专利名称：：一种药物组合物及其制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明属化学药品领域，涉及一种以左羟丙哌嗪、愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱或其药物上可接受的盐为活性成分的药物组合物及其制备工艺，可用于治疗感冒等疾病引起的鼻咽黏膜充血、鼻塞、打喷嚏、流鼻涕，支气管炎引起的咳嗽、咳痰等症状。
背景技术：
：感冒是常见病、多发病，平常生活中几乎没有人不经受感冒所带来的病痛，感冒的主要症状为发热、发冷、高烧、打喷嚷、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咳痰、全身软弱无力等，这些不适影响着人们的生活、工作和学习。且咳嗽、咳痰也是临床上呼吸系统疾病常见的症状，这些病症增加患者的痛苦，严重影响患者的休息和睡眠，增加体力消耗，甚至促进病症的发展，感冒若不及时治疗，也可能会其他潜存性的疾病发作，如肺炎、慢性咽炎、慢性支气管炎、支气管扩张、肺脓肿与空洞型肺结核等。直至危及生命。目前市场上尚无治疗感冒的特效药，临床治疗多予以缓解患者以上症状为主。如泰诺、白加黑、扑碱敏、力克舒、感冒痛、速效倭风胶囊、感冒清等，但由于上市的感冒药都有一定的副反应，这些感冒药多含有抗组胺药扑尔敏(马来酸氯苯那敏)或盐酸苯海拉明等，可通过血脑屏障，产生较强的镇静作用，常伴有嗜睡、乏力等不良反应，给需要保持头脑清醒的患者的工作和生活带来不便，或多或少的影响人们的生活、工作和学习。
发明内容本发明的目的旨在提供一种以左羟丙哌嗪、愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱或其药物上可接受的盐为活性成分的药物组合物，用于治疗由于感冒等疾病引起的鼻咽黏膜充血、鼻塞、打喷嚏、流鼻涕、支气管炎引起的咳嗽、咳痰等症状。本发明的活性成分为左羟丙哌嗪、伪麻黄碱、愈创木酚甘油醚，均为临床长期使用的药。其中左羟丙哌嗪是一种手性外周性镇咳药物，选择性好、镇咳作用强，对中枢系统几乎没有影响，无嗜睡、呼吸抑制、依赖性等副作用，对心血管和呼吸系统不产生任何明显作用等优点。愈创木酚甘油醚是痰液稀释药，口服后使气管、支气管内腺体分泌增加，痰液变稀，从而使痰液易于咳出。同时由于愈创木酚甘油醚有一定的消毒防腐作用，在抑杀痰液中细菌、病毒等病原微生物的同时还可保护呼吸道粘膜，防止了痰液腐败。而伪麻黄碱是一种拟交感神经药，可直接或间接兴奋a和e受体，收縮上呼吸道黏膜血管，减轻鼻咽喉部充血，疏通鼻通道。此外还具有轻度舒张支气管平滑肌作用。若各药单用时作用较单纯，而将左羟丙哌嗪、愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱作为复方制剂的活性成分组合在一起，应用范围更为广泛，有利于治疗痰、咳、喘等症状并存的呼吸道疾病，同时不良反应更少，安全性更高，故本发明将给患者带来一定的福音，具有一定的社会意义。本发明中伪麻黄碱或其药物上可接受的盐可以是盐酸伪麻黄碱，也可以是硫酸伪麻黄碱。本发明的目的是通过下述方式实现的-本发明药物组合物的活性成分为镇咳药左羟丙哌嗪、祛痰药愈创木酚甘油醚和拟交感神经药伪麻黄碱或其药物可接受的盐。三者按以下重量比配制而成-左羟丙呢嗪的用量为每单位剂量为30100mg，优选为4575rag。愈创木酚甘油醚的用量为每单位剂量为50200mg，优选为75150mg。伪麻黄碱或其药物上可接受的盐的用量为每单位剂量为10100mg，优选为2075mg。左羟丙哌嗪、愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱或其药物可接受的盐可按重量比为60:100:30配制而成。本发明的另一目的旨在提供一种以左羟丙哌嗪、愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱或其药物可接受的盐为活性成分的药物组合物的制备方法。将所述的活性成分通过适宜的药物制剂的制备手段与药物可接受的任何辅料制成的速释、缓释或普通的药物制剂。本发明所述的活性成分与药物可接受的任何辅料制成的药物制剂可以是任何一种药剂学上所述的口服制剂。所述的口服制剂可以是片剂、胶囊剂、口服液、咀嚼片、缓释胶囊等。本发明所述的药物组合物口服日剂量为左羟丙哌嗪60200mg和愈创木酚甘油醚50800mg，伪麻黄碱或其药物可接受的盐30~300mg，一日13次。具体实施例方式实施例h称取左羟丙哌嗪60g,愈创木酚甘油醚100g,盐酸伪麻黄碱30g，按以下方法制备成片剂称取适量的辅料乳糖、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁，并量取适量的75%的乙醇，将上述原辅料分别粉碎，过筛。先将各辅料混匀(硬脂酸镁除外)，再加入左羟丙哌嗪、愈创木酚甘油醚和盐酸伪麻黄碱混匀；再用75%的乙醇制软材，制粒，烘烤，再加入硬脂酸镁，混匀。即制得素片。再称取适量的羟丙甲基纤维素、钛白粉和聚乙二醇，制备成胶浆。将素片置于包衣锅内，开启包衣机，用热风预热，开始喷包衣液雾，且边喷边用热风干燥，包至衣重为片森重的2%后，继续干燥约10分钟即得包衣片1000片。试验例1、本发明实施例1所得制剂中各组份之间的毒性作用方法实施例1所得制剂、盐酸伪麻黄碱、愈创木酚甘油醚、左羟丙哌嗪、盐酸伪麻黄碱与愈创木酚甘油醚混合物(3:10)、盐酸伪麻黄碱与左羟丙哌嗪的混合物(3:6)、愈创木酚甘油醚与左羟丙哌嗪的混合物(6:10),进行配制，备测。选取1622g小鼠，雌雄各半数，随机分组，每组10只，每药用5组，组距为0.8。小鼠禁食过夜，灌服药后观察7天动物死亡数，求出各药的LDso，并进行分析。结果实施例1所得制剂及各组份的LD<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由上述试验可得知，这三种原药中任意二药在一起配方时其LDs。都介于二原药单用的LD5。之间。比毒性大的药的LDs。大，比毒性小的药的LDso小。实施例l制剂的LDs。为1457.4mg/kg，比毒性小的愈创木酚甘油醚的LDso小，比毒性大的左羟丙哌嗪和盐酸伪麻黄碱大。因此，复方中的三个单药在一起时相互间无明显影响，无明显增加毒性和减少毒性作用。试验例2、本发明实施例1所得制剂的药理作用目的观察本发明实施例l所得制剂的药理作用。方法进行小鼠酚红法、小鼠氨水引咳法等药效学试验，对各组份进行配方分析。药物配制如同试验例l。结果-1、祛痰试验(小鼠酚红法)实施例1所得制剂及各组份对小鼠的祛痰作用<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2中实施例1所得制剂在190、95、47.5mg/kg时，与生理盐水相比均有明显促进气管酚红排泌的作用(P〈0.01)。愈创木酚甘油醚在100、50、25mg/kg时也有明显的促进气管排泌酚红作用，并且当与实施例1所得制剂中该药的含量相等时，促酚红排泌作用也基本相当。实施例l所得制剂在95mg/kg时，其祛痰作用与阳性对照药氯化铵100mg/kg时相当。愈创木酚甘油醚50mg/kg分别加入伪麻黄碱15mg/kg、左羟丙哌嗪30mg/kg时仍有明显促酚红排泌作用，其程度与愈创木酚甘油醚50mg/kg相当。结果表明该复方制剂具有明显的祛痰作用，愈创木酚甘油醚为主要的祛痰药物，伪麻黄碱和左羟丙哌嗪本身无明显祛痰作用，但不影响祛痰作用。2、镇咳作用(小鼠氨水引咳法)实施例1所得制剂及各组份对豚鼠的镇咳作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例1所得制剂在95mg/kg时(含左羟丙哌嗪30mg、伪麻黄碱15mg、愈创木酚甘油醚50mg)，具有明显的镇咳作用(P〈0.01)，在23.8mg/kg时也具有镇咳作用，而伪麻黄碱15mg/kg和愈创木酚甘油醚50mg/kg无明显的镇咳作用。实施例1所得制剂中所含的左羟丙哌嗪的剂量与单用左羟丙哌嗪的剂量相等时，镇咳作用也基本相当(P〉0.05)。左羟丙哌嗪加愈创木酚甘油醚、左羟丙哌嗪加伪麻黄碱与单用左羟丙哌嗪的作用相似(P〉0.05)。可见左羟丙哌嗪、伪麻黄碱、愈创木酚甘油醚三药中只有左羟丙哌嗪具有镇咳作用，合用时对此作用无明显的增强或减弱。结论由上述试验例可得知实施例1所得制剂的三个主要成分组方时各自表现出特有的作用，在相互作用上未见明显的拮抗和协同现象，各药药效和毒性均未见明显的增强和下降。实施例2:称取左羟丙哌嗪30g，愈创木酚甘油醚190g，硫酸伪麻黄碱20g，按以下方法制备成口服液称取或量取适量的辅料对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、阿斯巴甜、甲基纤维素、柠檬等，将原辅料分别粉碎、过筛备用。将已备好的原辅料加乙醇搅拌、溶解，并加水至1000ml，即得。实施例3:称取左羟丙哌嗪、愈创木酚甘油醚、盐酸伪麻黄碱适量，按以下方法制备成微丸胶囊称取适量的羟甲基淀粉钠、十二垸基硫酸钠、蔗糖、羟丙甲基纤维素、淀粉和硬脂酸镁。将淀粉用稀乙醇作湿润剂，起模泛丸，取2035目大小的丸芯备用。用2%羟甲基淀粉钠的乙醇液喷湿丸芯表面，加入已混匀的左羟丙呢嗪、微晶纤维素和滑石粉含药粉使其粘附于丸芯表面，用热风吹至表面干燥，放入烘箱干燥备用。盐酸伪麻黄碱和愈创木酚甘油醚含药丸如法制作。三者均选用2035目大小的含药丸并测定含量备用。再称取适量交联吡咯烷酮、甲基丙烯酸共聚物水分分散体、十二垸基硫酸钠、滑石粉用90%的乙醇溶解制成包衣液。将一定量的左羟丙哌嗪含药微丸置于包衣锅内，用包衣液进行喷雾包衣，使在翻滚旋转的状态下进行增长、干燥，形成，干燥。再将50mg愈创木酚甘油醚含药微丸、12mg盐酸伪麻黄碱含药微丸与经包衣的100mg左羟丙哌嗪含药微丸混匀，灌装至明胶胶囊中，即得。权利要求1、一种药物组合物，其特征在于该组合物的活性成分为左羟丙哌嗪、愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱或其药物上可接受的盐，该药物组合物是由上述活性成分与药学上可接受的辅料混合而成的。2、根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于所述的活性成分左羟丙哌嗪的用量为每单位剂量为30100mg，优选为4575mg。3、根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于所述的活性成分愈创木酚甘油醚的用量为每单位剂量为50200mg，优选为75150mg。4、根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于所述的活性成分伪麻黄碱或其药物上可接受的盐的用量为每单位剂量为10100mg，优选为2075mg。5、根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于所述的活性成分可按以下重量比配制而成左羟丙哌嗪愈创木酚甘油醚伪麻黄碱或其药物可接受的盐的配比为60:100:30。6、根据权利要求1-5任一项所述的一种药物组合物，其特征在于该组合物是由所述的活性成分左羟丙哌嗪、愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱或其药物上可接受的盐与药学上可接受的任何辅料制成的速释、缓释或普通药物制剂。7、根据权利要求6所述的一种药物组合物，其特征在于该组合物是由所述的活性成分左羟丙哌嗪、愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱或其药物上可接受的盐与药学上可接受的任何辅料制成的是口服制剂。8、根据权利要求7所述的一种药物组合物，其特征在于所述的口服制剂是片剂、胶囊剂、口服液、咀嚼片、缓释胶囊等。9、根据权利要求18所述的一种药物组合物，可用于治疗由于感冒等疾病引起的鼻咽黏膜充血、鼻塞、打喷嚏、流鼻涕、支气管炎引起的咳嗽、咳痰等症状。全文摘要本发明提供一种以左羟丙哌嗪、愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱或其药物上可接受的盐为活性成分的药物组合物及其制备工艺，可用于治疗感冒等疾病引起的鼻咽黏膜充血、鼻塞、打喷嚏、流鼻涕，支气管炎引起的咳嗽、咳痰等症状。本发明所采用的左羟丙哌嗪为外周性镇咳药，与目前市场上常用的中枢性镇咳药相比而言，镇咳效果更明显，不良反应更少。文档编号A61K31/495GK101176730SQ200610032539公开日2008年5月14日申请日期2006年11月7日优先权日2006年11月7日发明者朱志宏申请人:朱志宏