吲哚衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一类新的抗菌化合物，即一类吲哚衍生物、其立体异构或它们的可药用盐或溶剂化物或水合物；这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，这些化合物在用于制备抗菌药物中的用途。
【专利说明】吲哚衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类新的抗菌化合物，即一类吲哚衍生物、其立体异构或它们的可药用盐或溶剂化物或水合物；这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，这些化合物在用于制备抗菌药物中的用途，所述抗菌药物优选针对杆菌或革兰氏菌、更优选针对结核杆菌或革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌。
【背景技术】
[0002]耐药菌株对抗生素的耐药性尤其是多重药物耐药性严重地危及抗感染疾病的治疗，并成为全球关注的重要公共卫生问题之一。近年来，耐药菌株引起的感染是导致感染性疾病高死亡率的主要原因之一，如严重危及临床治疗的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素肠球菌(VRE)，致使抗菌药物的使用受到很大的限制，甚至无效。临床对新的有效抗菌药物的需求非常迫切，人们正不遗余力地积极寻找和开发能抵抗耐药菌的各类新药。
[0003]创新霉素是从我国山东济南的土壤中分离出一株游动放线菌产生的一种具新型化学结构的抗细菌抗生素，对部分革兰氏阳性与阴性菌有抑制作用，毒性很低，对感染痢疾杆菌或大肠杆菌的小鼠，腹腔或口服给药有保护作用。创新霉素在临床上对大肠杆菌引起的败血症、泌尿系统感染有较好疗效。脱硫创新霉素的分子结构β —甲基吲哚丙酸不具有创新霉素中的噻喃环，对Ε.coli B的抗菌活性与创新霉素相同。戚天庆等研究了脱硫创新霉素对Ε.coli B的抗菌作用和抗菌原发作用，结果表明创新霉素及脱硫创新霉素均是通过抑制细菌色氨酸的生物合成而产生抗菌活性的，其抗菌作用机制是拮抗抑制色氨酸途径酶的合成(戚长庆等.抗生素1984，9(5):401)。这一结果表明，似乎创新霉素分子中噻喃环并非必要基团。创新霉素的结构新颖，其主核在化学上是个新的杂环体系。但从发现至今仍未用于临床，其原因除了发酵生产成本高外，还在于其抗菌谱较窄，仅能口服，不能肌注，且抗菌活性低于目前临床上其它抗菌药物。因此科学工作者对创新霉素进行了许多结构改造，苏盛惠等根据创新霉素的化学结构特征进行了如下几个方面的改造:合成了若干羧酸的衍生物，包括酯与酰胺；合成了若干在吲哚的NH上取代的衍生物；在整个环系上进行了若干取代。这些衍生物试验表明，除N-甲酰基创新霉素有接近于创新霉素的抗菌作用外，其它衍生物均无明显抗菌作用[苏盛惠等.医药工业，1984，139 (2):17)]。
[0004]因此，现有技术中还需要新的抗菌化合物。
【发明内容】
[0005]本发明所解决的主要技术问题在于通过对创新霉素衍生物的构效研究，筛选并合成出一类新的抗菌化合物。该类化合物不仅具有显著的抗菌活性，并且具有分子量小、合成简单、毒 副作用小的优点。
[0006]本发明还提供了所述吲哚衍生物或其药用盐的合成方法，通过对反应路线的选择，得到所述的化合物。[0007]本发明还提供了所述吲哚衍生物或其药用盐在抗菌方面的应用，研究显示其具有显著的抗细菌活性，进而提供了以该吲哚衍生物为活性成分的抗菌药物组合物。本发明还提供了本发明化合物在用于制备抗菌药物中的用途，所述抗菌药物优选针对杆菌或革兰氏菌、更优选针对结核杆菌或革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌。
[0008]在一方面，本发明提供了具有通式(I)的吲哚衍生物、其立体异构体、或它们的可
药用盐或溶剂化物或水合物:
[0009]
【权利要求】
1.一种如式(I)所示的吲哚衍生物或其立体异构体、或它们的可药用盐或溶剂化物或水合物:
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或它们的可药用盐或溶剂化物或水合物，其中 A，B和D均为碳原子； B和D为碳原子，A为氮原子； D为碳原子，A和B为氮原子； A和D为碳原子，B为氮原子；或 B为碳原子，A和D为氮原子。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或它们的可药用盐或溶剂化物或水合物，所述化合物具有以下通式(II)
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或它们的可药用盐或溶剂化物或水合物，所述化合物具有以下通式XV
5.如权利要求1至4任一项所述的化合物或其立体异构体、或它们的可药用盐或溶剂化物或水合物: 其中， R1为H，Ch烷基，Ch烷酰基或C1^4烷氨基； R2为H，CV4烷基，C3_4环烷基，CV4烷氧基，CV4烷酰基，卤素，氰基，硝基，CF3,氨基，N(R5)2, COR6, CO2R6，或 CON(R6)2 ； R3为H，CV4烷基，C3_6环烷基，CV6烷氧基，CV4烷酰基，卤素，氰基，硝基，CF3,氨基，N(R5)2, COR6, CO2R6，或 CON(R6)2 ； R4为H，CV4烷基，C3_4环烷基，CV4烷氧基，CV4烷酰基，卤素，氰基，硝基，CF3,氨基，N(R5)2, COR6, CO2R6，或 CON(R6)2 ； 每个R5独立地为H，C1^4烷基，或者是COCH2N(R7)2 ； 每个R6独立地为H，CV4烷基； 每个R7独立地为H，CV4烷基； X为NH，O, S或不存在；
Y 为 OR8 或 N(R8)2 ； 每个R8独立地选自 (I)H或CV6烷基，
6.如权利要求1或2所述的通式(I)所示化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物或其异构体，所述化合物为选自表1和2的化合物。
7.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物或其异构体的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤: 步骤I)使式III化合物
8.权利要求7所述的方法，还可以包括如下步骤:步骤6)在催化剂存在下，将具有式VIII结构的式(I)化合物
9.权利要求7所述的方法，还可以包括如下步骤: 步骤7)在适当碱的存在下，将式VIII化合物
10.权利要求8所述的方法，还可以包括如下步骤: 步骤8)将式IX化合物
11.权利要求7所述的方法，还可以包括如下步骤: 步骤9)将式VIII化合物
12.权利要求8所述的方法，还可以包括如下步骤: 步骤10)将式IX化合物
13.权利要求7至12中任一项的方法，其中，步骤I)如下进行，在惰性气体，优选氮气存在下，在有机溶剂，优选二氯甲烷中，在催化剂，优选四氯化锡，和/或硝基甲烷存在下，优选在室温下，式III化合物与式I化合物反应，从而生成式IV化合物。
14.权利要求7至12中任一项的方法，其中，步骤2)如下进行，在惰性气体，优选氮气存在下，将式IV化合物、HXCH2COY?和适当的碱，例如无水吡啶，在适当溶剂、例如无水甲醇中，优选在适宜温度、例如约90°C反应适当时间、例如48h，得到式V化合物。
15.权利要求7至12中任一项的方法，其中，步骤3)如下进行，在惰性气体，优选氮气存在下，将式V化合物和酸及其盐，优选醋酸铵和冰醋酸反应，得到式VI化合物。
16.权利要求7至12中任一项的方法，其中，步骤4)如下进行，在催化剂、例如10%的Pd-C存在下，在有机溶剂、例如乙酸乙酯中，优选在适当压强、例如45个大气压，将式VI化合物氢化，得到式VII化合物。
17.权利要求7至12中任一项的方法，其中，步骤5)如下进行，将式VII化合物和适当的碱、例如氢氧化钠，在适当溶剂、例如乙醇、水和/或四氢呋喃中，优选在适当温度、例如室温反应适当时间、例如5h，得到式(I)化合物，其具有式VIII的结构。
18.权利要求8的方法，其中， 所述的方法步骤6)如下进行: 在催化剂、例如雷尼镍存在下，优选在适当碱、例如氢氧化钠，在适当的溶剂、例如水中，将具有式VIII结构的式(I)化合物转化为具有式IX结构的式(I)化合物。
19.权利要求9的方法，其中， 所述的方法步骤7)如下进行: 在DIC和DMAP的存在下，将式VIII化合物与R8ZH反应，得到式X化合物。
20.权利要求10的方法，其中， 所述的方法步骤8)如下进行: 在惰性气体例如氮气、适当碱例如三乙胺存在下，在适当溶剂例如DMF中，将式IX化合物与R8ZH反应，得到式XI化合物。
21.权利要求11的方法，其中， 所述的方法步骤9)如下进行:在惰性气体，优选氮气存在下，在适当碱、例如三乙胺存在下，在适当溶剂、例如DMF中，优选在适当温度、例如室温反应适当时间例如5min,将式VIII化合物与
22.权利要求12的方法，其中， 所述的方法步骤10)如下进行: 在惰性气体，优选氮气存在下，在适当碱、例如三乙胺存在下，在适当溶剂、例如DMF中，优选在适当温度、例如室温，将式IX化合物与
23.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-6任一项所述吲哚衍生物、其立体异构体、或它们的可药用盐或溶剂化物或水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
24.如权利要求1-6任一项所述吲哚衍生物、其立体异构体、或它们的可药用盐或溶剂化物或水合物在制备抗菌药物中的应用。
25.如权利要求24所述的应用，其中所述抗菌药物为抗杆菌或革兰氏菌药物。
26.如权利要求24所述的应用，其中所述抗菌药物为抗结核杆菌或革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌药物。
【文档编号】A61K31/405GK103664996SQ201310388834
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年8月30日 优先权日:2012年8月31日
【发明者】刘宗英, 李卓荣, 金洁, 朱俊泰 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所