专利名称：苯并噻唑酮衍生物的制作方法
苯并噻唑酮衍生物
背景技术：
本发明的目的是发现具有有价值性能的新化合物，特别是那些可以用于制备药物的化合物。本发明涉及化合物以及化合物的用途，其中通过激酶(特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶)的信号转导的抑制、控制和/或调节在其中起一定作用，本发明还涉及含有这些化合物的药用组合物以及化合物在治疗激酶诱导的疾病中的用途。本发明特别涉及化合物以及化合物的用途，其中通过Met激酶的信号转导的抑制、控制和/或调节在其中起作用。实现细胞调节的基本机制之一是细胞外信号的跨膜转导，然后信号能够调节细胞内的生化过程。蛋白磷酸化作用代表了一种过程，细胞内信号通过该过程在分子之间传送， 最终导致细胞响应。这些信号转导级联是受到高度控制的，它们通常具有部分的重叠，这是显而易见的，因为存在多种蛋白激酶以及磷酸酶。蛋白的磷酸化作用主要发生在丝氨酸、 苏氨酸或酪氨酸残基上，因此蛋白激酶根据其磷酸化位点的特异性而进行分类，即丝氨酸/ 苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。因为磷酸化作用是细胞内非常普遍的过程并且细胞表型很大程度上受到这些过程的活性的影响，因此人们目前认为多种疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联的分子成分的异常激活或功能性突变。所以，这些蛋白的特性以及能够调节其活性的化合物受到极大的关注(综述参见Ieinstein-Oppenheimer等，Pharma. &. Therap.， 2000，88，229-279)。受体酪氨酸激酶Met在人类癌发生中的作用以及抑制依赖于Met激活的HGF (肝细胞生长因子)的可能性描述于S. Berthou等，Oncogene，第23卷，第31期，第5387-5393 页Q004)。本文中描述的抑制剂SU11274(吡咯-吲哚啉化合物)有对抗癌症的潜力。用于癌症治疗的另一种Met激酶抑制剂描述于J.G. Christensen等，Cancer Res.2003,63(21)，7345-55。用于对抗癌症的另一种酪氨酸激酶抑制剂描述于H. Hov等，Clinical Cancer Research,第10卷，6686-6694 (2004)。化合物PHA-665752 (吲哚衍生物)可以对抗HGF受体c-Met。其中还报道了 HGF和Met显著地促进了各种形式癌症的恶性进程，例如多发性骨髓瘤。因此，本发明的期望和目的是小化合物的合成，所述化合物能够特异性地抑制、控制和/或调节通过酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶(特别是Met激酶)的信号转导。已经发现，本发明化合物及其盐具有极其有价值的药理学特性并且具有很好的耐受性。本发明特别涉及式I化合物，它能够抑制、控制和/或调节通过Met激酶的信号转导，本发明还涉及含有这些化合物的组合物，涉及其在治疗Met激酶诱导的疾病或病患中的使用方法，所述疾病或病患为例如血管生成、癌症、肿瘤的生成、生长和传播、动脉硬化、 眼科疾病(例如老年性黄斑变性、脉络膜新生血管和糖尿病性视网膜病)、炎症、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经退行性疾病、银屑病、再狭窄、创伤愈合、移植排斥、代谢性疾病和免疫系统疾病、自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，还包括哺乳动物中的不稳定性和渗透性等。实体瘤(特别是快速生长肿瘤)可以采用Met激酶抑制剂治疗。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)。本发明涉及控制、调节或抑制Met激酶的方法，用于预防和/或治疗与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病。特别的是，式I化合物也可以用于治疗某些类型的癌症。式I 化合物还可以用于在某些现有癌症化疗中提供加成或协同作用，和/或可以用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的疗效。式I化合物还可以用于分离和研究Met激酶的活性或表达。另外，它们特别适用于与Met激酶活性异常或紊乱有关的疾病的诊断方法。表明本发明化合物在异种器官移植肿瘤模型中具有体内抗增生作用。将本发明化合物给予患有高增生性疾病的患者，例如用于抑制肿瘤生长、减少与淋巴增生性疾病有关的炎症、抑制移植排斥或由于组织修复导致的神经损害等。本发明化合物适用于预防或治疗目的。本文中使用的术语“治疗”是指对疾病的预防或对已存在的疾病的治疗。在明显的疾病发展之前给予本发明化合物可以实现增生的预防，例如预防肿瘤生长、预防转移性生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，本发明化合物可以通过稳定或改善患者临床症状用于治疗正在发生的疾病。宿主或患者可以属于任何哺乳动物种属，例如灵长类，特别是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。实验研究对动物模型尤为重要，从而提供用于治疗人类疾病的模型。通过体外实验可以确定特定细胞对本发明化合物的治疗的敏感性。通常，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物混合一段时间，这段时间足以使得活性成分诱导细胞死亡或抑制迁移，通常为约1小时至一周的时间。可以采用培养的获自活检样本的细胞进行体外实验。然后对治疗后剩余的存活细胞进行计数。剂量取决于使用的特定化合物、具体的疾病、患者的状态等。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中不希望存在的细胞数量，同时保持患者的生存能力。一般而言，继续治疗直到出现显著的减少，例如在细胞负荷中出现至少约50%的减少，可以继续进行直到在机体内基本上测定不到不希望的细胞。为了识别信号转导通路和测定各个信号转导通路之间的相互作用，科学家们已经开发了适当的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaia等，EMB0，1997，16， 2783-93)和转基因动物模型(例如 White 等，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以采用相互作用的化合物调节信号(例如^ephens等， Biochemical J.，2000，351，95-105)。本发明化合物也可以在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请中所述临床疾病中用作对激酶依赖性信号转导通路进行测试的试剂。激酶活性的测定是本领域技术人员所熟知的技术。采用底物例如组蛋白(例如 Alessi等，FEBS Lett. 1996，399，3，第333-338页)或碱性髓磷脂蛋白测定激酶活性的通用实验系统在文献中已有描述(例如Campos-Gonzalez, R.和Glenney, Jr.，J. R. 1992， J. Biol. Chem. 267，第 14535 页)。
为了鉴定激酶抑制剂，可以采用各种实验系统。在邻近闪烁分析(Sorg等，J. of Biomolecular Screening, 2002, 7,11-19)和闪板分析(f lashplate assay)中，测定用 Y ATP对作为底物的蛋白或肽的放射性磷酸化作用。在抑制性化合物存在下，测定到放射性信号降低或者根本没有。另外，均相时间分辨荧光能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP) 技术为合适的实验方法(Sills 等，J. of Biomolecular Screening，2002，191-214)。其它非放射性ELISA实验方法采用特定的磷酸化抗体(phospho-ABs)。磷酸化-AB 只与磷酸化底物结合。该结合可以通过化学发光方法采用第二过氧化物酶共轭的抗羊抗体测定(Ross 等，2002，Biochem. J.)。多种疾病与细胞增生和细胞死亡(凋亡)的异常有关。有关疾病包括但不限于下述疾病。本发明化合物适合于治疗其中平滑肌细胞和/或炎性细胞向血管内膜层增生和/或迁移从而导致血流通过血管时受阻的各种疾病，例如内膜闭塞病变。受关注的闭塞性移植血管疾病包括动脉硬化症、移植后冠状动脉血管疾病、静脉桥狭窄、周边吻合修复 (peri-anastomotic prosthetic)再狭窄、血管成形术或支架放置后再狭窄等。关于MET激酶抑制剂的现有技术WO 03/037349中公开了噻二唑酮类。WO 03/079973A2中描述了用于抗癌的4，5_ 二氢吡唑类。EP 1411046A1中描述了喹啉衍生物。WO 02/096361A2中公开了吡咯-吲哚啉衍生物。WO 2007/019933中描述的1_酰基二氢吡唑衍生物。WO 2006/010668中描述了哒嗪酮衍生物。WO 2006/010285 中描述了取代的 5-苯基-3，6-二氢-2-氧代-6H-1，3，4-噻二嗪类。WO 2006/010286 中描述了 3，6_ 二氢 _2_ 氧代-6H-1，3，4_ 噻二嗪衍生物。另外，其它Met 激酶抑制剂可以参见 WO 2005/004607、W02005/030140、WO 2006/014325、WO 2006/021881和 WO 2006/021881。
发明内容
本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
2.权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中A、A'各自彼此互相独立代表具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl代替。
3.权利要求1-2中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中Het代表具有1-3个N、0和/或S原子的单环饱和的、不饱和的或芳族杂环，它是未取代的或者可以被A和/或COOR6单-或二取代。
4.权利要求1-3中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中Het代表哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、哌嗪基、1，3-巧悉唑烷-3-基、咪唑烷基、巧 1唑基、P恶二唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所述基团也可以被A和/或COOR6单-或二取代。
5.权利要求1-4中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中E、E'、E〃、E'“代表 C。
6.权利要求1-5中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1、R2 代表 H。
7.权利要求1-6中一或多项的化合物，其中R3 代表 A、COA、(CH2)nHet、Hal、O(CH2)mNAA'或 O(CH2)mHet,及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
8.权利要求1-7中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R3'代表H。
9.权利要求1-8中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R4 代表 Het1、NHCOOR5 或 NO2。
10.权利要求1-9中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R4'代表H。
11.权利要求1-10中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R5 代表(CH2) mHet。
12.权利要求1-11中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R6代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基。
13.权利要求1-12中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中Het1代表2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1_、2_或3-吡咯基、1_、2、4_或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4_或5-巧恶唑基、3-、4_或5-异唑基、2_、4_或 5-噻唑基、3-、4_或5-异噻唑基、2-、3_或4-吡啶基、2-、4_、5_或6-嘧啶基、1，2，3_三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或 5-基、1-或 5-四唑基、1，2，3- 二唑-4-或-5-基、1，2，4- 二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基，它们是未取代的或被下列基团单-或二取代A、O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA'、Het、OHet, N = CH-NAA ‘、N = CH-NHA, N = CH-NH2 禾口 / 或 0 (CH2) mHet。
14.权利要求1-13中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中E、E'、E〃、E'“代表 C，R1、R2 代表 H，R3 代表 A、COA、(CH2)nHet、Hal、O(CH2)mNAA'或 O(CH2)mHet,R3'代表H，R4 代表 Het1、NHCOOR5 或 NO2,R4'代表H，R5 代表(CH2)mHet,Ar代表苯基，它被Hal和/或CN单-、二-或三取代，Het代表哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、哌嗪基、1，3-巧恶唑烷-3-基、咪唑烷基、恶唑基、巧1 二唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所述基团也可以被A和/或COOR6单-或二取代，Het1代表2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1_、2_或3-吡咯基、1_、2、4_或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4_或5- 唑基、3-、4_或5-异巧 1唑基、2_、4_或 5-噻唑基、3-、4_或5-异噻唑基、2-、3_或4-吡啶基、2-、4_、5_或6-嘧啶基、1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3_巧憑二唑-4-或-5-基、1，2，4- ^二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基，它们是未取代的或被下列基团单-或二取代A、O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA'、Het、OHet, N = CH-NAA ‘、N = CH-NHA, N = CH-NH2 禾口 / 或 0 (CH2) mHet， R6代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基， A、A'各自彼此独立代表具有1-10个碳原子的直链或支链烷基， 其中1-7个H原子可以被F和/或Cl代替， Hal 代表 F、Cl、Br 或 I， m代表1、2、3或4。
15.权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，所述化合物选自下列化合物
16.制备权利要求1-15的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法， 其特征在于a)使得式II化合物
17.药物，该药物包含至少一种权利要求1-15的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，还包含选的赋形剂和/或辅助剂。
18.权利要求1-15的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，在制备用于治疗其中激酶信号转导的抑制、控制和/或调节在其中起作用的疾病的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，用于制备治疗可以通过权利要求1-15的化合物对Met激酶的抑制而影响的疾病的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述待治疗疾病为实体瘤。
21.权利要求19的用途，其中所述待治疗疾病为血液和免疫系统肿瘤。
22.药物，该药物包含权利要求1-15中一或多项的至少一种式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，还包含至少一种其它药物活性成分。
23.套盒，该套盒由下列单独的包装组成(a)有效量的权利要求1-15中一或多项的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，禾口(b)有效量的其它药物活性成分。
全文摘要
本发明公开式I化合物，在式I中，R1、R2、R3、R3′、R4、R4’、E、E′、E″和E′″如权利要求1中所定义。这些化合物为酪氨酸激酶、特别是Met激酶抑制剂，可以用于治疗肿瘤。
文档编号C07D277/68GK102272112SQ200980153630
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年1月7日
发明者A·布劳卡特, D·多施, F·施蒂贝尔, O·沙特 申请人:默克专利有限公司