专利名称：一种合成依替米贝中间体的方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，特别地，涉及一种合成依替米贝中间体的方法。
背景技术：
依替米贝是由默克(Merck)和先灵德雅(Schering-plough)公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002年11月在德国首次上市，同期在美国上市。
权利要求
1.一种依替米贝中间体的合成方法，其特征在于，将(45)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基-4-苯基-2-噁唑烷酮、手性羰基还原酶溶于由有机溶剂和磷酸缓冲液组成的两相混合溶液中，在氮气保护的环境下进行合成反应l(T30h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-I-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，所述合成反应温度为2(T5(TC，所述两相混合溶液的PH为5. 5^8. 5。
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮与手性羰基还原酶的质量比为1(T1000 :1。
3.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述两相混合溶液中所述有机溶剂和磷酸缓冲溶液的体积比为2(Tl :1。
4.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自由四氢呋喃、二氯甲烷、正丁醇组成的组中的一种。
5.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述磷酸缓冲液的浓度为0.lmol/L,pH 为 6. 5。
6.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述手性羰基还原酶为{N-[3-(n6-phenyl)propyl]-[(1S-2S)-I, 2-diphenyl-l-4-methylbenzenesulfonylamidato(kN)-ethy1-2-amino-(kN)]}ruthenium (II)(S, S)-Teth-TsDpen RuCl
7.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述合成反应温度为3(T40°C。
8.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述两相混合溶液的PH为5.5飞.5。
9.一种由权利要求I至8中任一项所述的合成方法制备而成的依替米贝中间体。
全文摘要
本发明提供了一种依替米贝中间体的合成方法，将(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮、手性羰基还原酶溶于由有机溶剂和磷酸缓冲液组成的两相混合溶液中，在氮气保护的环境下进行合成反应10~30h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，合成反应温度为20~50℃，两相混合溶液的pH为5.5~8.5。解决现有技术中(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成工艺复杂，生产成本高的技术问题。
文档编号C12P17/10GK102978253SQ20121049526
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月28日 优先权日2012年11月28日
发明者张庆华, 黄鹏勉, 徐果果, 陈波 申请人:湖南方盛制药股份有限公司