。
[0037] 采用不同利拉鲁肽盐口服肠溶制剂对db/db糖尿病小鼠降糖效果的影响，配方中 分别含利拉鲁肽盐（癸酸盐、辛酸盐、月桂酸盐）6mg、海藻糖30mg的口服肠溶制剂。
[0038] 试验单位为哈尔滨医科大学。本试验采用db/db糖尿病小鼠，体重范围为 (30±10g);动物来源为南京大学国家遗传工程小鼠资源库（动物来源许可证编号： SCXK(苏）2015-0001);动物分组方法采用完全随机分组法。
[0039] 实验方法：符合糖尿病血糖要求的db/db小鼠分为六组，空白组、诺和力组、利拉 鲁肽口服肠溶制剂组、利拉鲁肽癸酸盐口服肠溶制剂组、利拉鲁肽辛酸盐口服肠溶制剂组、 利拉鲁肽月桂盐口服肠溶制剂组每组10只小鼠，雌雄各半。各组给予相应药物，连续给药5 周，监测给药期间血糖，每周检测空腹（禁食12小时）血糖一次。模型对照组皮下给药按 照临床给药剂量；口服给药组给药剂量：根据诺和力说明书，人每天最大剂量I. 8mg/70kg， 折合成小鼠剂量为1.811^/701^*8.95 = 0.231^/1^。受试药物按生物利用度20%计算， 0· 23/0. 2 = I. 15mg/kg，（按 3. 2mg 主药 /g 计算，I. 15mg/kg 相当于 0· 36g 成药 /kg)。
[0040] 表5不同给药组降糖效果（血糖降低率）的对比
[0042] 结论：利拉鲁肽口服肠溶制剂组降糖率不明显；利拉鲁肽盐的使用可以明显的改 善利拉鲁肽药物在肠道的吸收，提高血药浓度，改善利拉鲁肽的生物利用度，增强疗效。其 中利拉鲁肽癸酸盐口服肠溶制剂组与皮下注射组降糖率基本相当，效果最优。不同给药组 降糖率的趋势对比详见图2。
[0043] 说明书附图：
[0044] 图1不同利拉鲁肽盐口服肠溶制剂60min内主药释放量趋势对比
[0045] 图2不同给药组降糖率的趋势对比
[0046] 图3利拉鲁肽癸酸钠制备谱图
[0047] 图4利拉鲁肽癸酸钠检测谱图
[0048] 图5利拉鲁肽月桂酸钠制备谱图
[0049] 图6利拉鲁肽月桂酸钠检测谱图
[0050] 图7利拉鲁肽辛酸钠制备谱图
[0051] 图8利拉鲁肽辛酸钠检测图谱
【具体实施方式】：
[0052] 下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解 释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
[0053] 实施例1、利拉鲁肽癸酸钠、利拉鲁肽月桂酸钠、利拉鲁肽辛酸钠的制备
[0054] 按照我公司已经申请的专利办法（公开【申请号】CN 103864918 A)合成利拉鲁肽 粗品，使用制备液相色谱对粗品进行纯化、旋蒸浓缩后得到高纯度利拉鲁肽浓缩液，再使用 含有癸酸钠的流动相在制备液相上进行转盐处理，得到利拉鲁肽癸酸钠溶液，经旋蒸浓缩 后进行冻干，得到利拉鲁肽癸酸钠。
[0055] 利拉鲁肽癸酸钠的制备工艺具体如下：
[0056] 配制浓度为0. 1 %的癸酸钠水溶液作为流动相A，乙腈作为流动相B，待转盐使用。
[0057] 转盐设备为北京创新通恒科技有限公司生产的DAC150高效制备液相色谱仪。柱 填料为大曹（DAISO)反相C18填料，规格SP-100-8-00S-P。
[0058] 首先，将制备液相的流动相进液管路A放于3L待转盐的高纯度的利拉鲁肽浓缩液 中，设置流动相A的比例为95 %，将制备液相的流动相进液管路B放于乙腈中，设置流动相 B的比例为5%，整体流速设定为600ml/min，检测波长选择为280nm。进样时间为5分钟。
[0059] 进样完毕后，将制备液相的洗脱程序设置如下：
[0060]
[0061] 利拉鲁肽癸酸钠制备谱图详见图3。
[0062] 收集方法
[0063]
[0064] 对收集到的4L利拉鲁肽癸酸钠溶液在45°C下进行减压蒸馏，浓缩后得利拉鲁肽 癸酸钠转盐浓缩液，使用〇. 22微米聚醚砜膜除菌过滤后进行冻干。得到5. Sg利拉鲁肽癸 酸钠，外观为白色松散粉末，液相纯度为100%，利拉鲁肽与癸酸钠的摩尔比为I :2. 3。利拉 鲁肽癸酸钠检测谱图详见图4。
[0065] 利拉鲁肽月桂酸钠的制备工艺具体如下：
[0066] 配制浓度为0. 1 %的月桂酸钠水溶液作为流动相A，乙腈作为流动相B，待转盐使 用。
[0067] 转盐设备为北京创新通恒科技有限公司生产的DAC150高效制备液相色谱仪。柱 填料为大曹（DAISO)反相C18填料，规格SP-100-8-00S-P。
[0068] 首先，将制备液相的流动相进液管路A放于3L待转盐的高纯度的利拉鲁肽浓缩液 中，设置流动相A的比例为95 %，将制备液相的流动相进液管路B放于乙腈中，设置流动相 B的比例为5%，整体流速设定为600ml/min，检测波长选择为280nm。进样时间为5分钟。
[0069] 进样完毕后，将制备液相的洗脱程序设置如下：
[0070]
[0071] 利手立鲁肽月桂酸钠制备谱图详见图5。
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[0072] 收集方法
[0073]
[0074] 对收集到的4L利拉鲁肽月桂酸钠溶液在45 °C下进行减压蒸馏，浓缩后得利拉鲁 肽月桂酸钠转盐浓缩液，使用0. 22微米聚醚砜膜除菌过滤后进行冻干。得到5. 7g利拉鲁 肽月桂酸钠，外观为白色松散粉末，液相纯度为100 %，利拉鲁肽与月桂酸钠的摩尔比为1 : 1.9。利拉鲁肽月桂酸钠产品检测谱图详见图6。
[0075] 利拉鲁肽辛酸钠的制备工艺具体如下：
[0076] 配制浓度为0. 1 %的辛酸钠水溶液作为流动相A，乙腈作为流动相B，待转盐使用。
[0077] 转盐设备为北京创新通恒科技有限公司生产的DAC150高效制备液相色谱仪。柱 填料为大曹（DAISO)反相C18填料，规格SP-100-8-00S-P。
[0078] 首先，将制备液相的流动相进液管路A放于3L待转盐的高纯度的利拉鲁肽浓缩液 中，设置流动相A的比例为95 %，将制备液相的流动相进液管路B放于乙腈中，设置流动相 B的比例为5%，整体流速设定为600ml/min，检测波长选择为280nm。进样时间为5分钟。
[0079] 进样完毕后，将制备液相的洗脱程序设置如下：
[0080]
[0081] 利拉鲁肽辛酸钠制备谱图详见图7。
[0082] 收集方法
[0083]
[0084]
[0085] 对收集到的4L利拉鲁肽辛酸钠溶液在45°C下进行减压蒸馏，浓缩后得利拉鲁肽 辛酸钠转盐浓缩液，使用〇. 22微米聚醚砜膜除菌过滤后进行冻干。得到4. 3g利拉鲁肽辛 酸钠，外观为白色松散粉末，液相纯度为100%，利拉鲁肽与辛酸钠的摩尔比为I :2. 1。利拉 鲁肽辛酸钠检测谱图详见图8。
[0086] 实施例2利拉鲁肽癸酸钠口服肠溶制剂
[0087] 主要配方
[0088] 利拉鲁肽癸酸钠 Ig
[0089] 海藻糖 5g
[0090] 制备方法：
[0091] 1)加入处方量的微晶纤维素和滑石粉重量比8:1，采用离心制粒机制备空白丸 芯。
[0092] 称取处方量的微晶纤维素、滑石粉，使用三维混合机混合30分钟，取一半放置到 离心制丸机中，另一半放置于供料器中，取适量纯化水放置于供液桶中，开启离心制丸机， 开启转盘、供风、喷雾，待转盘上物料制成小丸，开启供粉，直至供料器中的物料用完，关闭 喷雾、供粉，出料，最后关闭机器。将制好的丸芯，放置到流化床烘干机中，开启机器，开启供 风，调整参数，烘干20分钟后，开启加热，直至烘干为止，出料，关闭机器。使用14目和40 目筛筛取合格的丸芯。
[0093] 2)取处方量纯化水，再缓慢加入利拉鲁肽癸酸钠，搅拌，用lmol/L的氢氧化钠溶 液调Ph至8. 15,至利拉鲁肽癸酸钠完全溶解备用；另制备8% Hpmc (W/W)、l %滑石粉（W/ W)、海藻糖溶液。加入到原料溶液中，搅拌均匀，过滤，备用。
[0094] 使用流化床包衣机，将丸芯放置于流化床包衣机中，开启供风、加热，调整参数，开 启喷雾，直至包衣剂喷完，后再继续加热30分钟，关闭机器，出料。
[0095] 3)配制8% Hpmc(W/W)加入到适量纯化水中，搅勾，再加入1%滑石粉（W/W)，搅 勾，过滤，备用。使用流化床包衣机，将含药丸层小丸进行包衣，包衣增重10-15%，制备隔离 层。
[0096] 使用流化床包衣机，将丸芯放置于流化床包衣机中，开启供风、加热，调整参数，开 启喷雾，直至包衣剂喷完为止，后再继续加热30分钟，关闭机器，出料。
[0097] 4)称取卡乐康包衣剂（93f 19255)缓慢加入到纯化水中，时时搅拌约2小时，过滤 备用，使用流化床包衣机，将隔离层小丸进行包衣，包衣增重40-60%，制备肠溶层。
[0098] 使用流化床包衣机，将丸芯放置于流化床包衣机中，开启供风、加热，调整参数，开 启喷雾，直至包衣剂喷完为止，后再继续加热30分钟，关闭机器，出料。
[0099] 实施例3利拉鲁肽辛酸钠口服肠溶制剂的制备
[0100] 主要配方
[0101] 利拉鲁肽辛酸钠 Ig
[0102] 海藻糖 5g
[0103] 制备方法
[0104] 1)加入处方量的微晶纤维素和滑石粉重量比8:1，采用离心制粒机制备空白丸 芯。
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