专利名称：新型嘧啶衍生物的制作方法
新型嘧啶衍生物发明领域
本发明涉及式I的新型嘧啶衍生物，涉及制备该化合物的方法，包含该化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗包括癌症的疾病的方法。技术背景
癌症是一种主要的并且常常致命的疾病。因此，开发用于癌症的新疗法是一直以来最重要的过程。绝大多数癌症以实体瘤形式存在，例如肺癌、乳腺癌和前列腺癌，其他包括血液学和淋巴样恶性肿瘤,例如白血病和淋巴瘤。
近年来，更多兴趣致力于涉及特异性靶分子的药物。调节细胞增殖和死亡的分子， 例如生长因子的酪氨酸激酶受体(RTK)即这类治疗策略的靶分子之一。目前用于临床实践的两类靶向RTK的化合物是单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。最早获批的靶向疗法是曲妥珠单抗(一种针对HER2的单克隆抗体，用于治疗转移性乳腺癌)和伊马替尼(一种靶向慢性髓细胞样白血病中的BCR-Abl的小酪氨酸激酶抑制剂)。虽然治疗效果良好，但是常常因为RTK旁路途径的激活，许多受治患者形成了耐药性。目前，普遍的认知是同时干扰多种 RTS的分子可能比单一靶试剂更有效。目前有一些获批的药物，例如索拉非尼和舒尼替尼， 它们显然是祀向多种途径，可作为这种新一代抗癌药物的代表(例如Gossage和Eisen,革巴向多种激酶途径一种变革性改变(Targeting multiple kinase pathways: a change in paradigm), Clin Cancer Res (2010)第 16(7)卷，第 1973-8 页)。
另一个重要的癌症化疗靶点的例子是微管蛋白。该疗法中的靶向药物阻断微管纺锤体-介导染色体分离，使得分裂的肿瘤细胞停留在有丝分裂继而诱导凋亡。现有的药物通过两种主要机制靶向微管蛋白，例如紫杉烷类分子(稳定微管蛋白)和一些长春花属生物碱 (去稳定剂)。这些天然来源的试剂在许多癌症，例如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、 白血病和淋巴瘤中的效能、功效和广泛的临床应用遵循了微管蛋白的重要性及其在癌症生长过程中的作用。常常分离或合成这些植物化合物的衍生物和类似物以发现更有效的抗癌试剂。新型微管蛋白聚合抑制剂可参见例如WO 2009/070645和US 2010/0279410。
在临床癌症中，尝试采用化疗以治愈或减轻疾病。在大多数情况下，该疗法以组合化疗的形式递送，即两种或更多种具有不同作用模式的药物一起使用，以优化对癌细胞的作用和使副作用最小化。化疗获得的结果根据肿瘤类型而不同。一些肿瘤非常敏感，治疗具有非常高的可能性能够获得包括治愈疾病在内的有益效果。这种类型的肿瘤的例子是急性白血病，恶性淋巴瘤，睾丸癌，绒毛膜癌症和威尔曼瘤。其他类型的癌症化疗可导致有效缓解和延长的存活期。这类肿瘤的例子是乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、小细胞肺癌、膀胱癌、 多发性骨髓瘤以及淋巴和髓细胞样的慢性白血病。对经典化疗响应较差的主要的耐药肿瘤包括恶性胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤以及除结肠直肠癌之外的胃肠道肿瘤(参见例如 DeVita, Hellman 和 Rosenberg:Cancer:Principles&Practice of Oncology (癌症原理和肿瘤学实践)，第8版978-0-7817-7207-5)。
某些嘧啶化合物及其在癌症治疗中的潜在应用参见例如W02003/030909，W02003/063794, W02004/056807, W02004/056786, US2004/220177, W02005/013996, W02006/133426, W02007/085833, W02008/128231 和 W02009/063240。
本领域需要的是以特定方式起效的靶向药物，选择性消除参与肿瘤存活和进展的细胞亚群。本发明提供了具有意外效果和选择性抗增殖活性的新型嘧啶化合物。因此，这些新型化合物可用于治疗增殖性疾病如癌症。
发明描述
本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂合物或盐，
权利要求
1.式I的化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂合物或盐，
2.如权利要求1所述的化合物，其中，Z、D和E代表碳；Y和A代表氮。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，Z和E代表碳；Y，D和A代表氮。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，Z和D代表碳；Υ、Ε和A代表氮。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，Z、A和D代表碳；Υ和E代表氮。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，Y、D和E代表碳；Ζ和A代表氮。
7.如权利要求1所述的化合物，其中，Y和E代表碳；Z、D和A代表氮。
8.如权利要求1所述的化合物，其中，Y和D代表碳；Z、E和A代表氮。
9.如权利要求1所述的化合物，其中，Y、A和D代表碳；Z和E代表氮。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其特征在于，R4代表杂芳基，任选地被一个或多个选自下组的取代基取代滷素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基 (C2-C9)杂环基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH2' (C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基-0H、 (C1-C4)烷基-O (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O (C6-Cltl)芳基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)烷基、 (C1-C4)烧基-O (CO) (C1-C4)烧基-NH2、(C1-C4)烧基-O (CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烧基-nh2、 (C1-C4)烧基-NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烧基-Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)-烷基]、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO)OH, (CO)O(C1-C4)烷基、 (CO)NH2' (CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4)烷基、(CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)杂芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、(CO) (C2-C9)杂环基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-卤素、(C6-C10)芳基-OH、(C6-C10)芳基-NH2、(C6-C10)芳基-O(C1-C4)烧基、(C1-C9)杂芳基、(C1-C9) 杂芳基-卤素、(C1-C9)杂芳基-OH、(C1-C9)杂芳基-nh2、(C1-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C1-C9) 杂芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基(c「c4)烷基、(C2-C9)杂环基(C1-C4) 烧基-OH、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-nh2、O(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基(C6-Cltl)芳基、 O(C1-C4)烷基(C6-Cltl)杂芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基 (C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-0H、O (EtO)卜3H、O(EtO)1^3 (C1-C4) 烧基、O(C6-Cltl)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-NH2、0(C0) (C6-C10)芳基、ocf3、 OSO2 (C1-C4)烷基、OSO2OH' NH(C1-C4)烷基、N [ (C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4) 烧基、NH(CO) (C1-C4)烷基-NH2、NH(C0) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 cf3。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，L-R4选自
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其特征在于，R5代表氢。
13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其特征在于，R5代表甲基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其特征在于，R2代表氨基。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其特征在于，R2代表氢。
16.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其特征在于，R2代表氢；R3代表氢、甲基、 三氟甲基或苄基。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z、D和E代表碳；Y和A代表氮；L代表键或(C1-C2)烷基；R1代表氢或甲基；R2代表氢；R3代表氢或甲基；R4代表选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基和吲哚满酮基的杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或两个选自下组的取代基取代滷素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO) NH2、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基-OH、(C1-C4)烷基-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烧基-O (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)烧基、(C1-C4)烧基-O(CO) (C1-C4)烧基-NH2、(C1-C4)烧基-O(CO) (C6-C10)芳基、 (C「C4)烧基-NH2、(C「C4)烧基-NH(C1-C4)烧基、(c「c4)烧基-n[(c「c4)烧基][(c「c4)-烧基]、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、(C1-C4) 烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) 0H, (CO) O(C1-C4)烷基、(CO) NH2、(CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4)烷基、 (CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)杂芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C2-C9) 杂环基、(CO) (C2-C9)杂环基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基、(C6-C10) 芳基-卤素、(C6-Cltl)芳基-OH、(C6-C10)芳基-nh2、(C6-C10)芳基-O(C1-C4)烷基、(c「c9) 杂芳基、(C1-C9)杂芳基-卤素、(C1-C9)杂芳基-OH、(C1-C9)杂芳基-nh2、(C1-C9)杂芳基 (C1-C4)烷基、(C1-C9)杂芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-OH、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-NHyO(C1-C4)烷基、O (C1-C4) 烷基(C6-C10)芳基、O (C1-C4)烷基(C6-C10)杂芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烧基-OHj(EtO)Hl O(EtO) (C1-C4)烷基、O(C6-C10)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-nh2、O(CO) (C6-C10)芳基、OCFyOSO2(C1-C4)烷基、OSO2O^NH(C1-C4)烷基、Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4)烷基、NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、NH(CO) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 CF3 ;和 R5代表氢或甲基。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z和E代表碳；Y、D和A代表氮；L代表键或(C1-C2)烷基；R2代表氢；R3代表氢或甲基；R4代表选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或吲哚满酮基的杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或两个选自下组的取代基取代滷素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO) NH2、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基-OH、(C1-C4)烷基-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烧基-O (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)烧基、(C1-C4)烧基-O(CO) (C1-C4)烧基-NH2、(C1-C4)烧基-O(CO) (C6-C10)芳基、 (C「C4)烧基-NH2、(C「C4)烧基-NH(C1-C4)烧基、(c「c4)烧基-n[(c「c4)烧基][(c「c4)-烧基]、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、(C1-C4) 烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) 0H, (CO) O(C1-C4)烷基、(CO) NH2、(CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4)烷基、 (CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)杂芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C2-C9) 杂环基、(CO) (C2-C9)杂环基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基、(C6-C10) 芳基-卤素、(C6-Cltl)芳基-OH、(C6-C10)芳基-nh2、(C6-C10)芳基-O(C1-C4)烷基、(c「c9) 杂芳基、(C1-C9)杂芳基-卤素、(C1-C9)杂芳基-OH、(C1-C9)杂芳基-nh2、(C1-C9)杂芳基 (C1-C4)烷基、(C1-C9)杂芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基、 (C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-OH、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-NHyO(C1-C4)烷基、O (C1-C4) 烷基(C6-C10)芳基、O (C1-C4)烷基(C6-C10)杂芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烧基-OHj(EtO)Hl O(EtO) (C1-C4)烷基、O(C6-C10)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-nh2、O(CO) (C6-C10)芳基、OCFyOSO2(C1-C4)烷基、OSO2O^NH(C1-C4)烷基、Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4)烷基、NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、NH(CO) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 CF3 ;和 R5代表氢或甲基。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z和D代表碳；Y、E和A代表氮；L代表键或(C1-C2)烷基；R1代表氢；R2代表氢；R3代表氢或甲基；R4代表选自吲哚基、吲唑基、苯 并咪唑基或吲哚满酮基的杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或两个选自下组的取代基取代滷素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO) NH2、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基-OH、(C1-C4)烷基-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烧基-O (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)烧基、(C1-C4)烧基-O(CO) (C1-C4)烧基-NH2、(C1-C4)烧基-O(CO) (C6-C10)芳基、 (C「C4)烧基-NH2、(C「C4)烧基-NH(C1-C4)烧基、(c「c4)烧基-n[(c「c4)烧基][(c「c4)-烧基]、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、(C1-C4) 烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) 0H, (CO) O(C1-C4)烷基、(CO) NH2、(CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4)烷基、 (CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)杂芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C2-C9) 杂环基、(CO) (C2-C9)杂环基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基 、(C6-C10) 芳基-卤素、(C6-Cltl)芳基-OH、(C6-C10)芳基-nh2、(C6-C10)芳基-O(C1-C4)烷基、(c「c9) 杂芳基、(C1-C9)杂芳基-卤素、(C1-C9)杂芳基-OH、(C1-C9)杂芳基-nh2、(C1-C9)杂芳基 (C1-C4)烷基、(C1-C9)杂芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基、 (C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-OH、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-NHyO(C1-C4)烷基、O (C1-C4) 烷基(C6-C10)芳基、O (C1-C4)烷基(C6-C10)杂芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烧基-OHj(EtO)Hl O(EtO) (C1-C4)烷基、O(C6-C10)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-nh2、O(CO) (C6-C10)芳基、OCFyOSO2(C1-C4)烷基、OSO2O^NH(C1-C4)烷基、Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4)烷基、NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、NH(CO) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 CF3 ;和 R5代表氢或甲基。
20.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y、D和E代表碳；Z和A代表氮；L代表键或(C1-C2)烷基；R1代表氢或甲基；R2代表氢；R3代表氢或甲基；R4代表代表选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或吲哚满酮基的杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或两个选自下组的取代基取代卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷基(CO) NH2、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) 0H,(C1-C4)烧基-OH、(C1-C4)烧基-O(C1-C4)烧基、(C1-C4)烧基-O(C6-Cltl)芳基、(C1-C4)烧基-O (CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)烷基-NH2、(C1-C4)烷基-O (CO) (C6-C10) 芳基、(C1-C4)烷基-nh2、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-Nt(C1-C4)烷基] [(C1-C4)-烧基]、(C1-C4)烧基-NH (CO) (C1-C4)烧基、(C1-C4)烧基-NH (CO) (C1-C4)烧基-NH2、 (C1-C4)烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO)OH, (CO)O(C1-C4)烷基、(CO)NH2' (CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4) 烷基、(CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)杂芳基、(CO) (C1-C4)烷基 (C2-C9)杂环基、(CO) (C2-C9)杂环基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基、 (C6-C10)芳基-卤素、(C6-Cltl)芳基-OH、(C6-C10)芳基-nh2、(C6-C10)芳基-ο(C1-C4)烷基、 (c「c9)杂芳基、(c「c9)杂芳基-卤素、(c「c9)杂芳基-OH、(c「c9)杂芳基-nh2、(c「c9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C1-C9)杂芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基、 (C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-OH、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-NHyO(C1-C4)烷基、O (C1-C4) 烷基(C6-C10)芳基、O (C1-C4)烷基(C6-C10)杂芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烧基-OHj(EtO)Hl O(EtO) (C1-C4)烷基、O(C6-C10)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-nh2、O(CO) (C6-C10)芳基、OCFyOSO2(C1-C4)烷基、OSO2O^NH(C1-C4)烷基、Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4)烷基、NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、NH(CO) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 CF3 ;和 R5代表氢或甲基。
21.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y和E代表碳；Z、D和A代表氮；L代表键或(C1-C2)烷基；R2代表氢；R3代表氢或甲基；R4代表代表选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或吲哚满酮基的杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或两个选自下组的取代基取代卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷基(CO) NH2、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) 0H, (C1-C4)烧基-OH、(C1-C4)烧基-O(C1-C4)烧基、(C1-C4)烧基-O(C6-Cltl)芳基、(C1-C4)烧基-O (CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)烷基-NH2、(C1-C4)烷基-O (CO) (C6-C10) 芳基、(C1-C4)烷基-nh2、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-Nt(C1-C4)烷基] [(C1-C4)-烧基]、(C1-C4)烧基-NH (CO) (C1-C4)烧基、(C1-C4)烧基-NH (CO) (C1-C4)烧基-NH2、 (C1-C4)烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO)OH, (CO)O(C1-C4)烷基、(CO)NH2' (CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4) 烷基、(CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)杂芳基、(CO) (C1-C4)烷基 (C2-C9)杂环基、(CO) (C2-C9)杂环基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基、 (C6-C10)芳基-卤素、(C6-Cltl)芳基-OH、(C6-C10)芳基-nh2、(C6-C10)芳基-ο(C1-C4)烷基、 (c「c9)杂芳基、(c「c9)杂芳基-卤素、(c「c9)杂芳基-OH、(c「c9)杂芳基-nh2、(c「c9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C1-C9)杂芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基、 (C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-OH、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-NHyO(C1-C4)烷基、O (C1-C4) 烷基(C6-C10)芳基、O (C1-C4)烷基(C6-C10)杂芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烧基-OHj(EtO)Hl O(EtO) (C1-C4)烷基、O(C6-C10)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-nh2、O(CO) (C6-C10)芳基、OCFyOSO2(C1-C4)烷基、OSO2O^NH(C1-C4)烷基、Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4)烷基、NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、NH(CO) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 CF3 ;和 R5代表氢或甲基。
22.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y和D代表碳；Z、E和A代表氮；L代表键或(C1-C2)烷基；R1代表氢；R2代表氢；·R3代表氢或甲基；R4代表代表选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或吲哚满酮基的杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或两个选自下组的取代基取代卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、(C1-C4)烷基(CO) OH, (C1-C4)烷基(CO)O(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷基(CO) NH2、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) 0H, (C1-C4)烧基-OH、(C1-C4)烧基-O(C1-C4)烧基、(C1-C4)烧基-O(C6-Cltl)芳基、(C1-C4)烧基-O (CO) (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O (CO) (C1-C4)烷基-NH2、(C1-C4)烷基-O (CO) (C6-C10) 芳基、(C1-C4)烷基-nh2、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-Nt(C1-C4)烷基] [(C1-C4)-烧基]、(C1-C4)烧基-NH (CO) (C1-C4)烧基、(C1-C4)烧基-NH (CO) (C1-C4)烧基-NH2、 (C1-C4)烷基-NH(CO) (C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基(CN)、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO)OH, (CO)O(C1-C4)烷基、(CO)NH2' (CO)NH(C1-C4)烷基、(CO)NH(C1-C4)烷基(CO) OH, (CO) (C1-C4) 烷基、(CO) (C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(CO) (C1-C4)烷基(C1-C9)杂芳基、(CO) (C1-C4)烷基 (C2-C9)杂环基、(CO) (C2-C9)杂环基、(CO) (C6-C10)芳基、(CO) (C1-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基、 (C6-C10)芳基-卤素、(C6-Cltl)芳基-OH、(C6-C10)芳基-nh2、(C6-C10)芳基-ο(C1-C4)烷基、 (c「c9)杂芳基、(c「c9)杂芳基-卤素、(c「c9)杂芳基-OH、(c「c9)杂芳基-nh2、(c「c9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C1-C9)杂芳基-O (C1-C4)烷基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基、 (C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-OH、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基-NHyO(C1-C4)烷基、O (C1-C4) 烷基(C6-C10)芳基、O (C1-C4)烷基(C6-C10)杂芳基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷基、O (C1-C4)烷基(C2-C9)杂环基(C1-C4)烧基-OHj(EtO)Hl O(EtO) (C1-C4)烷基、O(C6-C10)芳基、O(CO) (C1-C4)烷基、O(CO) (C1-C4)烷基-nh2、O(CO) (C6-C10)芳基、OCFyOSO2(C1-C4)烷基、OSO2O^NH(C1-C4)烷基、Nt(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]、NH(CO) (C1-C4)烷基、NH(CO) (C1-C4)烷基 _NH2、NH(CO) (C6-C10)芳基、NHSO2 (C1-C4)烷基、SO2NH2 和 CF3 ;和 R5代表氢或甲基。
23.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z代表碳或氮；Y代表碳或氮，其中Z和Y中的一个代表氮；A，D和E选自碳和氮，其中A代表氮而D和E代表碳；或者A和D代表氮而E代表碳； 或者A和E代表氮而D代表碳；或者E代表氮而A和D代表碳；当D代表碳时，R1代表氢或甲基；R2代表氢或氨基；R3代表氢、甲基、三氟甲基或(Ctl-C1)烷基芳基；R5代表氢或甲基；L-R4选自
24.如权利要求1所述的化合物，其中，L代表键或(C2)烷基。
25.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲唑-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；Ν2-[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1H-吲哚-5-基甲基)嘧啶-2，4- 二胺； 3-{2-[4-(1Η-吲哚-5-基甲基氨基)-嘧啶-2-基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-醇；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶_2，4_ 二胺； N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二N2-(IH-吲哚-4-基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5基甲基)嘧啶-2，4- 二胺； Ν2-(2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5基甲基)嘧啶_2，4_ 二胺； N2-(IH-吲哚-4-基)-Ν4-(1Η- Π引唑-5基甲基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-苯并[d]咪唑-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-6-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν4-(1Η-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-[2-(IH-吲哚-3-基)乙基]-N2-(1H-吲哚-5-基甲基)嘧啶-2，4- 二胺；3-{2-[2-(1Η-吲哚-5-基甲基氨基)-嘧啶-4-基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-醇；N2-(1H-吲哚-5-基甲基)-N4-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶_2，4_ 二胺； N2-(1H-吲哚-5-基甲基)-N4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二胺； N2-(IH-吲唑-5-基甲基)-Ν4-(1Η-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-4-基)-N4-(1H-吲哚-5基甲基)-6-甲基嘧啶-2，4- 二胺；3-{2- [4- (1H-吲哚-5-基甲基氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-1H-吲哚-5-醇；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)_6_三氟甲基嘧啶_2，4- 二胺；N2- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基)-N4- (1H-吲哚-5-基甲基)-6-三氟甲基嘧啶_2，4- 二胺；N4-(1H-吲唑-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-4-基)-6-甲基嘧啶-2，4-二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-4-基)嘧啶-2，4，5-三胺 N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-5-基)嘧啶-2，4，5-三胺 N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲哚-6-基)嘧啶-2，4，5-三胺 N4- (2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基甲基)嘧啶-2，4- 二胺； N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基甲基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲唑-5-基甲基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲唑-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二胺；N2-(IH-苯并[d]咪唑-5-基甲基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-6-基甲基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-6-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2- {2- [5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-{2-[5-(2-吗啉乙氧基)-1Η-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-{2-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；4-[4-(1Η-吲哚-5-基甲基氨基)嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν4-(1Η-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2- [2- (5-甲氧基-1H-吲哚_3_基)乙基]_6_甲基嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-6-苄基-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-{2-[5-(三氟甲氧基)-1Η-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2，4- 二胺；N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4- 二胺； N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-￠-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-N2-(1H-吲哚-5-基甲基)-N4-(l，2-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4-二胺；.5-[2-(1Η-吲哚-5-基甲基氨基)嘧啶-4-基氨基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-N4-(2，3- 二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-Ν4-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-Ν2-(1Η-吲唑-4-基)-6-甲基嘧啶-2，4-二胺；N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基) 甲基]嘧啶_2，4- 二胺；N4-(IH-吲唑-5-基甲基)-N2- [2- (5-甲氧基-1H-吲哚_3_基)乙基]_6_甲基嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]_6_甲基嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二4-[4-(1Η-吲哚-5-基甲基氨基)嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸；N2-(1H-吲哚-4-基)-6-甲基-N4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-2，4-{5-[2-(1Η-吲哚-5-基甲基氨基)嘧啶-4-基氨基]-1H-吲哚-2-基}甲醇； N2-(1H-吲哚-5-基甲基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶_2，4-二胺； N2-(IH-吲哚-5-基甲基)-N4-(I, 2- 二甲基-1H-吲哚-5-基)-N4-甲基嘧啶-2，4- 二N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4- 二胺；N4-(1H-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N2-甲基嘧啶-2，4- 二胺；和N4-(IH-吲哚-5-基甲基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N2-甲基嘧 P定-2, 4- 二胺。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗。
27.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗癌症。
28.权利要求1-25中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物和药物组合物中的应用。
29.—种药物组合物，其包含如权利要求1-25中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂和载体。
30.一种癌症治疗方法，该方法包括给予需要的对象治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
31.一种癌症治疗方法，该方法包括给予需要的对象治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，联合另一种如权利要求1所述的化合物，联合放疗，或者联合另一种选自以下的抗癌试剂烷化剂，抗代谢剂，抗癌类喜树碱衍生物，植物来源的抗癌试剂，抗生素，酶，钼配位络合物，酪氨酸激酶抑制剂，激素，激素拮抗剂，单克隆抗体，干扰素和生物反应修饰剂。
全文摘要
本发明提供了式I的新型嘧啶衍生物，制备该化合物的方法，包含该化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗包括癌症在内的疾病的方法；其中，R1、R2、R3、R4、R5、L、A、D、E、Z和Y如说明书定义。
文档编号A61K31/506GK103003264SQ201180034863
公开日2013年3月27日 申请日期2011年5月20日 优先权日2010年5月21日
发明者M·霍格伯, T·约翰松, E·达尔斯泰德, O·斯密特 申请人:切米利亚股份公司