药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体地，涉及药物组合物及其应用，更具体地，涉及药物组 合物、药物组合物在制备药物中的用途和制备胶束的方法。
【背景技术】
[0002] (6-拉帕醌（LPC)是一种新型的，有潜力的抗癌药物，能够引起多种癌细胞的凋 亡，特别是对过表达醌氧化还原酶（NQOl)的癌细胞，例如乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、肺癌 细胞及白血病细胞等，细胞凋亡效果尤其明显。(6-拉帕醌水溶性较差，在水中的溶解度只 有0.038mg/ml，而其有效剂量较高（>500mg)。有研究发现，(6-拉帕醌与羟丙基-(6-环糊 精（HPP-CD)之间的络合作用可以很大程度上提高其溶解度和生物利用度，但由于高剂量 的羟丙基-(6-环糊精（HP (6-⑶）存在溶血副作用而无法在临床上满足(6-拉帕醌的剂量 需求。另外，(6-拉帕醌与白蛋白的结合能力较弱，也无法像紫杉醇一样形成白蛋白络合物 而有效应用。
[0003] 然而，关于0 -拉帕醌的临床研究仍有待深入，这就需要一种可用于临床新型药 物制剂。
【发明内容】
[0004]本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的 一个目的在于提出一种能够有效治疗或预防癌症的手段。
[0005] 本发明是基于发明人的下列发现而完成的：目前，许多药物在体内的生物利用度 不高，副作用大，其中一个重要原因是药物的水溶性差，药用剂量大，没有靶向性作用，不能 有效作用于病变位置，一些药物还可能对人体正常组织造成伤害；有一些水溶性差的药物 也非常易于结晶，无法形成物理稳定的药物制剂。在研究中发明人发现，采用聚合物胶束作 为药物载体，能够有效增溶水溶性较差的药物，但对于结晶速度过快的药物，其会很快形成 结晶而从胶束中逸出，无法形成稳定的系统，进而仍无法得到有效地应用。经过大量的实验 和艰苦的努力，发明人惊喜地发现，向易于结晶的药物中添加合适的结晶抑制剂，能够有效 抑制药物的结晶，使药物形成稳定的药物制剂，提高药物的利用率，使药物在靶点位置缓慢 释放，进而能够更好的发挥药效。
[0006]因而，在本发明的一个方面，本发明提供了一种药物组合物。根据本发明的实施 例，该药物组合物包含：活性成分；以及结晶抑制剂。发明人发现，在本发明的药物组合物 中，结晶抑制剂能够有效抑制活性成分的结晶，从而显著提高活性成分的生物利用度。
[0007]根据本发明实施例的药物组合物，还可以具有如下附加技术特征：
[0008]根据本发明的实施例，所述活性成分为结晶速度快的药物分子。需要说明的是， 在本文中所使用的表达方式"结晶速度快的药物分子"是指结晶能力为"I类"的药物， 即在DSC中烙融药物在降温过程中结晶，文献参见"J. A. Baird, B. Van Eerdenbrugh, and L. S. Taylor. A classification system to assess the crystallization tendency of organic molecules from undercooled melts.Journal of Pharmaceutical Sciences. 99:3787-3806(2010).，，。
[0009] 根据本发明的实施例，所述活性成分为溶解度低的药物分子。需要说明的是，在本 文中所使用的表达方式"溶解度低的药物"是指药物的使用剂量不能被临床可接受体积的 水溶液所溶解。比如，对于0 -拉帕醌，其溶解度是〇. 38mg/mL，但是剂量大于500mg，水溶 液制剂的体积太大，不能临床实现。
[0010] 根据本发明的实施例，所述结晶抑制剂为可以抑制活性成分结晶，并且和活性成 分有药理学协同作用的药物分子。需要说明的是，在本文中所使用的表达方式"可以抑制活 性成分结晶，并且和活性成分有药理学协同作用的药物分子"是指结晶抑制剂为和活性成 分有较强物理相互作用，并且自身有较高玻璃化转变温度Tg (大于20°C)的物质，其中，物 理相互作用的定量衡量可以用弗洛里-哈金斯公式（Flory-Huggins equation)相互作用 参数X，用熔点降低的方法测得的结晶抑制剂和活性成分的相互作用参数x〈〇。
[0011] 根据本发明的实施例，所述活性成分为选自拉帕醌、拉帕醌的类似 物、衍生物、或者前药的至少一种。申请人认为可以采用现有的任何已知的(6-拉帕 醌、(6-拉帕醌的类似物、衍生物、或者前药，关于(6-拉帕醌的类似物、衍生物、或者 前药的种类可参照以下文献：Xinpeng Ma, Xiumei Huang, et al, Prodrug Strategy to Achieve Lyophilizable, High Drug Loading Micelle Formulations Through Diester Derivatives of ^ -Lapachone, Adv. Healthcare Mater. 2014, DOI:10. 1002/ adhm. 201300590。
[0012] 根据本发明的实施例，所述结晶抑制剂为选自紫杉醇、紫杉醇类似物/衍生物的 至少一种。根据本发明的实施例，所述紫杉醇类似物/衍生物可以为多西紫杉醇等。
[0013] 根据本发明的实施例，所述活性成分为(6-拉帕醌，所述结晶抑制剂为紫杉醇，并 且所述(6-拉帕醌与所述紫杉醇的重量比为的重量比为1 :〇. 1~1。由此，结晶抑制剂能 够有效抑制活性成分结晶，提高系统的稳定性，所述活性成分的生物利用度显著提高，并且 拉帕醌和紫杉醇具有协同增效的作用，从而能够有效治疗或预防癌症，特别是对肺癌的 治疗效果显著。
[0014] 根据本发明的实施例，所述紫杉醇与所述(6-拉帕醌的重量比为1 :1。由此，紫杉 醇抑制(6-拉帕醌结晶的效果显著，(6-拉帕醌的生物利用度明显提高，两者之间的协同治 疗作用明显。
[0015] 根据本发明的实施例，所述药物组合物呈胶束、胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、口服 液体、内服膏剂、气雾剂或喷雾剂的形式。由此，易于进行给药。
[0016] 根据本发明的实施例，所述药物组合物呈胶束的形式，并且所述胶束是由聚乙二 醇聚乳酸嵌段共聚物形成的。由此，不仅能够使活性成分免受人体网状内皮系统的吞噬及 其他人体内环境的影响，在病变部位缓慢的进行释放，还能够有效提高活性成分的载药量 及生物利用度，从而更好地发挥治疗或预防癌症的功效。
[0017] 根据本发明的实施例，所述胶束中活性成分的包封率为11. 7%~82. 1%。由此，药 物的生物利用较高，治疗或预防癌症，尤其是肺癌的效果显著。
[0018] 在本发明的另一方面，本发明提供了前面所述的药物组合物在制备药物中的用 途，所述药物用于治疗或者预防癌症，优选肺癌，更优选非小细胞肺癌。
[0019] 在本发明的再一方面，本发明还提供了一种制备胶束的方法。根据本发明的实施 例，该方法包括：（1)将紫杉醇溶液、3 -拉帕醌溶液和两亲性聚合物溶液混合，其中，所述 紫杉醇溶液、3 -拉帕醌溶液和两亲性聚合物溶液均为有机溶液；（2)将步骤（1)中所得到 的混合物蒸发至形成薄膜，优选5分钟内蒸发至形成薄膜；（3)向所述薄膜中加入水之后进 行超声处理；（4)将步骤（3)中所得到的超声处理产物进行过滤，以便获得所述胶束。发明 人发现，利用本发明的该方法能够快速有效地制备获得所述胶束，且操作简单、易于控制， 对设备没有特殊要求，适合规模化生产。另外，紫杉醇能够有效抑制3 _拉帕醌结晶，从而 显著提高3 _拉帕醌的载药量和生物利用度，且形成的胶束稳定性较好，能够有效用于治 疗或预防癌症，特别是肺癌。
[0020] 根据本发明的实施例，所述紫杉醇溶液为紫杉醇在乙腈中的溶液。根据本发明的 实施例，所述紫杉醇溶液的浓度为4mg/ml。由此，有利于胶束的形成，提高制备胶束的效率。 [0021] 根据本发明的实施例，所述拉帕醌溶液为拉帕醌在乙腈中的溶液。根据 本发明的实施例，所述(6-拉帕醌溶液的浓度为4mg/ml。由此，有利于胶束的形成，提高制 备胶束的效率。
[0022] 根据本发明的实施例，所述两亲性聚合物为聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物。由此，安 全无毒，能够有效用于临床治疗。
[0023] 根据本发明的实施例，所述两亲性聚合物溶液为两亲性聚合物在乙腈中的溶液。 根据本发明的实施例，所述两亲性聚合物溶液的浓度为36mg/ml。由此，有利于胶束的形成， 提高制备胶束的效率。
[0024] 根据本发明的实施例，所述超声处理是于300瓦下，处理5分钟。由此，有利于胶 束的形成，提高制备胶束的效率。
[0025] 根据本发明的实施例，所述过滤是利用孔径为0.45 y m的尼龙滤器进行的。由此， 能够有效去除溶液中未被包封的，沉淀聚集的紫杉醇和P -拉帕醌。
【附图说明