专利名称：作为cdk4/6抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡咯并嘧啶化合物及其药物组合物、特别是作为CDK4/6抑制剂的吡咯并嘧啶化合物及其药物组合物。本发明还涉及这些化合物和组合物在治疗过度增殖性紊乱如癌症中的用途。
背景技术：
哺乳动物细胞周期进程是严密受控的过程，在该过程中，通过不同期进行的转变以高度有序的方式进行并且由多个限制点保护。视网膜母细胞瘤蛋白(PRb)是Gl向S期转变的限制点蛋白。在没有适当的生长刺激物时，PRb与E2F转录因子家族结合以阻止它们的活性(参见0rtega 等人，Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002 ；1602(1) :73-87 ；Shapiro,Journal of Clinical Oncology 2006 ；24(11) :1770-1783)。当·有丝分裂原刺激时，静止的细胞开始通过新合成D-细胞周期蛋白而进入S期，这些D-细胞周期蛋白是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)的激活剂。一旦被细胞周期蛋白结合，⑶K4/6就通过磷酸化使pRb蛋白失活。pRb磷酸化释放出E2F来指导S期所需要的基因的转录。PRb的完全失活需要通过细胞周期蛋白D-CDK4/6和细胞周期蛋白E-CDK2进行磷酸化。通过⑶K4/6在pRb的特定部位(Ser780、Ser795)进行的磷酸化已经表明是细胞周期蛋白 E_Q)K2 憐酸化的先决条件(参见Lundberg 等人,Molecular and Cellular Biology1998 ；18(2) :753-761)。除D-细胞周期蛋白外，CDK4/6的活性还通过由INK4a基因编码的pl6 调节，pl6 抑制该激酶的活性(参见Kamb 等人，Science 1994 ;264 (5157) :436-440)。CIP/KIP蛋白是细胞周期蛋白E-CDK2的抑制剂，它们也与细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物结合，这导致通过将CIP/KIP蛋白与它们的标靶隔离开而进一步激活⑶K2(参见Sherr等人，Genes & Development 1999 ；13(12) :1501-1512) 因此，细胞周期蛋白 D-CDK4/6 是调节Gl向S期转变的关键的酶复合物。D-细胞周期蛋白-⑶K4/6-INK4a_pRb途径在癌症中普遍地被中断而有利于细胞增殖。在大部分情况( 80%)下，癌症保持着功能性pRb并利用不同机制来提高CDK4/6 激酶的活性(参见0rtega 等人，Biochimica et Biophysica Acta-Reviews onCancer 2002 ； 1602 (I) :73-87 ；Shapiro, Journal of Clinical Oncology 2006 ；24 (11)1770-1783))。在套细胞淋巴瘤(MCL)中，细胞周期蛋白Dl被易位到IgH启动子(til :14)，引起该蛋白的组成型表达，从而激活⑶K4/6(参见Amin等人，Archives of Pathology& Laboratory Medicine 2003 ； 127 (4) :424-431 ;0udat 等人，Modern Pathology 2001 ；14(1) :175A)。在> 90%的MCL病例中观察到了该易位，该易位被认为是该疾病的病征。在20%的多发性骨髓瘤中D-细胞周期蛋白也进行了易位(参见=Bergsagel等人，Immunological Reviews 2003 ； 194(I) :96-104)。除易位外，D-细胞周期蛋白丰度还可以通过扩增或过表达而增加，它们的实例可以在鳞状细胞食管癌中找到，其中相当大的部分显示出细胞周期蛋白Dl扩增(参见Jiang等人，Cancer Research 1992 ；52(10) :2980-2983)，以及在乳癌中找到，其中细胞周期蛋白Dl的过表达是经常发生的(参见Arnold等人，Journal of Clinical Oncology 2005)。⑶K4/6激酶活性还可以通过⑶K4基因本身的扩增而提高，而在几乎所有的去分化脂肉瘤病例中观察到了 Q)K4和MDM2基因的共同扩增(参见Sirvent等人，American Journalof Surgical Pathology 2007 ；31(10) :1476-1489)。CDK4/6 的基因抑制剂也经常在癌症中被灭活以实现⑶K4/6激活，其实例包括非小细胞肺癌、黑素瘤和胰腺癌(Brambilla等人，Journal of Pathology 1999 ； 188 (4) :351-360 ;Cowgill 等人，American Journalof Surgery 2003; 186 (3) :279-286 ；Gazzeri 等人，Oncogene 1998; 16 (4) :497-504;Kamb 等人，Science 1994 ；264 (5157) :436-440 ;0rtega 等人，Biochimica et BiophysicaActa-Reviews on Cancer 2002 ； 1602 (I) :73-87)。除与D-细胞周期蛋白-⑶K4/6-INK4a_pRb途径直接有关的这些基因缺陷外，CDK4/6激酶的活性还可以通过增加D-细胞周期蛋白表达的有丝分裂原途径的致癌性异常而提高。此处的实例包括在非小细胞肺癌(NSCLC)中EGFR扩增、在胰腺癌中激活K-Ras突变、在黑素瘤中V600EB-Raf突变以及在结肠癌中PTEN灭活(参见Dailey等人,Cytokine& Growth Factor Reviews 2005; 16 (2) :233-247 ；Engelman, Nature Reviews Cancer2009 ；9 (8) :550-562 ；Garcia-Echeverria, Purinergic Signalling 2009 ；5 (I) :117-125,Gray-Schopfer 等人，Cancer and Metastasis Reviews 2005 ；24(I) :165-183, John 等人，Oncogene 2009；28 :S14_S23, Sharma 等人，Nature Reviews Cancer 2007 ；7 (3)169-181)。总之，大量人类肿瘤通过提高⑶K4/6活性而实现细胞增殖的增强，而这些激酶的小分子抑制剂可提供有效的方法来治疗这些疾病。⑶K的抑制剂是已知的，已经提交了关于这类抑制剂的专利申请(例如参见W02007/140222)。因此，已经尝试了制备抑制⑶K4/6活性的化合物，并且许多这类化合物已经在本领域中被公开。但是，由于受CDK4/6介导的病理响应的数量的原因，仍然继续需要可用于治疗包括癌症在内的多种病症的CDK4/6的抑制剂。发明概述本发明涉及新的具有式(I)的吡咯并嘧啶化合物及其盐、包括可药用盐
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐
2.根据权利要求I的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(I-B)
3.根据上述权利要求任一项的化合物或其可药用盐，其中L是C(O)。
4.根据权利要求I或2的化合物或其可药用盐，其中L是价键。
5.根据上述权利要求任一项的化合物或其可药用盐，其中A是CH且R11是氢。
6.根据上述权利要求任一项的化合物或其可药用盐，其中R4是C(R5)(R6) (R7)且R5、R6、R7、R8、R9 和 R10 是氢。
7.根据上述权利要求任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是任选被一个C^6烷基取代的C4_7环烧基。
8.根据上述权利要求任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
9.根据上述权利要求任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是未取代的环戊基。
10.根据上述权利要求任一项的化合物或其可药用盐，其中R2y是未取代的。
11.根据权利要求1-9任一项的化合物或其可药用盐，其中R2y是
12.根据权利要求1-9任一项的化合物或其可药用盐，其中R2y是任选被一个Cu烷基 取代的
13.根据权利要求I的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(I-C)
14.根据权利要求13的化合物或其可药用盐，其中A是CH。
15.根据权利要求14的化合物或其可药用盐，其中L是价键。
16.根据权利要求14的化合物或其可药用盐，其中L是-C(O)-。
17.根据权利要求15或16的化合物或其可药用盐，其中R4是CH3;且R8、R9和Rw是H。
18.根据权利要求17的化合物或其可药用盐，其中R1是环戊基。
19.根据权利要求13的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自 环戍基_2- (5- (9-轻基-I，5, 7- 二甲基-3, 7- _■氣杂_■环[3. 3. I]壬烧-3-擬基)批啶-2-基氨基)-N，N- 二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 2-(5-(2,6-二氮杂螺[3. 3]庚烧-2-羰基)卩比唳_2_基氨基)-7-环戍基-N, N-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7- (4-叔丁基-苯基)-2-[5- (3,8- 二氮杂-二环[3. 2. I]羊烧-3-擬基)-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2-[5-(4-氧代-3，9-二氮杂-二环[4.2. I]壬_3_基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2-[5- ((IR，6S) -4-氧代-3，9- 二氮杂-二环[4. 2. I]壬-3-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；环戍基-2-[5-(3,8- 二氮杂_ 二环[3. 2. I]羊烧-3-擬基)-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；环庚基-2-[5-(2, 5- 二氮杂-二环[2. 2. I]庚烧~2~羰基)-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；环戍基-2-[5-(3,8- 二氮杂_ 二环[3. 2. I]羊烧-8-擬基)-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 2_ (5- (2, 7- 二氣杂螺[3. 5]壬烧-I-擬基)卩比唳~2~基氛基)~7~环庚基-N, N- 二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-环戍基-2-[5-(8-甲基-3,8- 二氮杂-二环[3. 2. I]羊烧-3-擬基)-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-环戍基-2-[5- ((S, S) -2, 5- 二氮杂-二环[2. 2. I]庚烧~2~擬基)-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺； 7- (3-叔丁基-苯基)-2-[5- (3,8- 二氮杂-二环[3. 2. I]羊烧-3-擬基)-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 2_(5-((IR, 5S) -3-氧杂-7,9_ 二氣杂二环[3. 3. I]壬烧-9-擬基)卩比卩定~2~基氛基)-7-环戊基-N，N- 二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7_[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2-[5_(3，8- 二氮杂-二环[3. 2. I]辛烧_8_羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-环戍基-2- [5- ((IS, 6R) -3,9- _■氣杂_ _■环[4. 2. I]壬烧-3-擬基)-卩比淀~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-环戍基-2-[5- ((IR, 6S) -3,9- _■氣杂_ _■环[4. 2. I]壬烧-3-擬基)-卩比淀~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；环戍基-2-[5-(3,6- 二氮杂_ 二环[3. 2. I]羊烧-3-擬基)-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-环戊基_2-[5-(六氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-羰基)-吡啶_2_基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-环戊基-N，N-二甲基-2-(5-(5'-氧代-8-氮杂螺[二环[3. 2. I]辛烷-3，3'-吡咯烷]-I'-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-环戊基-2-[5-(l-氧代-六氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪_2_基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-环戊基-N，N- 二甲基-2- (5- (2-氧代-I-氧杂-3，8- 二氮杂螺[4. 5]癸烷-3-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-环戊基-2-[5- ((1S，6R) -4-氧代-3，9- 二氮杂-二环[4. 2. I]壬-3-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 2-[5-(4_氧代-3，9-二氮杂-二环[4.2. I]壬-3-基)-吡啶-2-基氨基]-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；和 7-环己基-N，N-二甲基-2-(5-(4-氧代-3，9-二氮杂二环[4. 2. I]壬烷_3_基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺。
20.根据权利要求I的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自环戍基-2-[5-(3,8- 二氮杂_ 二环[3. 2. I]羊烧-3-擬基)-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺 7-环戍基-2-[5- (S, S) -2, 5- 二氮杂-二环[2. 2. I]庚烧~2~擬基)-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺 7-环戊基-2-[5- ((IR，6S) -4-氧代-3，9- 二氮杂-二环[4. 2. I]壬-3-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺 7-环戍基-2-[5- ((IS, 5S) -3,6- 二氮杂-二环[3. 2. I]羊烧-3-擬基)-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-环丁基-2-[5-((lS，6R)-4-氧代-3，9-二氮杂-二环[4.2.1]壬-3-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺 .7-环己基-2-[5- ((IR，6S) -4-氧代-3，9- 二氮杂-二环[4. 2. I]壬-3-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺 . 7-环戍基-2-[5-(3,8- 二氮杂-二环[3. 2. I]羊烧-3-擬基)_6_甲基-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； . 7-环戍基-2-[5-(3,8- 二氮杂-二环[3. 2. I]羊烧-3-擬基)_4_甲基-卩比唳~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；环戍基-2-[5_(3,9_ 二氣杂_ 二环[3. 3. I]壬烧-3-擬基)-卩比唳~2~基氛基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； .7-环戊基-N，N-二甲基-2-(5-(3-氧代-I，4-二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷_4_基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；和 7-环戊基-N，N- 二甲基-2- (5- ((IR，6S) -9-甲基-4-氧代-3，9- 二氮杂二环[4. 2. I]壬烷-3-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺。
21.根据权利要求I的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自 .7-环戊基-N，N- 二甲基-2-(5-((3aS，6aR)-l-氧代六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； .7-环戊基-N，N- 二甲基-2-(5-((3aR，6aS)-l-氧代六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；. 7-环庚基-N，N-二甲基-2-(5-(顺式-6-氧代四氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶_5(6H，.7H，7aH)-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； .7-环戊基-N，N-二甲基-2-(5-(顺式-6-氧代四氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶_5(6H，7H，7aH)-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-环戊基-N，N-二甲基-2-(5-(顺式-6-氧代四氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶_5(6H，.7H，7aH)-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；和 .7-环戊基-N，N-二甲基-2-(5-((3aR，6aS)-5-甲基-I-氧代六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺。
22.根据权利要求I的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自 7-环戊基-N，N-二甲基-2-(5-((1131^55)-2'-氧代 _8_ 氮杂螺[二环[3. 2. I]辛烷-3，5'-喝唑烷]-3'-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；7-环戊基-N，N-二甲基-2-(5-(2-氧代-I-氧杂-3，8-二氮杂螺[4. 6] i^一烷_3_基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-环戊基-N，N- 二甲基-2- (5- (2-氧代-I-氧杂-3，7- 二氮杂螺[4. 5]癸烷-3-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-环戊基-2- [5-(⑶-2-氧代-I-氧杂-3，7-二氮杂-螺[4. 5]癸-3-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；和 7-环戊基-2- [5- ((R) -2-氧代-I-氧杂-3，7- 二氮杂-螺[4. 5]癸-3-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺。
23.药物组合物，包含上述权利要求任一项的化合物或其可药用盐以及包含可药用的载体或赋形剂。
24.在需要其治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括有效量的上述权利要求任一项的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及新的具有式(I)的吡咯并嘧啶化合物及其盐、包括可药用盐，其中R1、R2Y、R4、R8-R11、A和L在本文被定义。本发明的化合物是CDK4/6抑制剂，可用于治疗受CDK4/6介导的疾病和紊乱，例如癌症、包括套细胞淋巴瘤、脂肉瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤、鳞状细胞食管癌和乳癌。本发明还涉及包含本发明的化合物的药物组合物。本发明还涉及抑制CDK4/6活性的方法以及使用本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物来治疗与其有关的紊乱。
文档编号A61K31/519GK102918043SQ201180021222
公开日2013年2月6日 申请日期2011年2月17日 优先权日2010年2月19日
发明者C·T·布雷恩, Y·S·赵, J·W·吉拉尔德斯, B·拉古, J·莱韦尔, M·卢兹奥, L·B·佩雷斯, Y·王, F·杨 申请人:诺瓦提斯公司