专利名称：替米沙坦中间体的合成新方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的合成方法，更具体而言，本发明涉及替米沙坦的合成方法， 新颖的反应中间体、该中间体的合成方法及其用途。
背景技术：
替米沙坦是一种血管紧张素II型受体拮抗剂，化学名为4’ _[(1，4’ - 二甲基-2’ -丙基[2’，6_ 二-IH-苯并咪唑]-1’ -基)甲基]_[1，1’ -联苯]-2-羧酸，其结构
如下图所示
权利要求
1.下式VII表示的化合物
2. 一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于由化合物IV与N-甲基邻苯二胺反应制得化合物VII
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于由化合物III与氨反应制得化合物IV，其中 R表示可离去基团，包括Ms，Ts, CF3, C1-C6烷基或氢
4.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于由化合物VI与氨反应制得化合物VII，其中R表示可离去基团，包括Ms，Ts，CF3, C1-C6烷基或氢
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于由化合物V与硫酸二甲酯反应制得化合物 VI，其中R表示可离去基团，包括Ms，Ts, CF3, C1-C6烷基或氢
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于由化合物III与邻苯二胺反应制备化合物 V，其中R表示可离去基团，包括Ms，Ts, CF3, C1-C6烷基或氢
7.如权利要求3或6所述的方法，其特征在于由化合物II与发烟硝酸反应制得化合物 III，其中R表示可离去基团，包括Ms，Ts, CF3, C1-C6烷基或氢
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于由化合物XI与氯仿在NaOH水溶液中反应制得化合物II，其中R表示可离去基团，包括Ms，Ts, CF3, C1-C6烷基或氢
9. 一种由化合物VII制备化合物IX的方法，其特征在于包括下列步骤步骤1 由化合物VII经酰化反应制得化合物VIII
10. 一种由化合物VII制备化合物IX的方法，其特征在于包括下列步骤由化合物VII与丁醛反应制得化合物IX
11. 一种制备替米沙坦的方法，其特征在于包括下列步骤步骤1 由化合物VII制得化合物VIII
12. —种制备替米沙坦的方法，其特征在于包括下列步骤步骤1 由化合物VII与丁醛反应制得化合物IX
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述步骤2的还原反应是在!^/CH3COOH 存在的条件下进行的。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述步骤1的反应是在温度为_20°C 40°C的条件下进行的，反应时间为1 5小时。
15.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述步骤1的反应是在碱的存在下进行的。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于所述碱为醇钠、吡啶、三乙胺、三丁胺、 DBU、NaOH, KOH、NaH, K2CO3> Na2C03。
17.根据权利要求11或12所述的方法，其特征在于由化合物X制备替米沙坦I的步骤中的反应溶剂为任何可与反应物互溶但不与反应物反应的溶剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于所述反应溶剂为DMF、N,N- 二甲基乙酰胺、水、甲醇、乙醇、二氧六环或者它们的混合物。
19.如权利要求1所述的化合物用于制备替米沙坦的用途。
20.下式VI表示的化合物
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于R表示甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
22.—种制备如权利要求20所述化合物的方法，其特征在于由化合物V与硫酸二甲酯反应制得化合物VI
23.下式V表示的化合物
24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于R表示甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
25.一种制备如权利要求23所述化合物的方法，其特征在于由化合物III与邻苯二胺反应制备化合物V 其中R表示可离去基团，包括Ms，Ts, CF3, C1-C6烷基或氢。 23.下式V表示的化合物
全文摘要
本发明提供了一种合成替米沙坦的新方法。该方法包括以下步骤以化合物XI为起始原料，经醛化，硝化，氨化得到化合物IV。化合物IV在亚硫酸氢钠存在下与N-甲基邻苯二胺环合得到化合物VII。化合物VII经酰化，接着在Fe/HOAc条件下还原环合得到关键中间体IX化合物。化合物VII也可以直接与醛反应得到化合物以。化合物IX与4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯缩合，缩合物经水解得到替米沙坦。本发明的反应容易控制而且简洁，原料廉价易得，操作方便。
文档编号C07D235/18GK102229570SQ20111010157
公开日2011年11月2日 申请日期2011年4月22日 优先权日2011年4月22日
发明者卫禾耕, 孙鹏, 沈荣兵, 王亚平, 王平, 白骅, 蔡刚华, 郑国君 申请人:浙江海正药业股份有限公司