专利名称：酯类化合物、其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新颖的酯类化合物及其制备方法和应用。具体涉及对羟基苯乙酮 及其衍生物与苯氧芳酸所构成的酯及其制备方法和应用。
背景技术：
心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，是中老年人的常见病和 多发病。在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础， 大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，调血脂药物 成为当前新药研究的重要领域。通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥 样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率。而且进一 步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块，减 少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管 内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展和消退 已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生 的重要措施。目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如HMG-CoA还原酶抑制剂类，苯 氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中他汀类药物 (即HMG-CoA还原酶抑制剂类)尤为引人注意。他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂。HMG-CoA在HMG-CoA还原酶的作用下转变 为甲氧龙酸，他汀类药为化学结构的开放酸部分与HMG-CoA相似，它可竞争性抑制甲氧龙 酸的形成，从而降低了胆固醇的合成，因而可以降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白(LDL-C) 水平，进一步的临床研究证明，冠心病患者即使血清中胆固醇和低密度脂蛋白的水平不很 高或正常，他汀类药物同样可以预防动脉粥样硬化斑块的发生、发展和减少冠心病的严重 临床事件。但是他汀类药物长期服用除了有上腹不适等消化系统症状外，相当部分病人会 产生肝功能损害，转氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。苯氧芳酸(称纤维酸类或贝特类)降脂药，这类药物主要适用于三酰甘油脂量的 升高类型的高血脂病人，家族型或原发性高TG血症，家族型混合型高血脂血症和糖尿病型 血脂紊乱等。主要通过过氧化物酶体增殖激活受体(PPARs)的激活剂而发挥作用。苯氧芳 酸类药物通过激活PPAR，降低AP0CIII在富含TG脂蛋白代谢和影响致动脉粥样硬化LDL颗 粒形成中起重要作用，LPL作为LDL受体相关蛋白影响血浆中VLDL和LDL代谢。苯氧芳酸类药物一般耐受性良好，有些患者有些轻度的胃肠道反应，但是该类药 物一般对血中胆固醇和低密度脂蛋白水平影响不大。而他汀类药物主要是降低血中胆固醇 和低密度脂蛋白。有人试图将两种类型的药物联合应用，结果在一部分患者中出现横纹肌 溶解综合症的严重副作用。对羟基苯乙酮经研究证明有降低血中胆固醇、低密度脂蛋白的作用，并且有促进胆汁分泌，降低胆汁中胆固醇的含量，增加胆汁酸的含量，因而有防治胆石症的效果。因此，客观上存在继续开发效果好、副作用小的新型降脂药的需要。
发明内容
本发明是将对羟基苯基酮及其衍生物和苯氧芳酸以酯键的形式连接而在体内可 以发挥调血脂和/或防治胆石症作用。它不仅可以降低高脂模型动物血中甘油三酯的水 平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用，本发明所提供化合物的效果不 低于、甚至超过对羟基苯乙酮及其衍生物或者苯氧芳酸的在同等剂量下的效果，而且在金 黄地鼠致石模型上，有防治胆结石的效果。尤其重要的是，本发明提供的化合物的毒性较 低。本发明的第一个目的是提供一类如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 礼、&选自卤素、C1-Cltl的烷基、C3-Cltl的环烷基；&选自H或未被取代或任选被取代的下述基团=C1-Cltl的烷基、带C5-Cltl的芳基WC1-Cltl 的烷基、C5-Cltl的芳基。
3.如权利要求1或2所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 礼、&选自卤素、C1-C3的烷基、C3-C6的环烷基；&选自H或未被取代或任选被取代的下述基团=C1-C3的烷基、带C5-Cltl的芳基的C1-C3 的烷基、C5-Cltl的芳基；R3选自H或未被取代或任选被取代的C1-C3的烷基、C3-C6的环烷基； R4选自H或未被取代或任选被取代的C1-C3的烷基、C3-C6的环烷基。
4.如权利要求1-3任一所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所 述卤素选自氯或溴。
5.如权利要求1-4任一所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2 为H。
6.如权利要求1-5任一权利要求所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特 ,OR.'O征在于，该化合物为244-[2-(4_氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯
7.如权利要求1-6任一权利要求所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特 征在于，该化合物为2，2- 二甲基-5-(2，5- 二甲基苯氧基)戊酸4-乙酰苯基酯。
8.如权利要求1-7任一权利要求所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特 征在于，该化合物为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯。
9.如权利要求1-8所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征 在于，所述方法包括将II所表示的酸和III所表示的对羟基苯基酮及其衍生物在缩合剂和 溶剂存在下直接缩合的步骤。
10.如权利要求9所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在 于，所述的缩合剂选自N，N’ -羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。
11.如权利要求9所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在 于，所述的溶剂选自商代烃类溶剂或酯类溶剂。
12.如权利要求11所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征 在于，所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
13.如权利要求11所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征 在于，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
14.如权利要求9所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在 于，在所述缩合反应中加入含氮类催化剂。
15.如权利要求9所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在 于，所述含氮类催化剂为N，N- 二甲氨基吡啶。
16.如权利要求1-8所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征 在于，该方法包括如下步骤1)11所表示的酸和卤化试剂反应，制得酰卤IV；2)所述酰卤IV再和III所表示的取代的对羟基苯基酮及其衍生物在溶剂中进行缩合。
17.如权利要求16所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征 在于，所述的卤化试剂选自二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、二溴亚砜或三溴化磷。
18.如权利要求16所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征 在于，所述的溶剂选自商代烃类溶剂或酯类溶剂。
19.如权利要求18所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征 在于，所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
20.如权利要求18所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征 在于，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
21.如权利要求16所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征 在于，在所述缩合反应中加入无机碱或有机碱。
22.如权利要求21所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征 在于，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
23.如权利要求21所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征 在于，所述的有机碱选自三乙胺或吡啶。
24.药物组合物，含有如权利要求1-8所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐以 及药学上可接受的添加剂。
25.如权利要求M所述的药物组合物，其特征在于，其为片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮 液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂或针剂形式。
26.如权利要求M或25所述的药物组合物，其特征在于，所述式I所示化合物或其药 学上可接受的盐在该药物组合物中的质量百分比为1_70%。
27.如权利要求沈所述的药物组合物，其特征在于，所述式I所示化合物或其药学上可 接受的盐在该药物组合物中的质量百分比为1_30%。
28.如权利要求1-8所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备调节血脂的 药物中的应用。
29.如权利要求1-8所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备防治胆结石 的药物中的应用。
30.如权利要求1-8所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备调节血脂并 防治胆结石的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、n如说明书中所定义。本发明还公开了式I化合物的制备方法、含有该化合物的组合物以及该化合物的用途。本发明所公开的式I化合物在体外稳定，在药学上应用的有机溶剂中溶解性好，在动物体内具有较好生物利用度。本发明同时公开了式I化合物的制备方法以及式I化合物在制备调节血脂和防治胆结石的药物中的应用。
文档编号C07C69/738GK102093246SQ20091020115
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者于振鹏, 于美静, 刘全海, 刘珉宇, 刘畅, 刘 英, 吴学军, 孙文劼, 孙海燕, 张瑱, 徐智儒, 檀琼, 秦燕, 肖旭华, 肖璘, 闫兆峰 申请人:上海医药工业研究院