060,6.125(s，4H);4.534-4.653(q，3H);7.016(s， 1H);7.444(s，1H); 图3为本发明制得的双环醇磷酸钠的ESI-MS的鉴定结果;ESI-MS:m/z[M-H]=515.1。 【具体实施方式】 下面结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步描述。 本发明涉及式(I)的化合物，
其中，11、112各自独立地代表H、金属离子、铵离子(NH4+)或氨基(_NH2)或胺基(_NR 2或-NHR)，其中R代表烷基、烷基羰基、烷氧基。显然，本发明的式（I)的化合物包括双环醇磷酸酯 和双环醇磷酸酯盐。 优选情况下，所述金属离子为碱金属离子、碱土金属离子、第nB族金属离子、第mA族 金属离子、第VA族金属离子或第珊族金属离子。 也就是说，双环醇磷酸酯盐包括常用碱的盐，例如碱金属盐(碱金属选自锂、钠、钾所组 成的组）、碱土金属盐(碱土金属选自铍、镁、钙所组成的组）以及由其他金属离子(如第nB 族金属离子、第mA族金属离子、第VA族金属离子或第VI族金属离子)所得到的金属盐，其 中，第n b族金属如锌，第mA族金属离子如铝，第v a族金属如铋离子，第珊族金属如铁等。 双环醇磷酸酯盐还包括从氨或有机胺得到的铵盐，例证性的和优选的有机胺为乙胺、 二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二甲基氨基乙 醇、正甲基吗啉、正甲基哌啶或乙烯二胺。 此外，双环醇磷酸酯盐还包括双环醇磷酸氨基酸盐，其中，双环醇磷酸氨基酸盐中的氨 基酸选自甘氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷 氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、硒半胱氨 酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、牛磺酸或缬氨酸所组成的组。 另外，双环醇磷酸酯盐包括双环醇磷酸季铵盐，其中，双环醇磷酸季铵盐为双环醇磷酸 四甲基铵、双环醇磷酸四乙基铵或双环醇磷酸四丁基铵。 式(I)的化合物的一些例子如下所示： 双环醇磷酸钠； 双环醇磷酸钾； 双环醇磷酸锂； 双环醇磷酸锶； 双环醇磷酸钙； 双环醇磷酸镁； 双环醇磷酸锌； 双环醇磷酸亚铁； 双环醇磷酸铝； 双环醇磷酸铋； 双环醇磷酸乙醇胺； 双环醇磷酸异丙胺。 尽管已用选择的化合物描述了本发明，本发明包括所有的式(I)的化合物。上述典型化 合物的制备在下面的实施例中描述。 式(I)、式（n)的化合物的合成 在本领域中，通常使双环醇与磷酰化试剂在催化剂和缚酸剂作用下磷酰化得到式（n) 的双环醇磷酸酯，如方案a中第一步所示。具体步骤如下： 使双环醇溶于有机溶剂，加入磷酰化试剂、催化剂和缚酸剂，使双环醇与磷酰化试剂发 生磷酰化反应，反应时间为15-25小时，反应温度为70-130°C ;反应完毕后，室温静置6-8小 时，除去反应产物中的有机溶剂，提纯，即得双环醇磷酸酯。 除去有机溶剂后，可采用溶剂萃取法去除反应产物中的杂质，然后采用柱分离法从萃 取后的水层中分离出含双环醇磷酸酯的产物，将产物浓缩干燥，即得纯的双环醇磷酸酯。 所述磷酰化试剂选自磷酸、五氧化二磷、三氯氧磷、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二异丙酯、对 甲苯磺酰磷酸二乙酯、对甲苯磺酰磷酸二异丙酯、亚磷酸二苄酯、磷酸二苄酯、磷酸二氢四 丁铵、4-硝基苯甲基磷酸中的一种或多种;所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯基吡 啶、2,6_二胺基吡啶、氢化钠和乙酸酐的一种或多种;所述缚酸剂为吡啶和/或三乙胺;所述 有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷等。 本发明中，采用方案A第二步所示的方法A可制备双环醇磷酸酯盐：
方案A 其中式（I)中的％1各自独立地代表H、金属离子、铵离子(NH4+)或氨基(_NH2)或胺基 (-NR2或-NHR)，其中R代表烷基、烷基羰基、烷氧基。 方法A具体如下： 方法A:使式（n)的双环醇磷酸酯与碱A或盐A反应生成相应的双环醇磷酸酯盐;其中， 当双环醇磷酸酯与所述的盐A反应时，所述盐A为碱式盐。 另外，采用方案B所示的方法B也可制备双环醇磷酸酯盐： 方案B
式（1)的施12以及式（：T 、M/各自独立地代表H、金属离子、铵离子(NH4+)或氨基 (_NH2)或胺基(-NR2或-NHR)，其中R代表烷基、烷基羰基、烷氧基。 方法B具体如下： 方法B:使双环醇磷酸盐与另外的碱B或盐B发生反应，生成另外的双环醇磷酸酯盐;其 中，当双环醇磷酸酯盐与所述的碱B反应时，参与反应的双环醇磷酸酯盐呈酸性，当双环醇 磷酸酯盐与所述的盐B反应时，参与反应的双环醇磷酸酯盐为酸式盐，所述盐B的溶解度小 于所生成的另外的双环醇磷酸酯盐的溶解度。 制剂 本发明中，根据需要，可将式（I)的化合物或含式（I)的化合物的混合物制成各种形式 的固体药物制剂，或者，将式（I)的化合物或含式（I)的化合物的混合物溶于纯化水或生理 盐水并灌封于硬胶囊、软胶囊、缓控释胶囊中，得到各种合适的液体胶囊剂型;或者，将所述 式(I)的化合物或含式(I)的化合物的混合物溶于注射用水，制成注射液。 在制备制剂的过程中，必要时可加入赋形剂。所述赋形剂可包括填充剂、稀释剂、崩解 剂、润滑剂等。 实施例 实施例1双环醇磷酸酯的制备 取磷酸(56ml，0.96mol)溶于乙腈(800ml)中，室温水浴搅拌下缓慢加入吡啶(320ml)、 三乙胺（224ml)、乙酸酐（152ml)、双环醇(80g，0.205mol)，回流条件下反应至原料消失（约 20小时），室温静置6-8小时，向反应液中加水（100ml )，继续回流2h后，减压浓缩去溶剂，浓 缩物加水和乙酸乙酯萃取，水层过LSA-21大孔树脂（1kg)柱，用水和乙醇梯度洗脱，产品洗 脱液浓缩干燥，得双环醇磷酸酯(44g，45.6 % )。 实施例2双环醇磷酸钙的制备 将双环醇磷酸酯（16g，0.034mol)用500ml甲醇溶解，缓慢滴加醋酸钙(8g，0.051mol)水 (32ml)溶液，室温搅拌反应30min，过滤得白色固体，将此固体加入到10%的甲醇水溶液 (2000ml)中，回流搅拌4h，热过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，水层减压浓缩至200ml，静置 析晶2h，过滤干燥，得双环醇磷酸钙（10g，57.6 % )。 ESI-MS：m/z[M-H] =509.0
[0038] HNMR(D20,500MHz)S3.708(s，3H);3.984,3.990(d，6H);5.921，5.946,6.060,6.125 (s，4H);4.534-4.653(q，3H);7.016(s，lH);7.444(s，lH)。 实施例3双环醇磷酸钠的制备 取双环醇磷酸钙（3g，0.006mo 1)、碳酸钠(0.6g，0.006mo 1)、水(50ml)，室温搅拌反应 2h，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，水层减压浓缩干，加入无水甲醇(80ml )，50°C水浴搅拌 30min，滤除不溶物，滤液减压浓缩干，加入无水乙醇（50ml))，80 °C水浴搅拌溶解，冷冻析 晶，过滤干燥，得双环醇磷酸钠(2.0g，64.5 % )。 ESI-MS：m/z[M-H] =515.1 实施例4双环醇磷酸铝的制备 将双环醇磷酸酯(4 ? 7g，0 ? 0lmol)用150ml DMF溶解，加入碱式醋酸铝（1 ? 6g，0 ? 0lmol)， 80°C搅拌反应4h，滤除不溶物，滤液80°C减压浓缩干得油状物，加入50ml无水乙醇，回流搅 拌lh，冷却至室温滤出固体，再用乙酸乙酯室温搅拌lh，过滤干燥，得双环醇磷酸铝（3.2g， 65.8%)〇 实施例5双环醇磷酸乙醇胺的制备 将双环醇磷酸酯（5g，0.0 llmol)用甲醇（50ml)室温搅拌溶解，缓慢滴加乙醇胺（2ml， 0.033mol)，室温搅拌反应5h，将反应液45°C减压浓缩干，加入20ml无水甲醇溶解，搅拌下加 入100ml乙酸乙酯，过滤，滤液室温静置析晶24h，过滤干燥，得双环醇磷酸乙醇胺（3.2g， 54.8%)〇 实施例6双环醇磷酸L-丝氨酸的制备 将双环醇磷酸酯（5g，0.01 lmol)用甲醇（50ml)室温搅拌溶解，加入L-丝氨酸（2.3g， 0.022mol)，室温搅拌反应5h，将反应液45°C减压浓缩干，加入20ml无水甲醇溶解，搅拌下加 入80ml乙酸乙酯，过滤，滤液室温静置析晶20h，过滤干燥，得双环醇磷酸L-丝氨酸（2.9g， 38.7%)〇 实施例7双环醇磷酸二铵的制备 将双环醇磷酸酯(3.2g，0.007mo 1)用甲醇(50ml)室温搅拌溶解，缓