专利名称：作为crac调节剂的吲哚衍生物的制作方法
作为CRAC调节剂的吲哚衍生物本发明涉及用于通过调节钙释放激活钙通道来治疗与IL-2抑制有关的自身免疫性和炎性疾病的化合物。細胞因子白介素2 (IL-2)是ー种对于T-細胞増殖非常重要的T-細胞促細胞分裂剂并且是ー种B細胞生长因子。由于其对T細胞和B細胞的作用，IL-2被认为是免疫反应的重要调节剂。IL-2涉及炎症、肿瘤的发展和血細胞生成，并且IL-2影响其它細胞因子例如TNAa、TNFi3、IFNY的产生。因此，IL-2产生的抑制与免疫抑制疗法和炎性和免疫病症的治疗有关。在炎性事件中T-細胞抗原的结合通过钙释放激活钙通道(CRAC)导致T-細胞引起的钙流入。响应于钙离子的流入，T-細胞分泌IL-2。因此，CRAC的调节提供了控制IL-2 和其它与炎性有关的細胞因子的产生的机理。CRAC抑制已被公认为治疗类风湿性关节炎、 哮喘、过敏反应和其它炎性状况的可能途径(參见例如Chang等，Acta Pharmacologica Sinica(2006) Vo 1. 7，813-820)，并且在动物模型中CRAC抑制剂已表现出可通过Th2细胞因子抑制预防抗原诱导的气道嗜曙红细胞增多和晩期的哮喘反应(Yoshino等，Eur. J. Pharm. (2007) Vol. 560 (2), 225-233) 因此，需要 CRAC 抑制剂。本发明提供了式I化合物或其可药用盐
R3'其中R1 是-被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基而_6烷基；CV6烷氧基；卤素；商代-Cp6烷基；商代-CV6烷氧基；腈；乙酰基；Cp6烷氧基羰基；氨基羰基；氨基磺酰基；Cp6烷基羰基氨基；Cp6烷硫基；Cp6烷基-磺酰基；Cp6烷氧基-CV6烷基；羟基-Cp6烷基；氨基；羟基；磺酰基吗啉；磺酰基甲基哌嗪；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基(V6烷基；Cp6烷氧基； 卤素；卤代-Cp6烷基；腈；乙酰基；CV6烷氧基羰基；CV6烷基羰基氨基；Cp6烷硫基；CV6烷基-磺酰基；Cp6烷氧基-CV6烷基；羟基-CV6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的嘧啶基(V6烷基；Cp6烷氧基； 卤素；卤代-Cp6烷基；腈；乙酰基；CV6烷氧基羰基；CV6烷基羰基氨基；Cp6烷硫基；CV6烷基-磺酰基；Cp6烷氧基-CV6烷基；羟基-CV6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；或-任选地被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的5元杂芳基环(V6烷基；C3_6环烷基；Cp6烷氧基；卤素；卤代-CV6烷基；腈；乙酰基；Cp6烷氧基羰基；CV6烷基羰基氨基； (V6烷硫基；CV6烷基-磺酰基；Cp6烷氧基-Cp6烷基；羟基-Cp6烷基；氨基；氧代；羟基 ’杂环基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与5-元杂芳基环稠合的苯基；R2 是_C3_6 环烷基；-被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基(V6烷基；Cp6烷氧基；CV6烷氧基羟基；卤素；卤代-(V6烷基；卤代-(V6烷氧基；腈；乙酰基；Cp6烷氧基羰基；Cp6烷基羰基氨基；ら6烷硫基；ら6烷基-磺酰基；CV6烷氧基-Cp6烷基；羟基-CV6烷基；CV6烷基羰基羟基；Cp6烷氧基氰基；氨基；羟基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基(V6烷基；Cp6烷氧基； 卤素；卤代-Cp6烷基；腈；乙酰基；CV6烷氧基羰基；CV6烷基羰基氨基；Cp6烷硫基；CV6烷基-磺酰基；(V6烷氧基-Cp6烷基；羟基-Cp6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基； 或可任选取代的杂芳基；-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的嘧啶基(V6烷基；Cp6烷氧基； 卤素；卤代-Cp6烷基；腈；乙酰基；CV6烷氧基羰基；CV6烷基羰基氨基；Cp6烷硫基；CV6烷基-磺酰基；Cp6烷氧基-Cp6烷基；羟基-Cp6烷基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基；或-任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的5元杂芳基环=Cp6烷基；CV6烷氧基；卤素；卤代-CV6烷基；c3_6环烷基；卤代-Cp6烷氧基；腈；乙酰基；Cp6烷氧基羰基；CV6 烷基羰基氨基；Cp6烷硫基；CV6烷基-磺酰基；Cp6烷氧基-Cp6烷基；羟基-CV6烷基；氨基； 氧代；羟基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基；R3 是氢R3'是氢或C1^烷基；η 是 0 至 3 ；各R4独立地选自氧；C1^6烷基；CV6烷氧基；卤素；和卤代-CV6烷基，并且所述的虚线是键或不存在。本发明还提供了包含该化合物的药物组合物、使用该化合物的方法、该化合物的用途、用于治疗或预防的化合物以及制备该化合物的方法。除非另有指明，用于本申请(包括说明书和权利要求书)的下列术语具有以下给出的定义。必须注意到，正如在说明书和所附权利要求书中使用的那样，単数形式“一个”、 “ー种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有清楚地指示。“烷基”是指仅由碳和氢原子組成的、具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔-丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。“链烯基”是指含有至少ー个双键的2至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳原子的支链单价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”是指含有至少ー个三键的2至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳原子的支链单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。“亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和ニ价烃基或3至6个碳原子的支链饱和 ニ价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2_ ニ甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊
圣善ο可相互交換使用的“烷氧基”和“烷基氧基”是指式-OR的基团，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。“烷氧基烷基”是指式Ra' -O-Rb'-的基团，其中Ra'是本文所定义的烷基且Rb' 是本文所定义的亚烷基。示例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、 1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1バ2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。“烷氧基烷氧基”是指式-0-R-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’是本文所定义的烷氧基。“烷基羰基“是指式-C (0) -R的基团，其中R是本文所定义的烷基。“烷氧基羰基”是指式-C (0) -R的基团，其中R是本文所定义的烷氧基。“烷基羰基烷基”是指式-R-C (0) -R'的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’ 是本文所定义的烷基。“烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R'的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且 R’是本文所定义的烷氧基。“烷氧基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-R'的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’是本文所定义的烷氧基。“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。“烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C (0) -NHR'的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’是本文所定义的烷基。“ニ烷基氨基羰基烷氧基”是指式-0-R-C(0)-NR’ R”的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’和R”是本文所定义的烷基。“烷基氨基烷氧基”是指式-0-R-NHR’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且 R’是本文所定义的烷基。“ニ烷基氨基烷氧基”是指式-0-R-NR’ R”的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’和R”是本文所定义的烷基。“烷基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的烷基。“烷基磺酰基烷基”是指式-R' -SO2-R"的基团，其中R’是本文所定义的亚烷基且R"是本文所定义的烷基。“烷基磺酰基烷氧基”是指式-O-R-SO2-R'的基团，其中R是本文所定义的亚烷基并且R’是本文所定义的烷基。“氨基”是指式-NRR'的基团，其中R和R’彼此独立地是氢或本文所定义的烷基。 因此“氨基”包括“烷基氨基”(其中R和R’中的一个是烷基，另ー个是氢)和“ニ烷基氨基”(其中R和R’都是烷基)。“氨基羰基”是指式-C (0) -R的基团，其中R是本文所定义的氨基。“烷氧基氨基”是指式-NR-OR'的基团，其中R是氢或烷基且R'是本文所定义的
“烷硫基”是指式-SR的基团，其中R是本文所定义的烷基。“氨基烷基”是指基团-R-R'，其中R'是氨基且R是本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可被烷基取代1次或2次以分别提供“烷基氨基烷基”和“ニ烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基” 包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“ニ烷基氨基烷基”包括ニ甲基氨基甲基、ニ甲基氨基乙基、ニ甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。“氨基烷氧基“是指基团-OR-R'，其中R'是氨基且R是本文所定义的亚烷基。“烷基磺酰氨基”是指式-NR' SO2-R的基团，其中R是烷基且R'是氢或烷基。“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”是指式-R-O-C(O)-NR' R"的基团，其中R是亚烷基且R'、R"彼此独立地是氢或本文所定义的烷基。“炔基烷氧基”是指式-O-R-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是本文所定义的炔“芳基”是指具有单_、ニ -或三环芳族环的单价环状芳族烃基。芳基可如本文所定义的那样任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、戊搭烯基、 奠基、氧基ニ苯基、联苯、亚甲基ニ苯基、氨基ニ苯基、ニ苯基硫基、ニ苯基磺酰基、ニ苯基亚异丙基、苯并ニ!》恶烷基、苯并呋喃基、苯并间ニ氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并Wf嗪基、苯并^·恶嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基ニ氧基苯基、亚乙基ニ氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物，它们均是任选取代的。可相互交換使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指基团-Ra' Rb'，其中Ra'是亚烷基且Rb'是本文所定义的芳基；例如苯基烷基例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的例子。“芳基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的芳基。“芳氧基”是指式-O-R的基团，其中R是本文所定义的芳基。“芳烷氧基”是指式-O-R-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是本文所定义的芳基。可相互交換使用的“羧基”或“羟基羰基”是指式-C (0) -OH的基团。“氰基烷基”是指式-R’ -R”的基团，其中R’是本文所定义的亚烷基且R”是氰基或腈。“环烷基”是指具有単-或ニ环的单价饱和碳环基团。优选的环烷基是未取代的或被烷基取代。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，其中各取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或ニ烷基氨基，除非另有具体地指示。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和(环烯基)衍生物。“环烷基烷基”是指式-R’ -R”的基团，其中R’是亚烷基且R”是本文所定义的环
烷基O“环烷基烷氧基”是指式-0-R-R’的基团，其中R是亚烷基并且R’是本文所定义的
环烷基。“杂烷基”是指其中的ー个、两个或三个氢原子被独立地选自-ORa'、-NRb' Rc' 和-S(O)nRd’的取代基代替的本文所定义的烷基(其中η是0至2的整数)，应理解成，杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra’是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb’和Re’彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当η是0吋，Rd'是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当η是1或2吋，Rd’是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、 单烷基氨基或ニ烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3- ニ羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3- ニ羟基丁基、 2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。“杂芳基”是指具有至少ー个芳环的5至12个环原子的单环或ニ环基团，其含有1、 2、3或4个选自N、0或S的环杂原子，剰余的环原子是C，应理解成，杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可如本文所定义的那样任选地被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、-恶唑基、异ρ恶唑基、噻唑基、异噻唑基、-恶ニ唑基、噻ニ唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、批喃基、批啶基、批咯基、批唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并咪唑基、苯并W恶唑基、苯并τ 恶ニ唑基、苯并噻唑基、苯并噻ニ唑基、苯并吡喃基、喷哚基、异吲哚基、四唑基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、ニ氮杂$基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物，它们均是任选取代的。“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指式-R-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是本文所定义的杂芳基。“杂芳基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的杂芳基。“杂芳氧基”是指式-O-R的基团，其中R是本文所定义的杂芳基。“杂芳烷氧基”是指式-0-R-R’的基团，其中R是亚烷基且R'是本文所定义的杂
万feo可相互交換使用的术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”是指取代基氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”是指其中的一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。“卤代烷氧基”是指式-OR的基团，其中R是本文所定义的卤代烷基。示例性的卤
代烷氧基是ニ氟甲氧基。“杂环氨基”是指其中的至少ー个环原子是N、NH或N-烷基并且剩余的环原子形成亚烷基的饱和环。“杂环基”是指具有1至3个环、含有1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫) 的单价饱和基团。杂环基环可如本文所定义的那样任选地被取代。杂环基的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂$基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、 咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、嚅唑烷基、异囔唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻ニ唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基 (benzoazolylidinyl)、ニ氢呋喃基、四氢呋喃基、ニ氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、ニ氢喹啉基、ニ氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。“杂环基烷基”是指式-R-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是本文所定义的杂环某。“杂环基氧基”是指式-OR的基团，其中R是本文所定义的杂环基。“杂环基烷氧基“是指式-OR-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是本文所定义的杂环基。“羟基烷氧基”是指式-OR的基团，其中R是本文所定义的羟基烷基。“羟基烷基氨基”是指式-NR-R'的基团，其中R是氢或烷基且R'是本文所定义的“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR' -R 〃的基团，其中R是亚烷基、R'是氢或烷基且R"是本文所定义的羟基烷基。“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”是指式-R-(CO)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。“羟基烷氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”是指式-R-C (0) -O-R-OH的基团， 其中各R是亚烷基并且可以相同或不同。“羟基烷基”是指被ー个或多个、优选1、2或3个羟基取代的本文所定义的烷基，条件是同一个碳原子不会带有ー个以上的羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、 4-羟基丁基、2，3-ニ羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-ニ羟基丁基、3，4_ ニ羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。“羟基环烷基”是指其中环烷基中的1、2或3个氢原子被羟基取代基代替的本文所定义的环烷基。代表性的实例包括但不限于2-、3_或4-羟基环己基等。可相互交換使用的“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”是指被羟基取代至少一次并且被烷氧基取代至少一次的本文所定义的烷基。“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”由此包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙烷-1-基等。“脲”或“脲基”是指式-NR' -C(O)-NR" R"‘的基团，其中R'、R〃和R"‘彼此独立地是氢或烷基。“氨基甲酸酷”是指式-O-C(O)-NR' R 〃的基团，其中R'和R〃彼此独立地是氢或烷基。“羧基”是指式-O-C (0) -OH的基团。“磺酰氨基”是指式-SO2-NR' R 〃的基团，其中R'和R〃彼此独立地是氢或烷基。当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”联用吋，“任选取代的”是指任选地独立地被1至4个、优选1或2个选自下列的取代基所取代的芳基、苯基、杂芳基、 环烷基或杂环基烷基、烷基磺酰基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、商素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、ニ -烷基氨基、商代烷基、商代烷氧基、杂烷基、-COR、-SO2R(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’ R”)n_C00R(其中η是 至 5的整数、R’和R”独立地是氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’ R”)n-C0NRa，Rb，(其中n是0至5的整数、R’和R”独立地是氢或烷基且Ra’ 和Rb’彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”的某些优选的任选取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰“离去基团”是指具有在合成有机化学中通常与其相关的含义的基团，S卩，在取代反应条件下可置換的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃-或亚芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、 ニ卤代次膦酰氧基(膦基yloxy)、任选取代的苄氧基、异丙基氧基、酰氧基等。“调节剂”是指可与靶相互作用的分子。该相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况没有发生的情形。“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病、状况、症状、病症或适应症。“惰性有机溶剤”或“惰性溶剤”是指在与其相关的所述反应条件下是惰性的溶剤， 包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-ニ甲基甲酰胺、氯仿、ニ氯甲烷、ニ氯乙烷、ニ乙醚、 乙酸乙酷、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、ニ恶烷、吡啶等。除非另有相反指定，本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。“可药用的”是指可用于制备药物组合物的，S卩，通常是安全、无毒的，并且既不是生物学上也不是其它方面不希望的，并且包括对于兽医以及人用制药应用来说是可接受的。化合物的“可药用盐”是指如本文所定义的那样是可药用的并且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。该盐包括与无机酸所形成的酸加成盐，例如与盐酸、氢溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐；或与有机酸所形成的盐，例如与乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙ニ酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、対-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的盐；或当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铵离子所代替而形成的盐；或与有机或无机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括ニ乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。优选的可药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所形成的盐。应该理解，所有提及的可药用盐包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加合形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。“保护基”是指在与合成化学有关的常规含义上，能选择性阻断多官能团化合物中的一个反应位点从而可在另ー个未保护的反应位点上选择性地进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基以阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，本文中的术语“氨基保护基”和“氮保护基”可相互交換地使用并且是指在合成过程中可防止氮原子发生不需要的反应的那些有机基团。示例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基、CBD、対-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、 叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员将会知道如何选择易于除去并且能够经受住随后的反应的基团。“溶剂化物”是指含有化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加合形式。某些化合物在结晶固体状态具有捕集固定摩尔比的溶剂分子的趋势，由此形成溶剂化物。如果溶剂是水，所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇吋，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过ー个或多个分子的水与其中的水保留其分子状态如H2O的物质之ー相结合所形成的， 该结合能够形成一个或多个水合物。“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人类的灵长类例如黒猩猩和其它猿类和猴子种类；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜动物例如兔子、狗和猫；实验室动物包括啮齿动物、例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特殊的年齢或性別。“关节炎”是指对人体关节损伤的疾病或状况以及与该关节损伤有关的疼痛。关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎和痛风性关节炎。“疼痛”包括但不限于炎性疼痛；手术疼痛；内脏痛；牙痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；因烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛冲毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或細菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征有关的疼痛。“治疗有效量”是指当施用给个体以治疗疾病状态时足以对该疾病状态产生治疗效果的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、待治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年齢和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医的判断和其它因素而变化。当是指变量吋，术语“以上所定义的”和“本文所定义的”引入该变量的宽泛定义以及优选的、更优选的和最优选的定义作为參考，如果可以的话。疾病状态的“治疗”包括预防疾病状态，即使得该疾病状态的临床症状不在可能患有或倾向于患有该疾病状态但还没有经历或显示该疾病状态的症状的个体中出现抑制疾病状态，即阻止该疾病状态或其临床症状的发展，或缓解疾病状态，即使得该疾病状态或其临床症状暂时性地或永久性地消退。当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当的条件下加入或混合两种或多种试剂以生成所示的和/或所需的产物。应该意识到，生成所示的和/或所需的产物的反应未必是直接由最初加入的两种试剂的组合所引起，即，在最终形成所示的和/ 或所需的产物的混合物中可以存在ー种或多种所生成的中间体。通常，本申请中所用的命名法是基于AUT0N0M 4. 0版，一种产生IUPAC系统命名的Beilstein研究所的计算机化系统。本文所示的化学结构利用ISIS 2. 2版制备。本文结构式中在碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放式化合价均表示存在氢原子，除非另有表示。当含氮杂芳基环显示在氮原子上具有开放式化合价并且在杂芳基环上显示具有变量例如Ra、Rb或Re吋，该变量可结合或连接到开放式化合价的氮上。当结构中存在手性中心但没有显示出该手性中心的具体立体化学吋，与该手性中心有关的两种对映体都包括在该结构内。在本文所示的结构可以以多种互变异构形式存在的情况下，所有这些互变异构体都包括在该结构内。在本文的结构中所表示的原子意指包括该原子的所有天然存在的同位素。 因此，例如，本文所表示的氢原子意指包括氘和氚，并且碳原子意指包括C13和び4同位素。在此将本文所述的所有专利和出版物以其全文引入作为參考。本发明提供了式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基=Cp6烷基；CV6烷氧基；卤素；卤代-Cp6烷基；卤代-Cp6烷氧基；腈；乙酰基；Cp6烷氧基羰基；氨基羰基；氨基磺酰基；CV6烷基羰基氨基；Cp6烷硫基；Cp6烷基-磺酰基；CV6烷氧基-Cp6烷基；羟基-Cp6烷基；氨基；羟基；磺酰基吗啉；磺酰基甲基哌嗪；杂环基；可任选地被选自卤素、(V6烷基、卤代-CV6烷基或CV6烷氧基的基团取代一次或两次的苯基；和可任选地被独立地选自卤素、C1^6烷基或卤代-Cp6烷基的基团取代一次或两次的杂芳基。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是2-氯-5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、5-甲氧基羰基-2-甲基-苯基、2-甲硫基-苯基、4-氯-苯基、3-氰基-苯基、 3-氯-4-氟-苯基、3-甲基羰基-氨基-苯基、4-甲氧基羰基-苯基、2，5_ニ甲氧基-苯基、 2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基、3- ^ 唑-2-基-苯基、2-氯-4-甲氧基羰基-苯基、4-氨基-2-甲基-苯基、2，4- ニ甲氧基-苯基、2-甲基-4-氟-苯基、2，4_ニ-三氟甲基-苯基、2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基、4-氨基羰基-2-甲基-苯基、4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基、4-氨基-2-氯-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-甲基-4-三氟甲基-苯基、4-ニ甲基氨基磺酰基-2-甲基-苯基、4-羟基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、4- (2，4- ニ 氢-[1，2，4]三唑-3-酮-1-基)-2-甲基-苯基、2-甲基-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基、2-甲基-4-(吡咯烷-3-酮-1-基-苯基、4-([1，3，5]三嗪-2-基)-2-甲基-苯基、 2-甲基-4-(四唑-1-基)-苯基、4-(1，1_ ニ氧代-1 λ * 6 * -异噻唑烷-2-基)-2-甲基-苯基、2-甲基-4-(哌啶-2-酮-1-基)-苯基、2-甲基-4-(哌啶-4-酮-1-基)-苯基、2-甲基-4-(哌啶-2，6- ニ酮-1-基)-苯基、2-甲基-4-(吡咯烷-2-酮-1-基-苯基、2-甲基-4-(吡咯烷-2，5- ニ酮-1-基-苯基、2-三氟甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基、2-甲基-5- ρ恶唑-2-基-苯基、3-噻唑-2-基-苯基、4-氰基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基、2，4_ ニ甲基-苯基、4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、4-氰基-苯基、4-甲基-苯基或4-氯-苯基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2次的吡啶基=Cp6烷基；Cp6烷氧基；卤素；卤代-CV6烷基；腈；乙酰基；CV6烷氧基羰基；Cp6烷基羰基氨基；Cp6烷硫基；CV6烷基-磺酰基；Cp6烷氧基-Cp6烷基；羟基-CV6烷基；氨基； 氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被独立地选自下列的基团取代1、2或3 次的5元杂芳基环=Cp6烷基；C3_6环烷基；CV6烷氧基；卤素；卤代-CV6烷基；腈；乙酰基； (V6烷氧基羰基；Cp6烷基羰基氨基；CV6烷硫基；CV6烷基-磺酰基；CV6烷氧基-Cp6烷基； 羟基-Cp6烷基；氨基；氧代；羟基；杂环基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与5-元杂芳基环稠合的苯基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R1是5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基； 4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基；5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基；2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基；2-甲基~5~吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-苯基-2H-唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基；5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基；2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基~5~吡啶~4~基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基； 2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基；2-乙基-5-甲基-噻唑-4-基；2-环丙基-5-甲基-噻唑-4-基；2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基、1，4-ニ甲基-IH-咪唑-2-基、2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基、3-氰基-1-甲基-IH-吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-基、5-甲基-2-ρ恶唑-2-基-噻唑-4-基、5-甲基-2-(四氢-吡喃_4_基、1，3_ニ甲基-IH-吡唑-4-基、5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基或2，5- ニ甲基-2H-吡唑-3-基。
7.权利要求1所述的化合物，其中R2是被独立地选自下列的基团取代1、2或3次的苯基=Cp6烷基；CV6烷氧基；Cp6烷氧基羟基；卤素；卤代-Cp6烷基；卤代-Cp6烷氧基；腈；乙酰基；Cp6烷氧基羰基；CV6烷基羰基氨基；Cp6烷硫基；Cp6烷基-磺酰基；Cp6烷氧基-CV6 烷基；羟基-CV6烷基；CV6烷基羰基羟基；CV6烷氧基氰基；氨基；羟基；可任选取代的苯基； 或可任选取代的杂芳基。
8.权利要求1所述的化合物，其中R2是卤代-苯基或ニ卤代-苯基。
9.权利要求2所述的化合物，其中R2是2，6-ニ氟-苯基、2-氯-苯基、2-氟-苯基、 4-氯-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、2，5- ニ氯-苯基、5-氯-2-氟-苯基、 2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2，6_ ニ氯苯基、2，3- ニ氟-苯基、2，3- ニ氯-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基或4-三氟甲氧基-苯
10.权利要求1所述的化合物，其中R2是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2 次的吡啶基ら_6烷基；Cp6烷氧基；卤素；卤代-Cp6烷基；腈；乙酰基；CV6烷氧基羰基；CV6 烷基羰基氨基；Cp6烷硫基；CV6烷基-磺酰基；Cp6烷氧基-Cp6烷基；羟基-CV6烷基；氨基； 氧代；羟基；可任选取代的苯基；或可任选取代的杂芳基。
11.权利要求1所述的化合物，其中R2是吡啶-4-基、3-氟-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-3-基或2-甲氧基-吡啶-3-基。
12.权利要求1所述的化合物，其中R2是任选地被独立地选自下列的基团取代1或2 次的5元杂芳基环=Cp6烷基；Cp6烷氧基；卤素；卤代-Cp6烷基；C3_6环烷基；卤代-CV6烷氧基；腈；乙酰基；CV6烷氧基羰基；CV6烷基羰基氨基；Cp6烷硫基；Cp6烷基-磺酰基；Cp6烷氧基-Cp6烷基；羟基-Cp6烷基；氨基；氧代；羟基；可任选取代的苯基；和可任选取代的杂芳基；或两个所述取代基与它们所连接的原子一起可形成与所述5-元杂芳基环稠合的苯基。
13.权利要求1所述的化合物，其中R3'是氢或其中R3'是甲基。
14.权利要求1所述的化合物，其中η是0。
15.权利要求1所述的化合物，其中所述的虚线是键。
16.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2Η-吡唑-3-基)-IH-吲哚；1-[2-(2,6- ニ氟-苯基)-IH-吲哚-5-基]-5-甲氧基-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑； 5- (2-甲基-5-三氟甲基-2Η-吡唑-3-基)-2- (4-三氟甲氧基-苯基)-IH-吲哚；2-(2，6-ニ氟-苯基)-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-2-邻-甲苯基-IH-吲哚；2- (2-氯-苯基)-5- (4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-IH-吲哚； 5- (4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2- (2-甲基-吡啶-3-基)-IH-吲哚； 2- (3-氟-吡啶-4-基)-5- (5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (3-甲基-吡啶-4-基)-5- (5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2-氟-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑~4~基)-IH-吲哚； 2- (2-氟-苯基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2-乙基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑~4~基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2-(2，6-ニ氟-苯基)-5バ2-甲基-54恶唑-2-基-苯基)-IH-吲哚； 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (3-囔唑-2-基-苯基)-IH-叼丨哚； 2-(2，6-ニ氟-苯基)-5-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-IH-吲哚； 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2，5- ニ甲氧基-苯基)-IH-吲哚； 4-[2-(2，6-ニ氟-苯基)-IH-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈； 2-(2，6-ニ氟-苯基)-5バ4_甲氧基-2-甲基-苯基)-IH-叼丨哚； 2-(2,6- ニ氟-苯基)-5-(2，4- ニ甲基-苯基)-IH-吲哚；4-[2バ2，6-ニ氟-苯基)-IH-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酉旨；5-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，6-ニ氟-苯基)-IH-吲哚； 2-(2，6-ニ氟-苯基)-5バ2_甲基-4-三氟甲基-苯基)-IH-吲哚； 2- (5-氯-2-氟-苯基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚2- (2,4- 二氯-苯基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-4-氟-苯基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (3-氯-吡啶-4-基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (3-甲基-吡啶-4-基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-5- -甲基-5-三氟甲基-2H-吡 唑-3-基)-IH-吲哚；甲基-4- [5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚_2_基]-苯甲酸甲酯；甲基-4- [5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯；2- (2，3- 二氯-苯基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-5-氟-苯基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚；2- (3-氟-吡啶-4-基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (3，5- 二甲基-异赞恶唑-4-基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚；2- (2,6- 二氟-苯基)-5- (2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (2-甲基-4- #恶唑-2-基-苯基)-IH-吲哚；4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-IH-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酉旨； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (2,4- 二甲氧基-苯基)-IH-叼丨哚；5-(2，4- 二-三氟甲基-苯基)-2- (2-氯-6-氟-苯基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (2-氯-4-三氟甲基-苯基)-IH-吲哚；2- (2-氯-4-氟-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-5-氟-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-苯基)-5- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-IH-吲哚； 2- (2-氯-苯基)-5- (5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-IH-吲哚； 5- (5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2- (2,6- 二氟-苯基)-IH-吲哚； 2- (3-氟-吡啶-4-基)-5- (5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑~4~基)-IH-吲哚； 甲基-4-[5- (5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚_2_基]-苯甲酸甲酯; 2- (2,6- 二氟-4-甲氧基-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑~4~基)-IH-吲哚；2- (2-氯-4-氟-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (4-异丙基-嘧啶-5-基)-5- (5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-苯基)-5- (2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-IH-吲哚 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2-异丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-IH-吲哚 5- (2-环丙基-5-甲基-噻唑-4-基)-2- (2,6- ニ氟-苯基)-IH-吲哚 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (5-甲基-2- ν恶唑-2-基-噻唑~4~基)-IH-吲哚；2-2，6-ニ氟-苯基)-5--[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)_-噻唑-4-基]-IH2-2--氟-苯基)-5-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)_IH-吲哚；2-2--氟-苯基)-5-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)_IH-吲哚；2-2--氯-苯基)-5バ2_甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)_IH-吲哚；2-2--氯-苯基)-5-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)_IH-吲哚；5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-IH-吲哚； 5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-IH-吲哚； 2- (2-氯-苯基)-5- (2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-5-氟-苯基)-5- (2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-4-氟-苯基)-5- (2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2，3- ニ氟-苯基)-5- (2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2，3- ニ氯-苯基)-5- (2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-4-氟-苯基)-5- (2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2，5- ニ氯-苯基)-5- (2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚； 4- [2- (2,6- ニ氟-苯基)-IH-吲哚-5-基]-3-氯-苯甲酸甲酷；4-[2-(2，6-ニ氟-苯基)-IH-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺； 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2,4- ニ甲氧基-苯基)-IH-吲哚；2-O，6-ニ氟-苯基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-IH-吲哚；5-(2，4-ニ-三氟甲基-苯基)-2-(2，6- ニ氟-苯基)-IH-吲哚； 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2,4- ニ甲氧基-嘧啶-5-基)-IH-吲哚； 5- (2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2- (2,6- ニ氟-苯基)-IH-吲哚； 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2,6- ニ甲氧基-吡啶-3-基)-IH-吲哚；2-(2，6-ニ氟-苯基)-5バ4_甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基)-IH-吲哚；4-[2- (2,6- ニ氟-苯基)-IH-吲哚-5-基]-N，N- ニ甲基-3-三氟甲基-苯磺酰胺5-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2，6-ニ氟-苯基)-IH-叼丨哚；2-O，6-ニ氟-苯基)-5バ4_甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-IH-吲哚； 2-(2，6-ニ氟-苯基)-5-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-IH-吲哚； 2-O，6-ニ氟-苯基)-5-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-IH-吲哚； 2-O，6-ニ氟-苯基)-5-甲基-4-@恶唑-2-基-苯基)-IH-吲哚； 2バ2，6-ニ氟-苯基)-5バ2-甲氧基-4-ρ恶唑-2-基-苯基)-IH-吲哚； 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (4-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-IH-吲哚； 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (5-甲基-2-哒嗪-4-基-噻唑~4~基)-IH-吲哚；之-⑵一-二氟-苯基丨巧-口-碘巧-甲基-噻唑基[…-吲哚；5” 15-12-〈2，6- 二氟-苯基〕-111-吲哚基〕-1-甲基-111-吡唑-3-基丨-嘧啶-1-基胺；之-⑵一-二氟-苯基^巧-“-甲基-识，广！1-^3,3’〕联吡唑-5-基[识-吲哚； 5-〔2、2-氟甲基-苯基丨-识-吲哚基]-1-甲基-111-吡唑甲酸二甲基酰胺；2”〈2，6- 二氟―苯基〉“5“〈2-甲基“5“ V恶唑“2“基-211-吡唑-3-基〉-比-吲哚；5”〈5-溴“2“甲基-211-吡唑“3“基〉~2~〈2，6- 二氟―苯基〉-比-吲哚；2” 氟-苯基)“5”阳-甲氧基甲基-吡啶基〉-111-吲哚；2-〈2，6-二氟-苯基丨巧-阳-甲氧基甲基-吡啶基)-1!I-吲哚；2”〈2，6- 二氟―苯基〉“5“〈2- 甲基“5“吡啶“3“基“211-^1,2,41 三唑 -3- 基〉-比-口引哚；2-〈2-氯-6-氟-苯基丨巧-口-甲基-4-〔1，3，4〕#恶二唑-2-基-苯基〉-111-吲哚； 2”〈2-氯-6-氟-苯基〉“5“〈2-甲基“5“吡啶“3“基-211-[！, 2,41三唑-3-基〉-比-吲哚；5-〔2、2-氯-6-氟-苯基[识-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶甲酸甲酉旨； 5-〔2^2-氯氟-苯基)-1!I-吲哚基]甲基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 2”〈2-氯-6-氟-苯基〉“5“〈4-甲基-6-〔 1，3，4〕《二唑-2-基―吡啶-3-基〉-比-吲哚；2-〈2-氯“6“氟-苯基”5-〔4-甲基-6-〈5-甲基-〔1，3，4〕《二唑-2-基吡 啶-3-基]吲哚；2” 氯氟-苯基)“5“阳-甲氧基甲基-吡啶基〉-111-吲哚； 2” 氯-6-氟-苯基)“5“巧-甲氧基甲基-吡啶-2-基〉-111-吲哚； 2” 氯氟-苯基)“5“阳-甲氧基-2-甲基-吡啶基〉-10-吲哚； 2”〈2-氯-6-氟-苯基〉“5“〈2-乙基“5“吡啶“3“基-211-[！, 2，41三唑-3-基〉-比-吲哚；2”〈2-氯-6-氟-苯基)“5“〈5-甲基“2“梦恶唑“2“基―噻唑~4~基〉-比-吲哚；4-〔2、2-氯-苯基[识-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸甲酉旨；4” 12- 氯-苯基)-111-吲哚巧-基]-3，化二甲基-苯甲酰胺；4-〔242-氯-苯基[识-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺；4” 12- 氯-苯基)-111-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；4” 12-〈2-氯-苯基)普吲哚-5-基]-3，队化三甲基-苯磺酰胺；4-〔5^4-甲氧羰基-2-甲基-苯基)-1!I-吲哚基]甲基-苯甲酸甲酯；合口-口-氯甲氧基-苯基[识-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；4-〔2^2-氟甲磺酰基-苯基)-1!I-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；4”\2~ 氟-3-氰基-苯基)-111-吲哚-5-基]-3-甲基-苄腈；合口-口』-二氟甲氧基苯基[识-吲哚-5-基甲基苄腈；4”氟苯基〉-111-吲哚基〉~3~甲基苄腈；4”氰基-2-甲基苯基〉-111-吲哚-5-基〉~3~甲基苄腈；4-(2-(2-m-5-氰基苯基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；4-(2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-IH-吲哚-5-基)-3"甲基苄腈；4-(2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；4-(2-(2,4-ニ氟苯基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；4-(2-(2,6-ニ氟-3-甲氧基苯基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；4-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；甲基_-4-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-IH-吲哚-5-基)苄腈；甲基_-4-(2-(3-甲基吡啶-4-基)-IH-吲哚-5-基)苄腈；甲基_-4-(2-(3-甲基噻吩-2-基)-IH-吲哚-5-基)苄腈；甲基_-4-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-IH-吲哚-5-基)苄腈；4-(2-(2,4-ニ甲基噻唑-5-基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；甲基_-4-(2-(4-甲基噻吩-3-基)-IH-吲哚-5-基)苄腈；甲基_-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)-IH-吲哚-5-基)苄腈；4-(2-(3，5-ニ甲基异恶唑-4-基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；氟-3--(5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-IH-吲哚-2-基)苄腈；4-(2-(2,6-ニ氟-4- (2-甲氧基乙氧基)苯基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；4-(2-(2,6-ニ氟-4- (2-羟基乙氧基)苯基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；4-(2-(4--(3-氰基丙氧基)_2，6- ニ氟苯基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；4-(2-(2,6-ニ氟-4- (3-羟基丙氧基)苯基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；4-(2-(2,6-ニ氟-4-羟基苯基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-IH-吲哚-5-基]-3-甲基苄腈；4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-IH-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺酰胺；或2-(2-氯-6-氟-苯基)-5- (6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-IH-吲哚。6-(2-(2-氯-6-氟苯基)-IH-吲哚-5-基)-5-甲基烟腈；5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-IH-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶甲腈；2-(2-氯-6-氟苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-IH-吲哚；2-(2-氯-6-氟苯基)-5- (6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-IH-吲哚；4-(5-(2--(2-氯-6-氟苯基)-IH-吲哚-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)吗啉；5-(2-(2-氯-6-氟苯基)-IH-吲哚-5-基)-N，4- ニ甲基吡啶-2-胺；6-(2-(2-氯-6-氟苯基)-IH-吲哚-5-基)-N, N, 5-三甲基吡啶-3-磺酰胺；4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-IH-吲哚-5-基)-N, 3- ニ甲基苯磺酰胺；4- (4-(2--(2-氯-6-氟苯基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苯基磺酰基)吗啉；2-(2-氯-6-氟苯基)-5- (2-甲基-4- (4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-IH-吲哚2-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-IH-吲哚；4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-IH-吲哚-5-基]-3-甲氧基-苄腈；2-(2-氯-6-氟-苯基)-5- (6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-IH-吲哚；5-(6-氯-4-乙基-吡啶-3-基)-2- (2-氯-6-氟-苯基)-IH-吲哚；4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-IH-吲哚-5-基]-5-乙基-2-(吡啶-3-基)噻唑；2-(2-氯-6-氟-苯基)-5- (5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚；2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (5-甲基-2-嘧啶-5-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- [5-甲基-2- (6-甲基-吡啶_3_基)-噻唑-4-基]-IH-吲哚；2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (5-异丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (5-异丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- [2-吡啶-3-基-5- (2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-噻唑-4-基]-IH-吲哚；2- (2-氯-6-氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-IH-吡唑-5-基)-IH-吲哚； 2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (2-甲基-5-吡啶-2-基-2H- [1，2,4]三唑-3-基)-IH-吲哚；2-(2-氯-苯基)-5-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-IH-吲哚； 2- (2,6- ニ氯-苯基)-5- (2-乙基-5-吡啶-3-基 _2H_[1，2，4]三唑-3-基)-IH-吲哚；2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H- [1，2,4]三唑-3-基)-IH-吲哚；2- (2-氯-6-氟-苯基)-5- (2-甲基-5-嘧啶-5-基-2H- [1，2,4]三唑-3-基)-IH-吲哚；5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)-2- (3-甲基吡啶_4_基)-IH-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-IH-吲哚；5- (1-乙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)-2- (4-甲基吡啶_3_基)-IH-吲哚； 5- (1-乙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)-2- (3-氟吡啶-4-基)-IH-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-IH-吲哚；2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)-IH-吲哚；环己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)-IH-吲哚； 环己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)-1-(三氟甲基磺酰基)-IH-吲哚；环己基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)-IH-吲哚； [2- (2-环己基-乙基)-4- (2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑_3_基)-苯基]-甲基-胺； [2- (2-环己基-乙基)-4- (2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑_3_基)-苯基]-甲基-胺； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-IH-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-IH-吲哚；1-(4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)-IH-吲哚-2-基)哌啶-1-基) 乙酮；2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)-IH-吲哚；4- (2- (2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-IH-吲哚-5-基)-3-甲基苄腈；2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)-IH-吲哚；2- (2,6- ニ氟苯基)-5-(1-乙基-3-(吡嗪-2-基)-IH-吡唑-5-基)-IH-吲哚； 2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2-乙基-5-吡啶-3-基 _2H_[1，2，4]三唑-3-基)-IH-吲哚；2-■(2,6-ニ锹-苯基)-5-(5-甲基-2-吡嗪-2-基.-噻唑-4- 基)_-IH-吲哚；2-■(2,6-ニ氟-苯基)-5-(5-乙基-2-吡啶-3-基--噻唑-4-基)_-IH-吲哚；2-■(2,6-ニ氟-苯基)-5-(4-甲基-6--恶唑-2--基-吡啶-3-基)_-IH-吲哚；5--{5--[2--(2,6-ニ氟-苯基)·-IH-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2--基}-嘧啶胺；2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (4-甲基-6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基)-IH-吲哚； 2-(4-甲基-吡啶-3-基)-5バ4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ ニ氧杂环戊硼烷-2-基)-IH-吲哚；甲基-5-[2-甲基-吡啶-3-基)-IH-叼丨哚-5-基]-吡啶-2-甲腈；甲氧基-5-[2-甲基-吡啶-3-基)-IH-叼丨哚-5-基]-吡啶-2-甲腈；5- (6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-2- (4-甲基-吡啶-3-基)-IH-吲哚；5- (6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2- (4-甲基-吡啶-3-基)-IH-吲哚；5- (6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2- (4-甲基-吡啶-3-基)-IH-吲哚；2- (2,6- ニ氯-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚；2- (2,6- ニ甲基-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚；2- (2,6- ニ甲基-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚；2- (2-氟-6-甲基-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚。2- (2-氟-6-甲基-苯基)-5- (5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-IH-吲哚；环己基-5- (2，5- ニ甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚；4- (2-环己基-IH-吲哚-5-基)-N, N, 3-三甲基苯磺酰胺；环己基-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-IH-吲哚；4- (2- (2-氟苯基)-3-甲基-IH-吲哚-5-基)-N, N, 3-三甲基苯磺酰胺；N，N，3-三甲基-4-(3-甲基-2-苯基-IH-吲哚-5-基)苯磺酰胺；2- (2,6- ニ氟-苯基)-5- (2，5- ニ甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-IH-吲哚；4-[2-(2，6- ニ氟-苯基)-3-甲基-IH- ロ引哚-5-基]-3，N, N-三甲基-苯磺酰胺；和2-(2，6-ニ氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-IH-吲哚。
17.用作治疗活性物质的权利要求1至16中的任一项所述的化合物。
18.包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物和可药用载体的药物组合物。
19.权利要求1至16中的任一项所述的化合物在治疗或预防关节炎或选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍中的应用。
20.权利要求1至16中的任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防关节炎或选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍的药物中的应用。
21.用于治疗或预防关节炎或选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍的权利要求1至16中的任一项所述的化合物。
22.用于治疗关节炎或选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸障碍的方法，所述方法包括向需要治疗的个体施用有效量的权利要求1的化合物。
23.如上所述的本发明。
全文摘要
式(I)化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3和R4如说明书所定义。还公开了制备该化合物的方法以及将该化合物用于治疗与钙释放激活钙通道(CRAC)有关的疾病的方法。
文档编号C07D405/14GK102574788SQ201080042603
公开日2012年7月11日 申请日期2010年9月21日 优先权日2009年9月24日
发明者A·E·密纳蒂, D·J·杜波伊斯, J·肯尼迪-史密斯, M·阿拉姆, R·C·海利, R·S·威廉姆, T·席尔瓦, W·S·帕尔默 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司