, J = 6. 0Hz, 4H, imidazoIe-CH2CH2), 2. 58 (t ,4H, n-butyl CH2CH2CH2CH3), 2. 40 (s, 3H, coumarin 4-CH3), I. 69-1. 62 (m, 4H, n-butyl CH2CH 2CH2CH3), I. 34-1. 20 (m, 4H, n-butyl CH2CH2CH2CH3), 0. 88 (t, 6H, n-butyl CH2CH2CH2CH3) ppm〇
[0100] 实施例19、化合物11-9的制备
[0101]
[0102] 在501^圆底烧瓶中加入1，2,3-三唑（0.0698，1臟〇1)和1(2〇)3(0.2078，1.5臟〇1)， 以乙腈（5mL)作溶剂，60 °C下搅拌反应2-4h，冷却至室温，加入中间体 III (0. 21g，0. 5mmol)，60°C下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、 干燥得到化合物II-90. 158g，产率40%。
[0103] 化合物 II-9 :白色固体；熔点。C 174-175 °C JH NMR(600MHz, DMS0-d6): δ 10. 63 (s, 1H, coumarin OH), 7. 69-7. 62 (m, 4H, triazole 4, 5-H), 7. 40 (d, 1H, coumarin 5-H), 6. 71 (d, 1H, coumarin 6-H), 6. 11 (s, 1H, coumarin 3-H), 4. 35 (t, J = 5. 8Hz, 4H, tria Zole-CH2), 4. 02 (s, 2H, Coumarin-CH2), 3. 08 (t, J = 5. 8Hz, 4H, triazole-CH2CH2), 2. 30 (s, 3 H, coumarin 4-CH3)ppm〇
[0104] 实施例20、化合物II-10的制备
[0105]
[0106] 在 50mL 圆底烧瓶中加入苯并三唑（0. 119g, lmmol)和 K2C03(0 . 20 7g, I. 5mmol)，以 乙腈（5mL)作溶剂，60°C下搅拌反应2~4h，冷却至室温，加入中间体III (0. 21g, 0. 5mmol)， 60°C下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物 11-100. 186g，产率 40%。
[0107] 化合物 II-10 :白色固体；熔点：119-120 °C JH NMR(600MHz, DMSO-(I6): δ 9. 84 (s, 1H, coumarin OH), 8. 12 (d, 2H, benzotriazole 4-H), 7. 80 (d, 2H, benzotriazole 5- H), 7. 48-7. 30 (m, 5H, benzotriazole 6, 7-H, coumarin 5-H), 6. 60 (d, 1H, coumarin 6- H), 6. 12 (s, 1H, coumarin 3-H), 4. 85 (t, J = 5. 8Hz, 4H, benzotriazole-CH2), 4. 18 (s, 2 H, Coumarin-CH2), 3. 45 (t, J = 5. 8Hz, 4H, triazole-CH2CH2), 2. 37 (s, 3H, coumarin 4-CH3) ppm 〇
[0108] 实施例21、化合物II-Il的制备
[0109]
[0110] 在50mL圆底烧瓶中加入5-甲基苯并咪唑（0. 133g，lmmol)和 K2C03(0 . 20 7g，I. 5mmol)，以乙腈（5mL)作溶剂，60°C下搅拌反应2~4h，冷却至室温，加入 中间体III (0. 21g，0. 5_〇1)，60°C下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层 析分离、干燥得到化合物II-110. 22g，产率42%。
[0111] 化合物 π-ll :白色固体；熔点：153-154 °C Jh NMR(600MHz, DMSO-(I6): δ 10. 18 (s, 1H, coumarin OH), 7. 98 (m, 2H, benzotriazole 4-H), 7. 61-7. 35 (m, 5H, ben zotriazole 6, 7-H, coumarin 5-H), 6. 65 (d, 1H, coumarin 6-H), 6. 10 (s, 1H, coumarin 3-H), 4. 65 (t, J = 5. 8Hz, 4H, benzotriazole-CH2), 4. 24 (s, 2H, Coumarin-CH2), 3. 34 (t, J =5. 8Hz, 4H, trIazole-CH2CH2), 2. 50 (s, 6H, benzotriazole 2-CH3), 2. 37 (s, 3H, coumarin 4_CH3) ppm〇
[0112] 实施例22、体外抗微生物活性实验
[0113] 采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准（National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS)的96孔微量稀释法，检测实施例1-II制得的香 豆素唑类化合物对MRSA、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、伤 寒沙门杆菌、铜绿假单胞菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵 母菌的最低抑菌浓度（MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为 I. 28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至1024 μ g/mL，37°C培养24~72小时，将培养板置振 荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC(nM)。结果见表1和表2。
[0114] 表1、香豆素唑类化合物的抗细菌活性（MIC, μ g/mL)
[0115]
[0117] NA表示没有抑制活性
[0118] 由表1可以看出，所有待测化合物对所测试细菌均表现出一定的抑制活性，其中 化合物1-2, 1-3, II-2和II-8对所有测试细菌均表现出较好的抗菌活性，甚至对某些测试 细菌的抑制活性与参考药物相当或强于参考药物，尤其是化合物1-3对金黄色葡萄球菌的 最低一直浓度低至0. 5 μ g/mL，是参考药物氯霉素 （MIC = 8 μ g/mL)活性的16倍，是诺氟沙 星（MIC = 2 μ g/mL)活性的4倍。
[0119] 表2香豆素唑类化合物的抗真菌活性（MIC，μ g/mL)
[0120]
[0121] NA表示没有抑制活性
[0122] 由表2可以看出，几乎所有待测化合物对所测试真菌均表现出一定的抑制活性， 且所有化合物对黄曲霉菌的抑制活性与参考药物氟康唑相当或优于氟康唑。其中，化合物 1-6对啤酒酵母菌的抑制活性较好，与氟康唑活性相当；化合物II-I (MIC = 0. 5 μ g/mL)对 啤酒酵母菌的抑制活性明显强于氟康挫（MIC = 16 μ g/mL)。
[0123] 最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通 过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在 形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 通式I-II所示的香豆素唑类化合物及其可药用盐：式中： Im为1，2, 4-三唑基、1，2, 3-三唑基、3-巯基-1，2, 4-三唑基、4-氨基-1，2, 4-三唑基、 苯并-1，2, 3-三唑基、5-甲基苯并-1，2, 3-三唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、 2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、4-硝基咪唑基、2-甲基-5-硝基咪唑基、2-乙基-4-甲 基咪唑基、氨基咪唑基、苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、2-巯基咪唑基、2-巯基苯并咪唑 基、吡唑基、1，2, 3, 4-四唑基、5-巯基四唑基、5-甲基_1，2, 3, 4-四唑基、1-甲基-巯基四 唑基、2-咪唑醛基、4-咪唑醛基、4-甲基-5-咪唑醛基或2- 丁基-4-氯-1H-咪唑醛基。2. 根据权利要求1所述的香豆素唑类化合物及其可药用盐，其特征在于， Im为1，2, 4-三唑基、1，2, 3-三唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、苯并咪唑 基、5-甲基苯并咪唑基、2-甲基-5-硝基咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、吡唑基、1，2, 3, 4-四 唑基、5-甲基-1，2, 3, 4-四唑基、2- 丁基-4-氯-1H-咪唑醛基、3-巯基-1，2, 4-三唑基、苯 并-1，2, 3-三唑基或5-甲基苯并-1，2, 3-三唑基。3. 根据权利要求1或2所述的香豆素唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化 合物中的任一种：4. 权利要求1至3任一项所述的香豆素唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征 在于：通式I-II所示香豆素唑类化合物的制备：以间二苯酚和乙酰乙酸乙酯为原料发生环 化缩合反应得到4-甲基-7-羟基香豆素，再通过曼尼希、卤化反应制得中间体III，再以碱 作催化剂，乙腈为溶剂，在50~60°C下发生自身脱HBr环化反应得到中间体IV，中间体III 和IV再与唑类及其衍生物通过亲核取代反应即制得通式I-II所示的香豆素唑类化合物，式中： Im为1，2, 4-三唑基、1，2, 3-三唑基、3-巯基-1，2, 4-三唑基、4-氨基-1，2, 4-三唑基、 苯并-1，2, 3-三唑基、5-甲基苯并-1，2, 3-三唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、 2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、4-硝基咪唑基、2-甲基-5-硝基咪唑基、2-乙基-4-甲基 咪唑基、氨基咪唑基、苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、2-巯基咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、 吡唑基、1，2, 3, 4-四唑基、5-巯基四唑基、5-甲基-1，2, 3, 4-四唑基、1-甲基-巯基四唑 基、2-咪唑醛基、4-咪唑醛基、4-甲基-5-咪唑醛基或2- 丁基-4-氯-1H-咪唑醛基。5. 根据权利要求4所述的香豆素唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于： 所述碱试剂为碳酸钾。6. 根据权利要求4所述的香豆素唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于： 所述碱试剂添加量为中间体III和IV与碱试剂的摩尔比为1 : 1. 2~1. 5。7. 权利要求1至3任一项所述的香豆素唑类化合物及其可用盐在制备抗细菌和/或抗 真菌药物中的应用。8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌和伤寒沙门菌 中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假 丝酵母菌中的任一种或多种。
【专利摘要】本发明公开了香豆素唑类化合物及其制备方法和应用，香豆素唑类化合物的通式如I和II所示，该化合物具有革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，本发明还公开了该类化合物的制备方法，路线短、原料商业化程度高、价廉易得、方法简便，为高效抗感染提供了新的药物。
【IPC分类】C07D405/14, A61P31/04, C07D498/04, A61P31/10
【公开号】CN104910176
【申请号】CN201510256354
【发明人】周成合, 卡里卡迪·维贾雅·库马尔, 彭莘媚
【申请人】西南大学
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月19日