专利名称：二氮杂*二酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有P2)(4受体拮抗作用的二氮杂草二酮衍生物。
背景技术：
ATP受体不同于离子通道型受体的P2X家族和G蛋白共轭型受体的P2Y家族，迄今为止分别报道了 7种类(P2Xi_7)、8种类(PZY1^6H4)的亚型。作为P2X家族的亚型的P2)(4受体(Genebank No. X87763)，据报道在中枢神经系统等中广泛表达。(非专利文献1 :Buell等人.(1996)EMB0 J. 15 :55_62、非专利文献 2 =Seguela 等人· (1996) J. Neurosci. 16 :448-455,非专利文献 3 :Bo 等人.(1995) FEBS Lett. 375 :1四-133、非专利文献 4 :Soto 等人.(1996)Proc Natl. Acad. Sci. USA 93: 3684-3788、非专利文献 5 =Wang 等人.(1996) Biochem. Res. Commun. 220 :196-202)然而，以神经源性疼痛为首的难治性疼痛，无法准确了解发病的机理，在非留体类抗炎药(NSAIDs)和吗啡无效时便没有治疗方法。因此，对患者和周围人的身心负担非常重。神经源性疼痛大多是由末梢神经或中枢神经的损伤所致，例如，通常因手术的后遗症、 癌症、脊髓损伤、带状疱疹、糖尿病性神经炎、三叉神经痛等引起。最近，井上等人使用能检出异常性疼痛(allodynia)的、脊髓神经损伤的动物模型，验证了神经源性疼痛中P2X受体的参与。然后，发表了通过在脊髓的小神经胶质细胞中表达的P2)(4受体可以诱发神经伤害性的异常疼痛(特别是allodynia)。(非专利文献 6 :M. Tsuda 等人.(200 Nature，424，778-783、非专利文献 7 Jeffrey A.M. Coull 等人· (2005)Nature,438,1017-1021、专利文献 1 美国专利公开 20050074819)因此，抑制P2)(4受体的功能的物质，被期待作为伤害感受性疼痛、炎症性疼痛以及神经源性疼痛中疼痛的预防剂或治疗剂。另一方面，专利文献2(W02004/085440)中，公开了由以下的通式(A)表示的苯并呋喃-1，4-二氮杂草-2-酮衍生物具有P2)(4受体拮抗作用。
权利要求
1.以下的通式(ι)表示“一ι* ............1理学上可接受的盐
2.权利要求1所述的二氮杂草二酮衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，W为任选具有选自碳原子数1 8的烷基、1 3个卤原子取代的碳原子数1 8的烷基、卤原子、氰基、氧代基、硫代基作为取代基的四唑、1，2，4-三唑、1，2，3-三唑、1，2，4-噁二唑、吡唑、或咪唑。
3.权利要求1所述的二氮杂草二酮衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，W为任选具有选自碳原子数1 8的烷基、1 3个卤原子取代的碳原子数1 8的烷基、卤原子、氰基作为取代基的四唑、1，2，4-三唑、或1，2，3-三唑。
4.权利要求1所述的二氮杂草二酮衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，W为5-氧代-1，2，4-噁二唑、或5-硫代-1，2，4-噁二唑。
5.权利要求1所述的二氮杂草二酮衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，W为四唑。
6.权利要求1 5任一项中所述的二氮杂草二酮衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R1为氢原子、或碳原子1 8的烷基。
7.权利要求1 5任一项中所述的二氮杂草二酮衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R1为氢原子。
8.权利要求1 7任一项中所述的二氮杂草二酮衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R4为氢原子，R5为氢原子、或碳原子1 8的烷基。
9.权利要求1 7任一项中所述的二氮杂罩二酮衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R4和R5均为氢原子。
10.权利要求1 9任一项中所述的二氮杂草二酮衍生物或其药理学上可接受的盐， 其中，R2为氢原子、碳原子数1 8的烷基、碳原子数1 8的烷氧基、1 3个卤原子取代的碳原子数1 8的烷基、1 3个卤原子取代的碳原子数1 8的烷氧基、卤原子、羟基、 硝基、氰基、氨基、羧基、碳原子数2 8的酰基、烷氧基部分的碳原子数为1 8的烷氧基羰基。
11.权利要求1 9任一项中所述的二氮杂草二酮衍生物或其药理学上可接受的盐， 其中，R2为氢原子。
12.权利要求1 11任一项中所述的二氮杂草二酮衍生物或其药理学上可接受的盐， 其中，R3为氢原子、碳原子数1 8的烷基、碳原子数1 8的烷氧基、1 3个卤原子取代的碳原子数1 8的烷基、1 3个卤原子取代的碳原子数1 8的烷氧基、卤原子、羟基、 硝基、氰基、氨基、羧基、碳原子数2 8的酰基、烷氧基部分的碳原子数为1 8的烷氧基羰基。
13.权利要求1 11任一项中所述的二氮杂罩二酮衍生物或其药理学上可接受的盐， 其中，R3为氢原子。
14.一种P2)(4受体拮抗剂，其含有权利要求1 13任一项中所述的二氮杂罩二酮衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
15.一种神经源性疼痛的预防或治疗剂，其含有权利要求1 13任一项中所述的二氮杂草二酮衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
全文摘要
本发明涉及将以下的通式(I)(式中，R1表示氢原子或碳原子数1～8的烷基等，R2和R3表示氢原子、碳原子数1～8的烷基或卤原子等，R4和R5表示氢原子或碳原子数1～8的烷基等，而且W表示四唑等。)表示的二氮杂二酮衍生物或其药理学上可接受的盐作为P2X4受体拮抗剂使用。
文档编号A61P43/00GK102395577SQ20108001726
公开日2012年3月28日 申请日期2010年2月15日 优先权日2009年2月16日
发明者井上和秀, 今井利安, 佐久间诏悟, 潮田胜俊, 高桥俊弘 申请人:日本化学医药株式会社