分子靶点Gab2及其在制备预防和治疗脂肪肝及肝癌药物和保健食品中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及分子靶点，尤其是涉及分子靶点Gab2及其在制备预防和治疗脂肪肝 及肝癌药物和保健食品中的应用。
【背景技术】
[0002] 非酒精及酒精性脂肪肝是当今社会威胁人类健康的主要疾病之一，我国的发病情 况尤为严重。特别是近年来随着人们生活水平的不断提高，饮食结构和生活方式都有较大 改变，脂肪肝等"富贵病"发病率越来越高。无论是酒精性脂肪肝还是非酒精性脂肪肝，都 涉及一个复杂的机制，都是多种调控信号综合产生的病理效应。这种复杂的调控和多样的 调控信号，为疾病的治疗带来了很大的障碍，导致针对单一或少量的信号进行的治疗，效果 不够理想[1，2]。因此，近年来人们期望能够发现脂肪肝中信号调控的关键节点，特别是揭 示那些能够整合信号的平台蛋白，如胰岛素受体底物类似的蛋白，通过改变这些关键蛋白， 来改变信号的综合生物效应，从而治疗疾病[1 -3]。Gab(Grb2bindingprotein)家族蛋白， 包括哺乳动物的Gabl，Gab2,Gab3,可能就是一类这样的蛋白。
[0003]Gab家族蛋白作为一个信号的支架蛋白，结合与细胞膜，募集多种细胞内的通路， 可以放大、整合来自于受体的信号，被认为是信号调控的枢纽[4]。Gab2在体内可以和许多 下游信号分子存在相互作用，比如4〇1[5]、0服1^[5]、61^2、？131(、？了?附1(811?2)[6]以及 PLCG2等分子，调控细胞增殖、存活、迀移和分化的功能[7, 8]。Gab2在许多疾病中都存在异 常表达现象，例如在白血病、卵巢癌、阿尔茨海默病都起了很重要的作用[4]。在肝脏脂质代 谢，Gab2的作用研宄很少。但Gabl在肝脏中敲除Gabl以增加小鼠糖耐受性以及改善小鼠 胰岛素活性[9]。另外，SHP2在体内发挥作用通常是与Gab2结合，进而调控下游的信号转 导。很多证据表明Shp2也可以通过调控脂肪酸合酶的降解以及瘦素通路调控肝脏脂质的 代谢以及体内的糖稳态[10-12]。但目前对于Gab2在脂质代谢及代谢疾病中的作用，还有 待于深入的研宄。
[0004] 参考文献
[0005] L Birkenfeld，A. L，et al. (2014)Nonalcoholic fatty liver disease,hepatic insulin resistance,and type 2diabetes. Hepatology, 59, 713-23.
[0006] 2. Farrell, G. C., et al. (2013)NAFLD in Asia-as common and important as in the West. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 10, 307-18.
[0007] 3.WhitejM.F. (2014) IRS2integrates insul in/IGFl s i gnal I ing with metabolism, neurodegeneration and longevity. Diabetes Obes Metab, 16Suppl I, 4-15.
[0008] 4.Nakaoka, Y. , et al. (2013)Gab docking proteins in cardiovascular disease,cancer, and inflammation. Int J Inflamj 2013, 141068.
[0009] 5. Pan, X. L., et al. (2010)The Gab2in signal transduction and its potential role in the pathogenesis of Alzheimer's disease. Neurosci Bull，26,241-6.
[0010] 6. Million, R. P., et al. (2004)A direct binding site for Grb2contributes to transformation and leukemogenesis by the Tel-Abl (ETV6_Abl)tyrosine kinase. Mol Cell Biol，24, 4685-95.
[0011] 7. Yan Liu，LR. R. (2002) The gift of Gab. FEBS Lett，515, 1-7.
[0012] 8. Simister, P. C. , et al. (2012) Order and disorder in large multi-site docking proteins of the Gab family-implications for signalling complex formation and inhibitor design strategies. Mol Biosyst,8,33-46.
[0013] 9. Bard-Chapeau, E. A. , et al. (2005)Deletion of Gablin the liver leads to enhanced glucose tolerance and improved hepatic insulin action. Nat Med, 11, 567-71.
[0014] 10. Zhang, E. E. , et al. (2004) Neuronal Shp2tyrosine phosphatase controls energy balance and metabolism. Proc Natl Acad Sci USA,101,16064-9.
[0015] ILYujJ. ,et al. (2013)Modulation of fatty acid synthase degradation by concerted action of p38MAP kinase, E31igase COPI，and SH2_tyrosine phosphatase Shp2. J Biol Chemj 288, 3823-30.
[0016] 12. He, Z., et al. (2012) Shp2controls female body weight and energy balance by integrating leptin and estrogen signals. Mol Cell Biol，32, 1867-78.
【发明内容】
[0017]本发明的第一目的在于提供控制脂肪肝及肝癌的分子靶点Gab2。
[0018] 本发明的第二目的在于提供分子靶点Gab2在制备预防和治疗脂肪肝及肝癌药物 中的应用。
[0019] 本发明的第三目的在于提供分子靶点Gab2在制备预防和治疗脂肪肝及肝癌保健 食品中的应用。
[0020] 所述分子革巴点Gab2(Grb2binding protein 2)是一种介导致病因素诱发脂肪肝及 肝癌的细胞质信号支架蛋白；利用多种疾病动物模型，证明在脂肪肝及相关疾病中，致病因