基化、羧酸酯 化、酰胺化和水溶性聚合物等。 目前对于双环醇进行结构修饰的研究报道也较多，中国专利"双环醇-亮氨酰胺及其制 备方法与应用"（申请号201210535804,公开日2013年3月27日）、中国专利"双环醇-硫普罗 宁酯及其制备方法与应用"（申请号201210535803,公开日2012年12月13日）、中国专利"双 环醇糖苷类化合物及其制备方法和用途"（申请号200510077441，公开日2013年3月27日）、 中国专利"双环醇缬氨酸酯及其制备方法和其药物组合物与用途"（申请号201010184424， 公开日20 10年5月27日）和中国专利"腺嘌呤双环醇酯及其制备方法"（申请号 200410024276，公开日2004年6月16日）分别披露了各种通过结构修饰得到的双环醇衍生 物，但上述专利中对于是否改善了双环醇的水溶性没有提供明确的实验数据，难以说明改 善水溶性的效果。
【发明内容】
针对现有技术中存在的不足，本发明的第一个目的是提供式(I)的化合物，所述化合物 亲水性强，具有较高的水溶性，可大大提高双环醇对肝脏的靶向作用，从而可有效改善给药 途径。 本发明的第二个目的是提供式（I)的化合物的制备方法，该方法工艺简单，成本低，易 于工业化。 本发明的第三个目的是提供含式(I)的化合物或双环醇磷酸酯盐的制剂。 本发明的第四个目的是提供式（I)的化合物或双环醇磷酸酯盐在制备抗炎药物中的用 途。 为达到以上目的，本发明采用的技术方案是:式(I)的化合物，
其中，Mi、M2各自独立地代表H、金属离子、铵离子或氨基或胺基。 进一步，所述金属离子为碱金属离子、碱土金属离子、第nB族金属离子、第niA族金属 离子、第va族金属离子或第珊族金属离子。 本发明提供的双环醇磷酸酯盐，选自： 双环醇磷酸钠，双环醇磷酸钾，双环醇磷酸锂、双环醇磷酸锶、双环醇磷酸钙、双环醇磷 酸镁、双环醇磷酸锌、双环醇磷酸亚铁、双环醇磷酸铝、双环醇磷酸铋、双环醇磷酸乙醇胺、 双环醇磷酸异丙胺、双环醇磷酸氨基酸盐、双环醇磷酸葡甲胺盐或双环醇磷酸季铵盐。 进一步，所述双环醇磷酸氨基酸盐为双环醇磷酸丝氨酸盐、双环醇磷酸苏氨酸盐或双 环醇磷酸酪氨酸盐;双环醇磷酸季铵盐为双环醇磷酸四甲基铵、双环醇磷酸四乙基铵或双 环醇磷酸四丁基铵。 本发明提供的式(I)的化合物的制备方法： 当施1分别为h时，所述式⑴化合物为式（n)的双环醇磷酸酯，
本发明提供的所述式（n)的双环醇磷酸酯的制备方法为： 使双环醇溶于有机溶剂，加入磷酰化试剂、催化剂和缚酸剂，使双环醇与磷酰化试剂发 生磷酰化反应，反应时间为15-25小时，反应温度为70-130 °C，反应完毕后室温静置6-8小 时;然后除去反应产物中的有机溶剂，提纯，即得双环醇磷酸酯； 当％12各自独立地代表金属离子、铵离子或有机碱基时，所述式（I)化合物为双环醇 磷酸酯盐，所述双环醇磷酸酯盐的制备方法选自以下方法A、B: 方法A:使式（n)的双环醇磷酸酯与碱A或盐A反应生成相应的双环醇磷酸酯盐;其中， 当双环醇磷酸酯与所述的盐A反应时，所述的盐A为碱式盐； 方法B:使双环醇磷酸盐与碱B或盐B发生反应，生成另外的双环醇磷酸酯盐;其中，当双 环醇磷酸酯盐与所述的碱B反应时，参与反应的双环醇磷酸酯盐呈酸性，当双环醇磷酸酯盐 与所述的盐B反应时，所述盐B的溶解度小于所生成的另外的双环醇磷酸酯盐的溶解度。 进一步，所述磷酰化试剂选自磷酸、五氧化二磷、三氯氧磷、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二异 丙酯、对甲苯磺酰磷酸二乙酯、对甲苯磺酰磷酸二异丙酯、亚磷酸二苄酯、磷酸二苄酯、磷酸 二氢四丁铵、4-硝基苯甲基磷酸中的一种或多种;所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、四氢吡 咯基吡啶、2,6_二胺基吡啶、氢化钠和乙酸酐的一种或多种;所述缚酸剂为吡啶和/或三乙 胺。 进一步，所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。 本发明提供的含式(I)的化合物的制剂可以是将式(I)的化合物或含式(I)的化合物的 混合物制成的各种形式的固体药物制剂;或者，将式（I)的化合物或含式（I)的化合物的混 合物溶于纯化水或注射用水并灌封于硬胶囊、软胶囊、缓控释胶囊中而得到的各种合适的 液体胶囊剂型；或者，将式（I)的化合物或含式（I)的化合物的混合物溶于注射用水制成的 注射液。 本发明采用磷酰化的修饰策略对双环醇分子进行结构修饰和优化，引入了磷酸基团， 主要依靠磷酸基团的高负电性即亲水性强的特点改善药物的酯水分配系数，从而在不影响 双环醇的活性和安全性的前提下，提高了药物的水溶性:同时，采用这种结构修饰方式所得 到的双环醇磷酸酯(盐)可提高双环醇对肝脏的靶向作用，改善给药途径，并延长药物在体 内的保留时间。 双环醇磷酸钙、双环醇磷酸钠和双环醇在水中的溶解度见下表1。 表1
通常认为，当药物的水溶性〈lmg/ml时，其水溶性可能成为药物吸收的限速步骤。如表1 所示，双环醇在水中的溶解度仅为〇. 〇3mg/ml，但根据本发明，将双环醇转化为双环醇磷酸 钙后水溶性可提高100倍以上，转化为双环醇磷酸钠后水溶性可提高约2000倍，显著提高了 成药性，为制成其他制剂尤其是注射剂提供了便利。 【附图说明】 图1为本发明制得的双环醇磷酸钙的ESI-MS的鉴定结果;ESI-MS :m/z [M-H] = 509.0; 图2为本发明制得的双环醇磷酸钙的1H-NMR的结果;HNMR(D20，500MHz)S3.708(s，3H); 3.984,3.990(d，6H);5.921，5.946,6.