优化用Abl酪氨酸激酶抑制剂治疗费城染色体阳性白血病的方法

专利名称：：优化用Abl酪氨酸激酶抑制剂治疗费城染色体阳性白血病的方法剂治疗费城染色体阳性白血病的方法本发明涉及治疗人患者群体中费城染色体阳性白血病(Philadelphia-positiveleukemia;Ph+白血病)的方法。在更具体的方面，本发明涉及治疗人患者群体中的慢性粒细胞白血病(chronicmyeloidleukemia;CML)的方法。在CML中，造血干细胞(hsc)中互易平衡的染色体易位产生BCR-ABL杂合基因。后者编码致癌的Bcr-Abl融合蛋白。虽然ABL编码在调节细胞增殖、粘附和凋亡中发挥重要作用的严格调控型酪氨酸激酶，但BCR-ABL融合基因编码组成型活化的激酶，所述激酶转化HSC以产生这样的表型，所述表型显示失调的克隆性增殖、降低的粘附至骨髓基质的能力和对诱变刺激物的凋亡性应答降低，这使HSC逐步积累了较多的恶性转化。所得的粒细胞不能发育为成熟的淋巴细胞并且被释放至循环中，导致成熟的淋巴细胞缺乏和感染的易感性增加。已经描述了Bcr-Abl的ATP竟争性抑制物，其阻止所述激酶活化促有丝分裂途径和抗凋亡途径(例如P-3激酶和STAT5),导致BCR-ABL表型细胞死亡并且因此提供抗CML的有效疗法。在2001年5月，N-{5-|4-(4-曱基-哌嗪-曱基)-苯甲酰胺基卜2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的甲磺酸盐(甲磺酸伊马替尼，STI571，Glivec)由FDA批准用于在不能得益于IFN-a疗法的患者中治疗CML。首批CML患者已经在2000年六月报名参与干扰素和STI571的国际随机化研究(InternationalRandomizedStudyofInterferonandSTI571,IRIS)。这项雄心勃勃的ni期试验在规模大小和范围方面均是独一无二的。iris研究者在16个国家招募超过1000名患者来实施Glivec与干扰素-ct之间的头对头式比较(head-to-headcomparison)(S.G.O，Brien，F.Guilhot，R.A.Larson等，N.Engl.丄Med.2003，348:994-1004)。相对于画+Ara-C,每日400mg剂量的伊马替尼已经对新确诊的慢性期CML患者显示优异效力。近来，5年IRIS跟踪数据显示在接受一线伊马替尼的患者中87。/。的估计累积完全细胞遗传学应答率(CCR)和89。/。的整体存活率(代表IRIS研究者的DrukerBJ，GuilhotF，O，BrienSG等。对伊马替尼治疗新确诊的慢性期粒细胞白血病的5年跟踪观察显示持续的应答和高的整体存活率(Five-YearFollow-upofImatinibTherapyforNewlyDiagnosedMyeloidLeukemiainChronic-PhaseShowsSustainedResponsesandHighOverallSurvival)。NewEngJMed2006;355:2408-17)。引人注目地，在开始治疗的18个速期或急变期。然而，没有充分了解在慢性CML治疗中针对曱磺酸伊马替尼的可变应答。先前研究集中于伊马替尼抗性的细胞机制。尽管药物代谢动力学监测法广泛地用于不同医学专业如神经学、心脏学和精神病学中，然而它很少用于临床肿瘤学实践。在用甲磺酸伊马替尼治疗的CML患者中的药物代谢动力学研究显示伊马替尼的血浆谷值浓度与甲磺酸伊马替尼的剂量有关，而体重或体表不重要。Peng等测定了伊马替尼的血浆谷值浓度并根据血浆浓度参数调整伊马替尼用药方案(PengB.，HayesM.，Resta，D.等，J.Clin.Oncol.2004，22，935-942)。Mahon等(Blood.106(11,第1部分).2005年ll月16日，565A)测量了伊马替尼的血药浓度以支持该治疗用药方案。本发明涉用于最小化或避免以Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂治疗的人CML患者中耐受性、效力缺乏和复发风险的方法。基于分析一项在波尔多大学(UniversityofBordeaux)实施的研究以及将药物代谢动力学数据与新确诊的慢性期CML(CML-CP)患者中细胞遗传学应答和分子应答关联的IRIS研究数据，现在出人意料地发现可以通过以下方式优化使用Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的CML疗法，即调整应用至个体患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的剂量，从而在每一单个患者中实现特定的最小血浆谷值水平(Cmin)。如IRIS研究中观察到的那样，鉴于施用相同剂量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂至每名患者后Cmin值在患者间的高度变异性，需要对每位患者作出个体调整。本发明首次为单个CML患者提供基于Cmin下阈值(lowerthreshold)的个体化治疗方案，其中证实所述的Cmin下阈值与提高的存活机会相有关。CML属于Ph+白血病组。可以直接将用本文中所述CML患者群体获得的结果用于整个Ph+白血病组。对此的原因在于Ph+白血病的特征性特点是存在产生Bcr-Abl融合蛋白的费城染色体(Philadelphiachromosome)。Bcr-Abl融合蛋白是所有Bcr-Abl抑制剂的乾标。如本文中所用的缩写"Ph+ALL"指费城染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia)。如本文中所用的术语"主要分子应答(majormolecularresponse;MMR)"意指BCR-ABL转录物降低3个对数，这从外周血中使用实时定量逆转录酶聚合酶链反应定量，优选在治疗12月后，例如甲磺酸伊马替尼治疗12月后进行。如本文中所用的术语"完全的细胞遗传学应答(completecytogenicresponse;CCR)"意指在骨髓抽吸物中处于分裂中期的至少20个或25个细胞当中0。/。费城染色体阳性中期(ColombatM，FortMP，CholletC等.在甲磺酸伊马替尼治疗后具有持续性完全的细胞遗传学緩解的慢性粒细胞白血病患者中的分子生物学上緩解(Molecularremissioninchronicmyeloidleukemiapatientswithsustainedcompletecytogeneticremissionafterimatinibmesylatetreatment)。Haematologica2006;91:162-8.)。如本文中所用的术语"治疗方法"也涉及预防本文中提及的疾病，即预防性施用包含Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物至健康患者以防止本文中所提及疾病发展的方法。如本文中所用的术语"调整剂量"和"剂量受到调整"优选地指所谈及的剂量提高或降低。在本发明的更广义上，术语术语"调整剂量"和"剂量受到调整，，包括其中所述剂量保持不变的情况。如本文中所用的术语"Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，，涉及这样的有机化合物，其在体外激酶测定法中显示以小于O.ljiM的ICso值对来自转染细胞裂解物的c-Abl或Bcr-Abl的抑制作用，其中所述的体外激酶测定法在B.J.Druker等Nat.Med.1996，2，561-566描述的测定法中对免疫沉淀物进行。因此，在更广义上，本发明涉及治疗人患者群体中Ph+白血病如CML或Ph+ALL的方法，其包括步骤(a)施用预定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐至患有Ph+白血病的人患者，(b)收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其代谢物的血浆谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)评估血浆谷值浓度对MMR的区分潜力并确定最佳灵敏性和特异性的Cmin阈值，例如通过受试者工作特性(ReceiverOperatingCharacteristic,ROC)曲线分析进行，和(e)以这样的方式调整应用至来自所述患者群体的个体患者和任选地应用至将来患有Ph+白血病的患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐的剂量，所述方式为在每一单个患者中实现与步骤(d)下获得的Cmin阈值相等或较高的Cmin。更具体地，本发明涉及治疗人患者群体中CML的方法，其包括步骤(a)施用预定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐至需要其的人CML患者，(b)收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其代谢物的Cmin和MMR率(d)评估血浆谷值浓度对MMR的区分潜力并确定最佳灵敏性和特异性的Cmin阈值，例如通过ROC曲线分析进行，和(e)以这样的方式调整应用至来自所述患者群体的个体患者和任选地应用至将来的CML患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐的剂量，所述方式为在每一单个患者中实现与步骤(d)下获得的Cmin阈值相等或较高的Cmin。通过上文所述的方法发现Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的Cmin阈值应当是约800ng/mL，更优选地是约1000ng/mL。血浆水平的上限对应于比引起个体患者中剂量限制性毒性(doselimitingtoxicities;DLT)的血液水平略低的水平。一般地，所观察的上限是约3500ng/mL，有时是约3000ng/mL。因此，在又一个方面，本发明涉及治疗人患者中Ph+白血病、尤其CML或Ph+ALL的方法，包括步骤(a)施用预定的固定量的伊马替尼或其可药用盐，例如口服日剂量400mg或800mg伊马替尼单曱磺酸盐，至患有Ph+白血病的人患者，(b)收集来自所述患者的至少一份血液样本，例如在治疗的头12个月内收集，(c)测定伊马替尼的Cmin，和(d)以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现伊马替尼至少800ng/mL、尤其约800ng/mL至约3500ng/mL的Cmin,优选约lOOOng/mL至约3000ng/mL的Cmin。更广义地，本发明提供治疗人患者中Ph+白血病、尤其CML或Ph+ALL的方法，其中以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中维持伊马替尼至少800ng/mL,尤其约800ng/mL至约3500ng/mL的Cmin，优选约1000ng/mL至约3000ng/mL的Cmin。更具体地，本发明涉及治疗人患者中CML的方法，包括步骤(a)施用预定的固定量的伊马替尼或其可药用盐至需要其的人CML患者，(b)收集来自所述患者的至少一份血液样本，例如在治疗的头12个月、特别地在头3个月内、更特别地在头30日内收集，(c)测定伊马替尼的血浆谷值水平(Cmin)，和(d)以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现伊马替尼至少800ng/mL，尤其约800ng/mL至约3500ng/mL的Cmin。在稍后方法中，伊马替尼的可药用盐的剂量优选地以这样的方式进行调整，所述方式为在所述患者中实现伊马替尼约lOOOng/mL至约3000ng/mL的Cmin，更优选约lOOOng/mL的Cmin。伊马替尼通过细胞色素P450系统进行代谢，CYP3A4是负责伊马替尼代谢的主要同工酶，尽管CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9和CYP2C19也作出微小程度贡献。在血液中观察到一种主要代谢物N-(5-[4-(哌嗪-曱基)-苯曱酰胺基卜2-曱基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(CGP74588)，其具有与伊马替尼相似的生物活性并且在患者中代表约20%的亲本药物血浆水平。因CYP酶活性的内在变异性(WilkinsonGR，JPharmacokinetBiopharm.1996;24:475-卯.)，患者间的高度变异性已经在暴露于伊马替尼的CML患者中报道(PengBMHayesM，RestaD等.JClinOncol.2004;22:935-42)。已经证实抑制或诱导CYP3A4同工酶的药物影响伊马替尼药物代谢动力学(BoltonAE，PengB，HubertM等.CancerChemotherPharmacol.2004;53:102-106;DutreixC，PengB，MehringG等.CancerChemotherPharmacol.2004;54:290-294;SmithPF,BullockJM,BookerBM等.Pharmacother.2004;24(11):1508-1514;FryeRF，FitzgeraldSM，LagattutaTF，HruskaMW，EgorinMJ.ClinPharmacolThr.2004;76:323-329)。因此，在备选的实施方案中，本发明提供治疗人患者中CML的方法，包括步骤(a)施用预定的固定量的伊马替尼或其可药用盐至需要其的人CML患者，(b)在治疗的头12个月、特别地在头3个月内、更特别地在头30日内收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定N-{5-|4-(哌嗪-甲基)-苯甲酰胺基1-2-曱基苯基}-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺(CGP74588)的Cmin值，和14(d)以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现N-(5-4-(哌嗪-曱基)-苯曱酰胺基卜2-曱基苯基卜4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺至少150ng/mL、尤其约150ng/mL至约800ng/mL的Cmin值。在稍后方法中，以这样的方式调整伊马替尼的可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现>1-{5-[4-(哌嗪-曱基)-苯甲酰胺基]-2-曱基苯基}_4-(3-吡淀基)-2-嘧咬胺约250ng/mL至约700ng/mL的Cmin。此外，本发明涉及Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐的用途，用于制备治疗Ph+白血病的药物，其中(a)将预定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐施用至患有Ph+白血病的人患者，(b)收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其代谢物的血浆谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)评估血浆谷值浓度对MMR的区分潜力并确定最佳灵敏性和特异性的Cmin阈值，和(e)以这样的方式调整应用至来自所述患者群体的个体患者和任选地应用至将来患有Ph+白血病的患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐的剂量，所述方式为在每一单个患者中实现与步骤(d)下获得的Cmin阈值相等或较高的Cmin。所述Ph+白血病优选地是CML或Ph+ALL。所述的至少一份血液样本在治疗的头12个月内、尤其在头3个月内、特别地在头30日内收集。此外，本发明涉及伊马替尼或其可药用盐的用途，用于制备治疗Ph+白血病的药物，其中(a)将预定的固定量的伊马替尼或其可药用盐，例如口服日剂量400mg或800mg的伊马替尼单曱磺酸盐，施用至患有Ph+白血病的人患者，(b)在治疗的头12个月内、特别地在头3个月内，例如在头30日内收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定伊马替尼的血浆谷值水平(Cmin)，(d)以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在每一单个患者中实现伊马替尼至少约800ng/mL、尤其约800ng/mL至约3500ng/mL的Cmin，特别地约1000ng/mL至约3000ng/mL的Cmin。所述Ph+白血病是费城染色体Ph+ALL，或优选地是CML。在另一方面，本发明涉及伊马替尼或其可药用盐用于制备治疗Ph+白血病的药物的用途，其中(a)将预定的固定量的伊马替尼或其可药用盐，例如口服日剂量400mg或800mg伊马替尼单甲磺酸盐，施用至患有Ph+白血病的人患者，(b)在治疗的头12个月、特别地在头3个月内，例如在头30日内，收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定1\-{5-14-(哌嗪-曱基)-苯甲酰胺基卜2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的血浆谷值水平(Cmin)，(d)以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现N-(5-[4-(哌嗪-曱基)-苯曱酰胺基I-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺至少约150ng/mL、尤其约150ng/mL至约800ng/mL、优选约250ng/mL至约700ng/mL的Cmin。在本发明的一个实施方案中，文中在步骤(a)下所谈及的预定的固定量代表治疗有效量。在本发明通篇范围内，优选地在步骤(a)中例如以约200mg至约800mg的口服日剂量、优选地以约400mg日剂量使用伊马替尼单甲磺酸盐。本文中所述的方法特别有益于具有中间索卡尔积分(IntermediateSokalscore;ISS)的CML患者。测定ISS的方法是本领域技术人员已知的。本发明的另一个重要方面是伊马替尼或其可药用盐、尤其甲磺酸伊马替尼的用途，用于制备治疗Ph+白血病的药物，其中以这样的方式调整所述可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中维持伊马替尼的至少8()0ng/mL,例如约lOOOng/mL的Cmin。16附图简述图1:ROC曲线分析。开展受试者工作特性(ROC)曲线分析来评估伊马替尼血浆谷值浓度对MMR的区分潜力并且确定最佳灵敏性和特异性的血浆阈值。ROC曲线下面积(AUC)是0.775，在每毫升1002ng血浆阈值处具有最佳灵敏性(76.5%)和特异性(70.6%)。该每毫升1002ng阈值与MMR的存在显著相关(校正比值比(adjustedoddsratio),7.83;95。/。置信区间，2.58-23.76;PO.OOl)。图2:盒形图。MMR意指主要分子应答(BCR-ABL转录物水平减少3个对数)。该图对于具有MMR的患者(34位患者，中位数-每毫升1350.2ng)和没有MMR的那些患者(34位患者，中位数-每毫升885.5ng)显示在所述中位数周围的散布。横穿每个盒的线是中位数。底部边缘是第一四分位数并且顶部边缘是第三四分位数。误差棒代表最小值和最大值。底部线显示在体外造成BCR-ABL阳性细胞死亡所需要的每毫升493.6ng(1微摩尔/升)靶浓度。顶部线显示在CML治疗中伊马替尼谷值浓度的有效血浆阈值每毫升1002ng。图3显示在IRIS研究中于患者中观察到的伊马替尼的Cmin水平的变异性，其中所述的患者均获得相同日剂量40011^曱磺酸伊马替尼。图4显示在第29日(n-351)在每日400mg上伊马替尼谷值浓度的分布。图5显示由体重(BW)或体表面积(BSA)所致的伊马替尼谷值浓度。图6显示由伊马替尼谷值浓度(第29日)所致的CCR或MMR。图7显示与在CML-CP患者中实现CCR和非CCR相对应的血浆谷值水平。每个盒的顶部壁或底部壁代表第75和第25百分位数。盒上方和下方的Whisker(误差棒)表示第90和第10百分位数，并且小点代表第95和第5百分位数。图8描述基于伊马替尼药物代谢动力学(PK)谷值水平四分位数分组的无事件生存率(eventfreesurvival;EFS)。Ql组由最低线显示，Q2-Q3组与中间的线相对应，并且Q4组由最高线代表。用于本发明的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂例如是式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>Ri是4-吡溱基；l-曱基-lH-吡咯基；氨基取代的或氨基低级烷基取代的苯基，其中所述氨基在每种情况下是游离的、烷基化或酰化的；键合在五元环碳原子处的lH-咽哚基或1H-咪唑基；或键合在环碳原子处的、且在氮原子处未取代或被氧取代的未取代或低级烷基取代的吡咬基；R2和R3彼此独立地是氢或低级烷基；基团R4、R5、R6、R/和R8中的一个或两个各自是硝基、氟取代的低级烷氧基或式II的基团其中R9是氢或低级烷基，X是氧代、硫代、亚氨基、N-低级烷基-亚氨基、肟基或O-低级烷基-肟基，Y是氧或NH基团，n是0或1并且R^是具有至少5个碳原子的脂族基团或芳族基团、芳族-脂族基团、环脂族基团、环脂肪族-脂族基团、杂环或杂环脂族基团，并且剩余的基团R4、R5、R6、R7和Rs彼此独立地是氢、未取代的或被游离或烷基化的氨基取代的低级烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、或者吗啉基、或低级烷酰基；三氟甲基；游离、醚化或酯化羟基；游离、烷基化或酰化的氨基；或游离或酯化的羧基。或具有至少一个成盐基团的这种化合物的盐。式I的化合物总体地和具体地在专利申请US5,521,184中，尤其在化其中N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10合物权利要求项和工作实施例的最终产物中公开，所述专利申请的主题因而通过引用的方式并入本申请。在式I化合物的以上定义中，基团和符号具有如US5,521,184中所提供的含义。优选地，式I化合物是4-(4-甲基哌溱-1-基曱基)-N-[4-曱基-3-(4-(哌啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]苯曱酰胺(伊马替尼)。伊马替尼也可以根据WO03/066613中/〉开的方法制备。出于本发明的目的，伊马替尼优选地以其单甲磺酸盐形式使用。伊马替尼单甲磺酸盐也可以根据US6，894，051中7〉开的方法制备，所述专利的主题因而通过引用的方式并入本申请。同样包括其中公开的相应多晶型物，例如结晶改良物。在上文所述方法的步骤(a)中，特别地，伊马替尼单曱磺酸盐的日剂量约200mg至约800mg例如400mg经口月艮施用。j尹马替尼单曱磺酸盐可以如US5，521，184、US6，894，051、US2005-0267125或WO2006/121941中所述的剂型施用。用于本发明的其它合适的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂在US2006-0142577、WO2004/005281、WO2005/123719、WO2006/034833和WO2000/62778中公开。稍后的专利申请公开了达沙他尼(Dasatanib)(BMS354825)。在本发明一个实施方案中，将达沙他尼用作本文所述方法中的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂。在本文中所述方法的步骤(b)下所需要的自CML患者收集血液样本可以通过本领域公开的标准方法完成。R.BakhtiarR等在JChromatogrBAnalytTechnolBiomedLifeSci.2002年3月5日；768(2):325画40中描述了用于测定伊马替尼和N-(5-[4-(哌嗪-曱基)-苯曱酰胺基l-2-曱基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的血浆谷值水平Cmin的合适方法。实施例以下实施例是阐述性的，不起限制本文中所述本发明范围的作用。所述实施例仅意在提出实施本发明的方法。每个实施例中所用的以药物组合物的重量百分比代表的成分量描述如下。19实施例1-Bordeaux研究项目的研究设计、统计分析和结果患者本研究中所包括的患者患有慢性期或加速期CML。他们在波尔多中心医院血液学与血液病科(Depart画mentofHematologyandBloodDiseasesoftheBordeauxHospitalCenter(CHUdeBordeaux))和在区域癌症中心Bergoni6研究院(InstitutBergoni6，RegionalCancerCenter)受到追踪研究。全部患者以标准剂量的甲磺酸伊马替尼(即对于慢性期患者或加速期CML患者分别是400mg或600mg，每日一次)口服治疗持续至少12个月。在研究群体中，于2004年6月至2006年3月之间实施血液样本收集，目的是检测伊马替尼血浆谷值浓度与治疗应答之间的关联性。排除标准是此前开始曱磺酸伊马替尼治疗小于1年、在曱磺酸伊马替尼治疗之前或期间出现急变危象、在谷值浓度时间界限之外开展血液收集、对治疗的不良顺应性、在Bcr-Abl的激酶结构域中鉴定到基因突变。对治疗应答的定量使用骨髓的分裂中期的常规细胞遗传学分析来评估针对曱磺酸伊马替尼治疗的细胞遗传学应答。将细胞遗传学应答者定义为具有CCR,即骨髓抽吸物中处于分裂中期的至少25个细胞当中0%的费城染色体阳性分裂中期(ColombatM,FortMP,CholletC等.Haematologica2006;91:162-8.)。使用实时定量逆转录酶聚合酶链反应测定法来评估BCR-ABL转录物水平并定量分子应答(ColombatM，FortMP,CholletC等，见上文)。简而言之，收集EDTA抗凝的外周血以开展RNA提取，此后开展实时定量逆转录酶聚合酶链反应。使用标准方法从患者的外周血细胞中提取总RNA。根据最近提出用于结果调和化的建议(HughesTP,DeiningerM，HochhausA等.Blood2006;108:28-37.)开展BCR-ABL转录物的定量。因此，使用ABL基因作为基因对照，给出结果并且将其表示为BCR-ABL/ABL的百分比。通过在40位慢性期CML患者中测量源自任何治疗之前收集的血液的BCR-ABL/ABL比例而计算标准化基线。对于每份样品样品，使用该基线来评价和评估BCR-ABL转录物减少。将MMR定义为在曱磺酸伊马替尼治疗12个月后BCR-ABL转录物水平减少至少3个对数(HughesTP,KaedaJ，BranfordS等，干扰素和STI571的国际随机化研究(IRIS)的研究组(InternationalRandomisedStudyofInterferonversusSTI571(IRIS)StudyGroup).NEnglJMed2003;349:1423-32.)。伊马替尼血浆谷值浓度的定量用于伊马替尼血浆定量的血液样本在最后药物施用后21小时与27小时之间在稳态上收集。使用高效液相色镨偶联电喷离子化串联质语法测定伊马替尼血浆谷值浓度(TitierK，PicardS，DucintD等，TherDrugMonit2005;27:634-40.[Erratum,TherDrugMonit2005;27:810.j)。曱磺酸伊马替尼及其内标物(伊马替尼-D8)的纯的参考样本由Novartis(Rueil-Malmaison，France)慷慨惠赠。样品制备包括从200微升血浆中开展液液提取。随后，将5樣史升提取物注入该色镨系统。该高效液相色镨装置由受Masslynx⑧软件操控的Alliance26卯独立模块(Waters，Milford，MA，USA)组成。伊马替尼和伊马替尼-D8在反相柱(X-Terra⑧RP18，[100x2.1毫米，5微米，Waters)上用乙腈-曱酰胺緩沖液的梯度分离。总运行分析时间是6分钟，流速每分钟0.3毫升。使用具有电喷-离子化界面，处于阳离子模式下的串联质语法(QuattroMicro⑧，Watters，MilfordMA，USA)开展伊马替尼定量。对于伊马替尼及其内标物，将锥孔电压(conevoltage)设在40伏，并且对于这两种化合物，将碰撞能量设在30电子伏。以多重反应监测跃迁(multiplereactionmonitoringtransitions)检观'H尹马替尼和伊马替尼-D8。为定量伊马替尼，相对于m/z502.2—394.1反应(内标物)的峰面积，测量为与494.2—394.1反应(伊马替尼)相对应的峰面积。通过第二个特异的多重反应监测跃迁m/z494.2—217.2证实伊马替尼的身份。统计分析就定量性变量而言，根据需要，使用Student氏t检验或Wilcoxon秩检验在两个组之间开展平均值的比较。在多于两个组存在的情况下，使用方差分析或Kmskal-Wallis检验。就定性变量而言，根据需要，使用X2检验或精确Fisher检验开展比例的比较。在稳态上，伊马替尼血浆谷值浓21度的变异性由以下参数表述平均血浆谷值浓度、标准差(SD)、变异系数、中位数、第一及笫三四分位数、测量的最大和最小血浆谷值浓度。随后对于CCR和MMR而言，就伊马替尼平均血浆谷值浓度比较应答者分组和不应答的患者分组。研究了MMR与以下变量之间的可能关联性定量性特征如年龄和索卡尔积分；及定性特征如性别、索卡尔风险组、在启动甲磺酸伊马替尼治疗时的加速期CML、在甲磺酸伊马替尼治疗前施用过干扰素、甲磺酸伊马替尼的日剂量水平。评价在BCR-ABL转录物水平与曱磺酸伊马替尼治疗启动日至分子分析日的时间范围之间的任何关系。ROC曲线分析用对年龄和性别加以调整的多元逻辑回归模型(multivariatelogisticregressionmodel)进行,以便评估伊马替尼血浆谷值浓度对MMR的区分潜力并且确定最佳灵敏性和特异性的血浆阈值。结果表示为校正比值比；95%置信区间；Wald检验的P值。对于统计检验，报道双侧P值(PO.05表示显著性)。使用SAS软件(版本9.1,Cary，NC，USA)进行全部分析。研究所包括的患者认可95位CML患者参与本项研究。一名患者因发现他处于急变危象而4皮排除。24名患者因发现不充分的血液收集，即血液收集在用于测定伊马替尼谷值浓度的时间界限之外进行而被排除。一名患者因发现对伊马替尼疗法的不良顺应性而被排除该患者不能以血液学方式应答并且具有每毫升10ng以下的伊马替尼血浆水平。一名患者因在Bcr-Abl的激酶结构域内鉴定到突变G250E而被排除。本研究最后包括68位CML患者。50位患者和18位患者分别用400mg和600mg^T马替尼每日一次治疗。患者中伊马替尼血浆谷值浓度的变异性在表1.1中显示对于曱磺酸伊马替尼(400mg和600mg)的每个日剂量用药方案的伊马替尼血浆谷值浓度变异性。伊马替尼的这些浓度是高度变化的，范围从每毫升181ng-2947ng，这证实先前对给定日剂量所述的受试者之间伊马替尼血浆谷值浓度的高度变异性(PengB，HayesM，RestaD等.JClinOncol2004;22:935-42.)。表1.1患者(11=68)*中伊马替尼血浆谷值浓度的变异性<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>M尹马替尼血浆谷值浓度的参数变异以每毫升ng表述并报告用于曱磺酸伊马替尼的每个日剂量用药方案400mg(50位患者)和600mg(18位患者)。这些数据从血液样本收集物的分析(使用高效液相色语偶联电喷-离子化串联质语法)中产生，其中对本研究中所包括的在稳态上的68位CML患者开展所述的分析。fQ25是第一四分位数。JQ75是第三四分位数。§SD是标准差。:CV是以百分数表示的变异系数。根据伊马替尼应答的患者特征在研究所包括的68位CML患者中，56位患者在至少1年治疗后实现CCR。均值(士SD)伊马替尼血浆谷值浓度在具有CCR的患者(56位患者)和没有CCR的患者(12位患者)中分别是每毫升1123.3士616.6ng和每毫升694.2±556.0ng(P=0.02)。就分子应答而言，在表1.2中汇总分类为具有或没有MMR的68位CML患者的主要特征。伊马替尼平均血浆谷值浓度在具有MMR的组(每毫升1452.1士649,lng)显著高于无MMR的组(每毫升869.3±427.5ng,P<0.001)。在具有或没有MMR的患者之间没有发现在甲磺酸伊马替尼日剂量上的显著差异。此外，针对伊马替尼的MMR与以下特征无关临床数据(年龄、性别)、在曱磺酸伊马替尼治疗启动时有加速期CML、在甲磺酸伊马替尼治疗前施用过干扰素。此外，针对伊马替尼治疗的MMR与启动甲磺酸伊马替尼治疗和分子分析之间消逝的时间无统计显著相关性均值(士SD)在具有或没有MMR的组分别是986.5±427日和966.5±560日(P-0.87)。将四组患者(使用Kruskal-Wallis检验)根据其分子分析的日期进行比较在启动曱磺酸伊马替尼治疗560日内(16位患者)、在启动曱磺酸伊马替尼治疗后560日与900日之间(18位患者)、在启动曱磺酸伊马替尼治疗后900日与1325日之间(17位患者)、在启动甲磺酸伊马替尼治疗后超过1325日(17位患者)。该检验显示BCR-ABL转录物水平在四个组之间不存在显著差异(P-0.48)。因此在我们的研究中分子应答率不是时间依赖性的。表1.2.根据伊马替尼疗法的分子应答的患者特征没有MMR*具有MMRP值f特征No.:j:数据§No.数据定量特征伊马替尼血浆谷值浓度34869.3±427.5341452.1±649.1<0崖年龄3450.7±13.63451.7±13.70.76索卡尔积分320.9±0.4331.0±0.40.33定性特征性别0.09男性2470.61750.0女性1029.41750.0索卡尔风险组0.69<0.81544.11441.2l0.8—1.2J1235.31132.4>1.214.7823.5加速期CML0.58否2676.52470.6是823.51029.4在伊马替尼前0.6224用过干扰素否1544.11338.2是1955.92161.8每曰伊马替尼剂量1.00400mg2573.52573.5600mg926.5926.5AMMR意指主要分子应答(BCR-ABL转录物水平减少3个对数)。68位CML患者的主要特征分类成具有或没有MMR的那些CML患者。f使用Student氏t检验对定量变量和f检验对定性变量评估P值。JNo.是患者数。§数据对于定量特征是均值(土标准差)。数据对于定性特征是百分比。;伊马替尼血浆谷值浓度以每毫升ng表示。对主要分子应答的伊马替尼谷值血浆阈值浓度-效应ROC曲线分析测试了伊马替尼血浆谷值浓度对MMR的区分潜力(图1)。对于后者，ROC曲线下面积(AUC)是0.775，在每毫升U)02ng伊马替尼血浆阈值处具有最佳灵敏性(76.5%)和特异性(70.6%)。该每毫升1002ng的阈值与MMR的存在是显著相关的(校正比值比，7.83;95%置信区间，2.58-23.76;PO.OOl)。对于具有MMR的患者(34位患者，中位数=每毫升1350，2ng)和没有MMR的那些患者(34位患者，中位数=每毫升885.5ng)，伊马替尼血浆谷值浓度的盒形图显示在中位数周围散布(图2)。在具有MMR的组中，所述34位患者中26位患者(76.5%)具有超过每毫升1002ng阈值的伊马替尼血浆谷值浓度并且具有低于每毫升493.6ng(每升1微摩尔)的伊马替尼血浆谷值浓度的患者不存在，其中所述的每毫升493.6ng是最初描述的在体外导致BCR-ABL阳性细胞死亡所需要的靶浓度。在没有MMR的组中，所述34位患者中24位患者(70.6%)具有低于25每毫升1002ng阈值的伊马替尼血浆谷值浓度并且具有低于每毫升493.6ng(每升1樣i摩尔)的伊马替尼血浆谷值浓度的7位患者(20.6。/。)存在。实施例2-IRIS研究数据的分析在该项研究中，证明在治疗第一个月后在稳态上的伊马替尼血浆谷值浓度是CML患者中长期临床应答的重要预后性协变量(covariate)。伊马替尼暴露的变异性具有临床意义。实现CCR是验证过的对于CML临床益处的代用表示和初期抗白血病效力的合适度量。CCR患者中CCR和MMR的出现时间在具有不同伊马替尼血浆暴露的患者之间是显著不同的(p0.025),其中所述的伊马替尼血浆暴露以四分位数分组。经1年实现CCR的患者在1个月后具有比未实现CCR的那些患者更高的伊马替尼稳态浓度。在研究期间实现CCR的患者中总的Cmin值是统计学上显著较高的(平均1009ng/mL，相对于812ng/mL而言)。因此，维持伊马替尼谷值水平在lOOOng/mL处或高于lOOOng/mL对CCR可能是重要的。该结果与实施例1中发现的约lOOng/mL阈值相一致。在本分析中，我们假定患者在头一个月和后续月份中保持遵循伊马替尼疗法。然而这是一个未知变量，尽管患者在该试验期间提交服药记录。尽管遵循治疗对于药物代谢动力学分析的精确度和有效性而言是关键决定因素，然而合理的是假定伊马替尼和CGP74588的血浆水平在这项充分监测的临床研究中在第29日处于稳态。参与本项研究的患者被新近确诊患有致命疾病并且处在治疗的早期-这是一个具有服用伊马替尼(一种相对充分耐受的药物)日剂量的巨大动机的时间点。对大部分患者而言，对伊马替尼的高程度不遵循性在该项研究中是不太可能的。报名参与伊马替尼治疗方案的553位患者中，接近20%的患者因临床原因而具有达到日剂量600-800mg的剂量升高，达到剂量升高的中位数时间是22个月(数据未显示)。已经在CML患者中记录到对伊马替尼的不遵循性并且这可能已经影响临床应答以及临床应答与药物代谢动力学谷值暴露之间的相关性。我们发现了MMR率与伊马替尼暴露之间的相关性。估计的MMR率在具有较低伊马替尼水平的患者中是显著较低的；具有小于647ng/mL伊马替尼水平的全部患者中估计仅25%患者在1年实现MMR，而具有较高伊马替尼水平的40%患者在1年内实现该应答。经过4年，53%在Ql中的患者估计已经实现MMR，尽管与80%在Q4中的患者(和72%在四分位数间(IQ)范围内的患者)相比，稳态(第29日)伊马替尼水平低。MMR预示长期效力和存活。缺乏MMR的患者具有增加的疾病进展率。因此，对伊马替尼稳态水平低的患者早期调整剂量可以提高长期效力。除了CCR和MMR应答率之外，伊马替尼药物代谢动力学谷值水平似乎某种程度地与无事件生存率(EFS)有关，尽管没有实现统计性显著的差异。无事件生存率是这样的复杂事件，其可能与许多不同因素如其它疗法的可用性、在治疗时期较晚时间中患者自身(intra-patient)剂量增大等混杂。然而，具有低伊马替尼谷值浓度的患者比具有较高伊马替尼水平的患者倾向具有不良EFS。如所预期的那样，伊马替尼暴露与停药(discontinuation)率有关。在较低四分位数中的患者比居间和上位四分位数中的患者具有最高停药率。有趣地，停药的原因之一与不令人满意的治疗效果有关，这与来自临床应答(CCR或MMR)与伊马替尼四分位数浓度之间相关性分析的研究结果相一致。我们的报告描述了在稳态上的伊马替尼谷值水平。对主要活性代谢物CGP74588观察到相似的结果。然而，鉴于该代谢物对伊马替尼暴露的贡献相对小(<20%)，因而血浆中亲本药物的测量代表生物活性的主要活性组分。如果伊马替尼的代谢受到改变，例如因CYP诱导物或抑制物，则可能需要同时测量伊马替尼和代谢物。总之，在用标准400mg剂量治疗头一个月后所测量的伊马替尼稳态血浆暴露与长期细胞遗传学应答和分子应答有关。考虑到伊马替尼暴露的患者间的大的变异性，包括年龄、性别和身体大小的患者人口统计学资料表明对伊马替尼血浆暴露具有最小影响。血浆谷值水平维持在大约lOOOng/mL的平均群体浓度处或高于所述平均群体浓度可能对慢性期CML患者中的CCR与MMR应答、自由存活和满意治疗效力是重要的。可能影响伊马替尼暴露的任意因素如药物吸收、代谢和处方药物间相互作用可以因而影响实现最大治疗益处的能力。有关治疗期间伊马替尼血液暴露的信息具有作为有价值工具和前瞻性优点验证的潜力。方法在本分析中包括的患者报名参与IRIS试验并随机分派以用在400mg/日的伊马替尼初步治疗。先前已经描述该研究设计和对伊马替尼随机化的全部553位患者的患者特征，所述患者特征包括年龄、性别、体重、体表面积和结果(O，BrienSG，GuilhotF，LarsonRA等.NEngJMed.2003;348:994-1004.)。先前报导了研究群体中的CCR率(定义为至少20个受检的中期细胞中0。/,Ph+中期细胞)和先前实现CCR的受试者中的主要分子应答(MMR，定义为BCR-ABL/BCR率距离标准化基线的减少>3个对数)(O，BrienSG，GuilhotF，LarsonRA等，见上文)。本实施例关注具有可获得的药物代谢动力学测定值的351位患者。将无事件生存率(EFS)评价至多到5年并且测量从报名参与此项临床试验至任意以下事件为止因任何原因的死亡、丧失MMR、丧失完全的血液学应答、或进展至加速期或危象期。在最后随访时审查活患者的存活。CCR评价至多到5年。MMR的实现仅分析至多到治疗开始后的24个月，原因在于此时间点后数据有限。将治疗5年后的患者最终决定意向(disposition)(具有可获得的药物代谢动力学信息)和停药原因根据与其它治疗方案(treatmentarm)交叉、不良反应、不令人满意的治疗效果和其它原因(包括异常措施、不再要求研究药物(BMT)、违背方案、受试者撤回同意书、追踪中断和死亡)列出表格。样品的药物代谢动力学分析血液样本于第2日(即在首次给药后24小时)并且再次于第29日(稳态谷值水平)在伊马替尼给药前收集。伊马替尼和CGP74588的血浆浓度由液相色语串联质谱法测定。伊马替尼和CGP74588的定量界限值均是5ng/ml;本测定法经过充分验证(BakhtiarR，LohneJ，RamosL,KhemaniL，HayesM，TseF;JChromatogBAnalTechnolBio-medLifeSci.2002;28768:325-40.)。其准确度和精密度在定量的下限值处是104%±6%并且在4-10，000ng/ml的整个浓度范围内是99%±5%至108%±5%。数据分析分析伊马替尼及其代谢物在首次给药后和在稳态上的血浆谷值浓度(Cmin值)并且回顾性地以临床应答(包括CCR和MMR以及治疗2年和5年后的患者最终决定意向)开展相关性分析。评估药物代谢动力学谷值水平与年龄、性别、体重和体表面积的相关性。伊马替尼和CGP74588在第2日和第29日的血浆谷值水平分成四个四分位数。较低的四分位数(Q1)包括对25。/。具有最低观察浓度值的患者的数据，而四分位数Q2和Q3分别在中位数浓度以下和之上扩展25%。上部四分位数(Q4)包括对25。/。具有最高浓度值的患者的数据。合并所述数据的中央50y。(即不包括Ql和Q4)用于全部分析并且整体地称为中间四分位数(IQ)。这三个组(Q1，IQ和Q4)用于根据需要分层次。使用Kaplan-Meier法评估细胞遗传学应答率和分子应答率，并且分层通过对数秩检验法(log-ranktest)试探性比较。谷值水平与人口统计变量之间的相关性由Spearman秩相关系数评价。结果伊马替尼及其代谢物的人口统计学和血浆谷值水平从总计351位患者(221名男性和130名女性)获得药物代谢动力学数据。男性的平均体重是85.9±16.8(SD)kg(中位数83.6,并且范围是52.9-163.3)而女性的平均体重是72.4±18.1kg(中位数68.9，并且范围是40-133.0)。男性的体表面积(BSA)是2.0±0.2m、中位数2.0，并且范围是1.53-2.8)而女性的体表面积是1.8±0,2m、中位数1.75，并且范围是1.35-2.54)。群体的中位数年龄是50岁(范围是18-70岁)。在药物代谢动力学次级研究(sub-study)中具有可评价样品的351位患者中，238位患者仍参与研究(67.8%)，10位患者被注销(2.8%)，113位患者(32.2%)在研究中停服伊马替尼，原因是不令人满意的治疗效果(11=51,14.5%)、不良反应(n=l5，4.3%)、死亡(n=6，1.7%)、骨髓移植(n二ll，3,1%)、撤回同意书(n-15，4.3)或其它原因如异常措施、违背方案、追踪中断或管理问题(11=15，4.3%)。在第一次400mg首次给药后，伊马替尼和CGP74588的24小时谷值浓度分别是517.7±369.6ng/mL和82,7±47.4ng/mL。在第29日,伊马替尼和CGP74588的谷值浓度分别是979.0±529.6ng/mL和241.9±105.5ng/mL;代谢物与亲本药物浓度比是0.268±0.085(n=351)。基于相同受试者在第2日和第29日的谷值浓度，估计至稳态的积累率对于伊马替尼是2.21±1.15而对于CGP74588则是3.38±1.54。图4中显示在稳态处的伊马替尼谷值浓度的分布。存在这样的19位患者，其具有包含在用于分析的第四四分位数中的大于2000ng/ml的第29日谷值水平。伊马替尼的血浆谷值水平在女性中略高于男性(分别是1078±514.5ng/mL对921±530，8ng/mL,并且相差17.2%),可能因性别之间体重差异(18.7%)所致。代谢物CGP74588的血浆谷值水平遵循相似的模式，而代谢物/亲本药物比在男性和女性中是相同的。如图5中所示，伊马替尼的稳态谷值水平与体重之间存在微弱相关性(r2=0.015)，并且伊马替尼的稳态谷值水平与BSA之间存在微弱相关性(r2^0.038)。假定体重与谷值水平之间是简单线性相关，则体重从40kg至120kg的增加将导致估计的谷值水平降低大约280ng/ml。谷值水平(或代谢物/亲本药物比)与患者年龄之间也存在微弱相关性(1"2=0.02)。再次做出线形相关的简化假设，伊马替尼的谷值水平随年龄从20岁提高到70岁而增加达295ng/ml。然而，因个体之间血浆谷值水平的巨大变异性，年龄、性别和BW或BSA对伊马替尼谷值暴露的这些影响不太可能是临床显著的。药物代谢动力学暴露与临床应答的相关性表2.1列出伊马替尼、CGP74588的稳态谷值水平及其由四分位数分组的比率。在Q2和Q3中的谷值暴露合并为IQ以代表中间50%群体。图6(上图)显示5年CCR应答率在不同伊马替尼谷值浓度四分位数之间是显著不同的(口=0.0125)。该不同主要归因于Ql组中较低的CCR率(p一.005,Ql相对于其它组)。就稳态血浆暴露水平而言，对2年MMR率观察到相似趋势。在Q1中的患者比联合其它组的患者具有较低MMR率，尽管在这三个四分位数组各自之间没有达到统计学上显著的差异*=0.08)。在最30终实现CCR的患者中的伊马替尼谷值暴露显著地高于那些没有实现CCR的患者中的伊马替尼谷值暴露，所述的伊马替尼谷值暴露分别是1009±544ng/mL对812±409ng/mL(p=0.01，图7)。在那些MMR应答者和MMR非应答者之间未观察到药物代谢动力学暴露的显著差异。MMR率的统计学分析进行至多到24个月，原因是此后数据有限。无事件生存率(EFS)似乎相对于伊马替尼谷值水平而存在一种趋势，在Ql组中的EFS比其它四分位数组是相对较差的。然而，用可获得的数据组没有实现统计学上显著的差异(图8)。在患者最终决定意向(或停药)与药物代谢动力学谷值水平之间观察到相似的相关趋势(表2.3)。在治疗2年后，在Q1组中继续试验的患者数低，为75.9%,相对于IQ和Q4组中的84.3%和89.5%。在治疗5年后，继续试验的患者数对于Ql、IQ和Q4组分别是58.6%、72.5%、和76.7%。停药的主要原因似乎与不令人满意的治疗效果有关，在治疗2年后Ql、IQ和Q4组中分别是10.3。/。、6.2%和4.7%，并且在治疗5年后Ql、IQ和Q4组中分别是18.4%、14.6%和8.1%。不良反应停药率和死亡相关停药率在治疗2年或4年后不同四分位数组之间是相似的。在Q4组中的患者均不与其它治疗方案(干扰素方案)交叉，如分别与Ql和IQ组中的4.6%和3.4%相比。交叉大多it在开始治疗后头一年或头两年内出现。临床应答(CCR、MMR或存活)或患者最终决定意向也与代谢物CGP74588的谷值水平有关，因为亲本药物和代谢物水平是高度相关的(0.76，Spearman相关系数)。第一次给药后的谷值血浆水平还显示与CCR和MMR应答的相关性，不过似乎比稳态的谷值水平具有更少预示性。表2.1通过四分位数分组的伊马替尼和CGP74588的稳态谷值水平(均值(士SD)l范围)__<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表2.2在不同稳态伊马替尼谷值水平四分位数处的CCR率和MMR率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表2.3在治疗2年和5年后基于稳态伊马替尼谷值水平分组的患者最终决定意向<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>*其它包括异常措施、不再要求研究药物(BMT)、违背方案、受试者撤回同意书、追踪中断和管理问题。权利要求1.治疗人患者群体中费城染色体阳性(Ph+)白血病的方法，其包括步骤(a)施用预定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐至患有Ph+白血病的人患者，(b)收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其代谢物的血浆谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)评估血浆谷值浓度对MMR的区分潜力并确定最佳灵敏性和特异性的Cmin阈值，和(e)以这样的方式调整应用至来自所述患者群体的个体患者和任选地应用至将来患有Ph+白血病的患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐的剂量，所述方式为在每一单个患者中实现与步骤(d)下获得的Cmin阈值相等或较高的Cmin。2.治疗人患者群体中慢性粒细胞白血病(CML)的方法，其包括步骤(a)施用预定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐至需要其的人CML患者，(b)收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其代谢物的血浆谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)评估血浆谷值浓度对MMR的区分潜力并确定最佳灵敏性和特异性的Cmin阈值，例如通过受试者工作特性(ROC)曲线分析进行，和(e)以这样的方式调整应用至来自所述患者群体的个体患者和任选地应用至将来的CML患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐的剂量，所述方式为在每一单个患者中实现与步骤(d)下获得的Cmin阈值相等或较高的Cmin。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的至少一份血液样本在治疗的头12个月内、尤其在头3个月内收集。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述的至少一份血液样本在治疗的头30日内收集。5.治疗人患者群体中费城染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)的方法，其包括步骤(a)施用预定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐至需要其的人Ph+ALL患者，(b)收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其代谢物的血浆谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)评估血浆谷值浓度对MMR的区分潜力并确定最佳灵敏性和特异性的Cmin阈值，例如通过受试者工作特性(ROC)曲线分析进行，和(e)以这样的方式调整应用至来自所述患者群体的个体患者和任选地应用至将来的Ph+ALL患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐的剂量，所述方式为在每一单个患者中实现与步骤(d)下获得的Crnin阈值相等或较高的Cmin。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的至少一份血液样本在治疗的头12个月内、尤其在头3个月内收集。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述的至少一份血液样本在治疗的头30日内收集。8.治疗人患者中Ph+白血病的方法，其包括步骤(a)施用预定的固定量的伊马替尼或其可药用盐至患有Ph+白血病的人患者，(b)在治疗的头12个月内收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定伊马替尼的血浆谷值水平(Cmin),和(d)以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现至少约800ng/mL^f尹马替尼的Cmin。9.根据权利要求8所述的方法，其中以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现伊马替尼约1000ng/mL至约3000ng/mL之间的Cmin。10.治疗人患者中慢性粒细胞白血病(CML)的方法，其包括步骤(a)施用预定的固定量的伊马替尼或其可药用盐至需要其的人CML患者，(b)在治疗的头12个月内收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定伊马替尼的血浆谷值水平(Cmin)，和(d)以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现伊马替尼至少约800ng/mL、尤其约800ng/mL至约3500ng/mL的Cmin。11.根据权利要求10所述的方法，其中以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现伊马替尼约1000ng/mL至约3000ng/mL之间的Cmin。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中施用伊马替尼的单曱磺13.根据权利要求12所述的方法，其中在步骤(a)中伊马替尼单甲磺酸盐约200mg至约800mg的日剂量经口服施用。14.根据权利要求12所述的方法，其中在步骤(a)中伊马替尼单甲磺酸盐约400mg的日剂量经口服施用。15.根据权利要求10-14任一项中所述的方法，其中所述的至少一份血液样本在治疗的头3个月内收集。16.根据权利要求10-14任一项中所述的方法，其中所述的至少一份血液样本在治疗的头30日内收集。17.治疗人患者中费城染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)的方法，其包括步骤(a)施用预定的固定量的伊马替尼或其可药用盐至需要其的人Ph+ALL患者，(b)在治疗的头12个月内收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定伊马替尼的血浆谷值水平(Cmin),和(d)以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现伊马替尼至少约800ng/mL,尤其约800ng/mL至约3500ng/mL的Cmin。18.根据权利要求17所述的方法，其中以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现伊马替尼约1000ng/mL至约3000ng/mL的Cmin。19.根据权利要求17或18所述的方法，其中施用伊马替尼的单甲磺酸盐。20.根据权利要求19所述的方法，其中在步骤(a)中伊马替尼单曱磺酸盐约200mg至约800mg的日剂量经口服施用。21.根据权利要求19所述的方法，其中在步骤(a)中伊马替尼单甲磺酸盐约400mg的日剂量经口服施用。22.根据权利要求17至21任一项中所述的方法，其中所述的至少一份血液样本在治疗的头3个月内收集。23.根据权利要求17至21任一项中所述的方法，其中所述的至少一份血液样本在治疗的头30日内收集。24.治疗人患者中慢性粒细胞白血病(CML)的方法，其包括步骤(a)施用预定的固定量的伊马替尼或其可药用盐至需要其的人CML患者，(b)在治疗的头12个月内收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定>^{5-[4-(哌溱-曱基)-苯曱酰胺基1-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的血浆谷值水平(Cmin),和(d)以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现1\-{5-|4-(哌嗪-曱基)-苯曱酰胺基1-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺至少约150ng/mL、尤其约150ng/mL至约800ng/mL的Cmin。25.根据权利要求24所述的方法，其中以这样的方式调整伊马替尼的可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现N-(5-4-(哌"秦-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺约250ng/mL至约700ng/mL的Cmin。26.根据权利要求24或25所述的方法，其中施用伊马替尼的单曱磺酸盐。27.根据权利要求26所述的方法，其中在步骤(a)中伊马替尼单甲磺酸盐约200mg至约800mg的日剂量经口服施用。28.根据权利要求26所述的方法，其中在步骤(a)中伊马替尼单曱磺酸盐约400mg的日剂量经口服施用。29.根据权利要求24-28任一项中所述的方法，其中所述的至少一份血液样本在治疗的头3个月内收集。30.根据权利要求24-28任一项中所述的方法，其中所述的至少一份血液样本在治疗的头30日内收集。31.根据权利要求l-30任一项中所述的方法，其中所述的剂量调整仅应用于具有中间索卡尔积分(ISS)的患者。32.治疗需要其的人患者中Ph+白血病的方法，其中以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中维持伊马替尼至少800ng/mL的Cmin。33.根据权利要求32所述的方法，其中施用伊马替尼的单甲磺酸盐。34.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐的用途，用于制备治疗Ph+白血病的药物，其中(a)将预定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐施用至患有Ph+白血病的人患者，(b)收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其代谢物的血浆谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)评估血浆谷值浓度对MMR的区分潜力并确定最佳灵敏性和特异性的Cmin阈值，和(e)以这样的方式调整应用至来自所述患者群体的个体患者和任选地应用至将来患有Ph+白血病的患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐的剂量，所述方式为在每一单个患者中实现与步骤(d)下获得的Cmin阈值相等或较高的Cmin。35.根据权利要求34所述的用途，其中所述的Ph+白血病是慢性粒细月包白血病(CML)。36.根据权利要求34所述的用途，其中所述的Ph+白血病是费城染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)。37.根据权利要求35或36所述的用途，其中所述的至少一份血液样本在治疗的头12个月内、尤其在头3个月内收集。38.根据权利要求35或36所述的用途，其中所述的至少一份血液样本在治疗的头30日内收集。39.伊马替尼或其可药用盐的用途，用于制备治疗Ph+白血病的药物，其中(a)将预定的固定量的伊马替尼或其可药用盐施用至患有Ph+白血病的人患者，(b)在治疗的头12个月内收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定伊马替尼的血浆谷值水平(Cmin)，和(d)以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现J尹马替尼至少约800ng/mL的Cmin。40.根据权利要求39所述的用途，其中以这样的方式调整伊马替尼的可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现伊马替尼约1000ng/mL至约3000ng/mL的Cmin。41.根据权利要求39或40所述的用途，其中所述的Ph+白血病是费城染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)或慢性粒细胞白血病(CML)。42.伊马替尼或其可药用盐的用途，用于制备治疗Ph+白血病的药物，其中(a)将预定的固定量的伊马替尼或其可药用盐施用至患有Ph+白血病的人患者，(b)在治疗的头12个月内收集来自所迷患者的至少一份血液样本，(c)测定]\-{5-[4-(哌溱-曱基)-苯曱酰胺基1-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧咬胺的血浆谷值水平(Cmin),和(d)以这样的方式调整伊马替尼或其可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现]\-{5-[4-(哌嗪-曱基)-苯甲酰胺基-2-曱基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧淀胺至少约150ng/mL的Cmin。43.根据权利要求42所述的用途，其中以这样的方式调整伊马替尼的可药用盐的剂量，所述方式为在所述患者中实现N-(5-[4-(哌"秦-曱基)-苯曱酰胺基卜2-曱基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嗜啶胺约250ng/mL至约700ng/mL的Cmin。44.根据权利要求34-43任一项中所述的用途，其中施用伊马替尼的单甲磺酸盐。45.根据权利要求44所述的用途，其中在步骤(a)中伊马替尼单甲磺酸盐约200mg至约800mg的日剂量经口服施用。46.根据权利要求44所述的用途，其中在步骤(a)中伊马替尼单曱磺酸盐约400mg的日剂量经口服施用。47.根据权利要求34-46任一项中所述的用途，其中所述的剂量调整仅应用于具有中间索卡尔积分(ISS)的患者。48.伊马替尼或其可药用盐的用途，用于制备治疗Ph+白血病的药物，其中其可药用盐的剂量以这样的方式进行调整，所述方式为在所述患者中维持4尹马替尼至少800ng/mL的Cmin。全文摘要本发明提供了治疗人患者群体中费城染色体阳性(Ph+)白血病如费城染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)或慢性粒细胞白血病(CML)的方法，该方法包括步骤(a)施用预定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼或其可药用盐至患有Ph+白血病的人患者，(b)收集来自所述患者的至少一份血液样本，(c)测定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其代谢物的血浆谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)评估血浆谷值浓度对MMR的区分潜力并确定最佳灵敏性和特异性的Cmin阈值，和(e)以这样的方式调整应用至来自所述患者群体的个体患者和任选地应用至将来患有Ph+白血病的患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐的剂量，所述方式为在每一单个患者中实现与步骤(d)下获得的Cmin阈值相等或较高的Cmin。文档编号A61P35/02GK101516406SQ200780035107公开日2009年8月26日申请日期2007年9月20日优先权日2006年9月22日发明者F-X·马洪,I·加思曼,M·莫利马尔,S·皮卡德,王岩峰申请人:诺瓦提斯公司