[0361] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶roGFRB(PDGFRP)的抑 制剂。
[0362] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ABLE255K的抑制剂。
[0363] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ABLG250E的抑制剂。
[0364] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ABLY253F的抑制剂。
[0365] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ABL2的抑制剂。
[0366] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶BLK的抑制剂。
[0367] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶BMX的抑制剂。
[0368] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶BRAFV600E的抑制剂。
[0369] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶BTK的抑制剂。
[0370] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶CSK的抑制剂。
[0371] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶EPHA1的抑制剂。
[0372] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶EPHA2的抑制剂。
[0373] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶EPHA4的抑制剂。
[0374] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶EPHB2的抑制剂。
[0375] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶EPHB4的抑制剂。
[0376] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶HER2的抑制剂。
[0377] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ERBB4的抑制剂。
[0378] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FES的抑制剂。
[0379] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FGR的抑制剂。
[0380] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FLT3的抑制剂。
[0381] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FMS的抑制剂。
[0382] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FRK的抑制剂。
[0383] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FYN的抑制剂。
[0384] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶HCK的抑制剂。
[0385] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶LCK的抑制剂。
[0386] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶LYN的抑制剂。
[0387] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶MAPK14的抑制剂。
[0388] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ERK2的抑制剂。
[0389] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶PKC0的抑制剂。
[0390] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶RET的抑制剂。
[0391] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶VEGFR3的抑制剂。
[0392] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶YES的抑制剂。
[0393] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作A549癌细胞系增殖的抑制剂。
[0394] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作IfepG2癌细胞系增殖的抑制剂。
[0395] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HuCCTl癌细胞系的增殖的抑制 剂。
[0396] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HuH6选殖株5癌细胞系增殖的抑 制剂。
[0397] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HuH7癌细胞系增殖的抑制剂。
[0398] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作PC-3癌细胞系增殖的抑制剂。
[0399] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作Caki-2癌细胞系增殖的抑制剂。
[0400] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作MDA-MB-231癌细胞系增殖的抑 制剂。
[0401] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HT29癌细胞系增殖的抑制剂。
[0402] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BxPC-3癌细胞系增殖的抑制剂。
[0403] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作H1975癌细胞系增殖的抑制剂。
[0404] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BaF3WT增殖的抑制剂。
[0405] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BaF3T3151增殖的抑制剂。
[0406] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BaF3G250A增殖的抑制剂。
[0407] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BaF3G250E增殖的抑制剂。
[0408] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BaF3G250A+E279N增殖的抑制 剂。
[0409] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BaF3E255K+M351T增殖的抑制 剂。
[0410] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HUVEC原代细胞增殖和移行的抑 制剂。
[0411] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HRMEC原代细胞增殖和移行的抑 制剂。
[0412] 在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HeLa癌细胞系增殖和移行的抑 制剂。
[0413] 本发明的化合物以及理所当然地包含该化合物的药物组合物，可用于治疗与蛋白 激酶反常相关的病理学：
[0414]-免疫病症、炎性疾病、血栓疾病、神经退行性疾病、骨病、黄斑变性、纤维化、囊肿 生成、过度增生性疾病的情况，
[0415] _所有的癌症的情况，更特别地为液体肿瘤如血液学癌症，如白血病、慢性或急性 骨髓增生病症；或实体瘤，如鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、胶细 胞肿瘤如胶质母细胞瘤和神经纤维瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、结 直肠癌、子宫内膜癌、唾腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肉瘤和/或星状细胞瘤，
[0416]-慢性或急性骨髓增生病症的情况，诸如某些白血病，
[0417]-肝、肺、前列腺、肾、乳房、胰脏和结直肠胃肠癌的情况。
[0418] 有利地，本发明的化合物以及理所当然地包含这些化合物的药物组合物，可用于 治疗与疾病情况中的蛋白激酶反常相关的病理学，其中所述疾病选自肝癌、胰腺癌、肺癌、 乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、子宫内膜癌、结直肠癌、化疗抗性癌以及黄斑变性。
[0419] 根据另一方面，本发明涉及一种包含根据本发明的化合物作为活性成分的药物产 品。因此，根据本发明的化合物可用作治疗与蛋白激酶反常相关的病理学的药物产品：
[0420]-免疫病症、炎性疾病、血栓疾病、神经退行性疾病、骨病、黄斑变性、纤维化、囊肿 生成、过度增生性疾病的情况，
[0421] _所有的癌症的情况，更特别地为液体肿瘤如血液学癌症，如白血病、慢性或急性 骨髓增生病症；或实体瘤，如鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质 细胞肿瘤如胶质母细胞瘤和神经纤维瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、 结直肠癌、子宫内膜癌、唾腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肉瘤和/或星状细胞 瘤，
[0422]-慢性或急性骨髓增生病症如某些白血病的情况，，
[0423]-肝、肺、前列腺、肾、乳腺、胰腺和结直肠胃肠癌的情况。
[0424] 根据本发明的组合物可用于治疗与蛋白激酶反常相关的病理学：
[0425]-免疫病症、炎性疾病、血栓疾病、神经退行性疾病、骨病、黄斑变性、纤维化、囊肿 生成、过度增生性疾病的情况。
[0426] _所有的癌症的情况，更特别地为液体肿瘤如血液学癌症，如白血病、慢性或急性 骨髓增生病症；或实体瘤，如鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质 细胞肿瘤如胶质母细胞瘤和神经纤维瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、 结直肠癌、子宫内膜癌、唾腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肉瘤和/或星状细胞瘤 的情况。
[0427] _慢性或急性骨髓增生病症如某些白血病的情况，
[0428]-肝、肺、前列腺、肾、乳腺、胰腺和结直肠胃肠癌的情况。
[0429] 并且，有利地，根据本发明的化合物可用于抑制人类或动物疾病中涉及的细胞增 殖和/或血管生成。
[0430] 相同地，根据本发明的组合物可用于抑制人类或动物疾病中涉及的细胞增殖和/ 或血管生成。
[0431] 本发明的另一方面涉及一种基本上安全和有效的使用根据本发明的化合物，以提 供信息的体外方法（体外诊断装置或成像工具）。举例而言，所述方法使能够预测需要其的 患者如呈现癌症的患者是否能够对至少一个根据本发明的化合物产生应答，所述方法包含 确定所述患者的样本中至少一种蛋白激酶的蛋白的表达水平、基因修饰（扩增、突变）、活 化状态或突变形式的外观，其中所述蛋白激酶选自下列激酶列表：BRAF、EGFR、FGFR2、KDR、 PDGFRA、SRC、ABL、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB(PDGFR0)、ABL2、BLK、BMX、BTK、CSK、EPHA1、EPHA2、 EPHA4、EPHB2、EPHB4、HER2、ERBB4、FES、FGR、FLT3、FMS、FRK、FYN、HCK、LCK、LYN、MAPK14、 ERK2、PKC9、RET、VEGFR3 和YES。
[0432] 蛋白激酶的表达水平、基因修饰（扩增、突变）、活化状态或突变形式的外观，典型 地是利用一般已知的方法确定（见例如经FDA批准的医学设备的体外成像工具：http:// www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnosties/ucm301431.htm)，如实时PCR、免疫组织化学、ELISA、原位杂交荧光（FISH)、显色原位杂交 (CISH)〇
[0433] 一种体外预测被施用于需要其的患者如呈现癌症的患者的至少一种根据本发明 的化合物的方法，其特征在于，其包含下列步骤：
[0434]a)使所述化合物与人类组织或细胞样本接触，
[0435]b)通过例如IC50和/或通过所存在的蛋白激酶的比较活性，确定化合物对样 本的活性，所述蛋白激酶选自下列激酶列表：BRAF、EGFR、EGFRT790ML858R、FGFR2、KDR、 PDGFRA、SRC、ABL、ABLT315I、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB、ABLE255K、ABLG250E、ABLY253F、 ABL2、BLK、BMX、BRAFV600E、BTK、CSK、EPHA1、EPHA2、EPHA4、EPHB2、EPHB4、HER2、ERBB4、 FES、FGR、FLT3、FMS、FRK、FYN、HCK、LCK、LYN、MAPK14、ERK2、PKC9、RET、VEGFR3 和YES;
[0436]c)任选用健康的细胞，如所述患者的血液细胞或干细胞或肝细胞，进行与步骤a) 相同的试验，以确定根据本发明的化合物对健康细胞的毒性（即，不会出现任何的病理学 态样/特性）；
[0437]d)选择呈现最佳活性和/或实际上最低毒性的根据本发明的化合物，将其施用至 需要其的患者。
[0438] 用于确定蛋白激酶活性的方法是典型地已知的（如Rosen等 人，JBiolChem. ,15 ;261 (29) ,13754-9. 1986;Ma等人，ExpertOpinDrug Discov.，3 (6)，607 - 621，2008 中所报道）。
【附图说明】
[0439] 图1是表示一些化合物对A549细胞的抗增殖活性的图。
[0440] 图2是表示一些化合物对HepG2细胞的抗增殖活性的图。
[0441] 图3是表示一些化合物对HuCCTl细胞的抗增殖活性的图。
[0442] 图4是表示一些化合物对HuH6选殖株5细胞的抗增殖活性的图。
[0443] 图5是表示一些化合物对HuH7细胞的抗增殖活性的图。
[0444] 图6是表示一些化合物对PC-3细胞的抗增殖活性的图。
[0445] 图7是表示一些化合物对Caki-2细胞的抗增殖活性的图。
[0446] 图8是表示一些化合物对MDA-MB-231细胞的抗增殖活性的图。
[0447] 图9是表示一些化合物对HT29细胞的抗增殖活性的图。
[0448] 图10是表示一些化合物对BxPC-3细胞的抗增殖活性的图。
[0449] 图11是表示一些化合物对H1975细胞的抗增殖活性的图。
[0450] 图12是表示一些化合物对BaF3BCR_ABLWT细胞的抗增殖活性的图。
[0451] 图13是表示一些化合物对BaF3BCR-ABLT315I细胞的抗增殖活性的图。
[0452] 图14是表示一些化合物对BaF3BCR_ABLG250A细胞的抗增殖活性的图。
[0453] 图15是表示一些化合物对BaF3BCR_ABLG250E细胞的抗增殖活性的图。
[0454] 图16是表示一些化合物对BaF3BCR-ABLG250A+E279N细胞的抗增殖活性的图。
[0455] 图17是表示一些化合物对BaF3BCR-ABLE255K+M351T细胞的抗增殖活性的图。
[0456] 图18是表示一些化合物对HUVEC细胞的抗增殖活性的图。
[0457]图19是表示肿瘤（BaF3BCR_ABLT3151)体积（mm3)、小鼠体重随着时间（接种后的天 数）减少以及实验结束时的肿瘤重量（mg)的图。
[0458]图20是表示肿瘤〇fepG2)体积（mm3)、小鼠体重随着时间（接种后的天数）减少 以及实验结束时的肿瘤重量（mg)的图。
[0459] 图21是表示肿瘤（H1975)体积（mm3)、小鼠体重随着时间（接种后的天数）减少 以及实验结束时的肿瘤重量（mg)的图。
[0460] 图22是表示肿瘤（BxPC-3)体积（mm3)、小鼠体重随着时间（接种后的天数）减少 以及实验结束时的肿瘤重量（mg)的图。
[0461] 图23是表示化合物0R0512与B-Raf的激酶功能区的活性位点氨基酸（根据 其结晶结构（PDBid= 1UWH))之间的相互作用（疏水接触、氢键和芳环铆合（aromatic staking))的概略图。
[0462] 图24是表示化合物0R0512与VEGFR2的激酶功能区的活性位点氨基酸（根据其 结晶结构（PDBid= 4ASD))之间的相互作用（疏水接触、氢键和芳香铆合）的概略图。
[0463] 图25是表示化合物0R0512与EGFR的激酶功能区的活性位点氨基酸（根据该激 酶的同源模型）之间的相互作用（疏水接触、氢键和芳香铆合）的概略图。
[0464] 图26是表示化合物0R0512与FGFR2的激酶功能区的活性位点氨基酸（根据该激 酶的同源模型）之间的相互作用（疏水接触、氢键和芳香铆合）的概略图。
【具体实施方式】
[0465] 阅读以下实施例后将能够更好地了解本发明。
[0466] 本发明的化合物从5-氨基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-2-羧酸甲酯（可从 OriBasePharma公司商购获得）在多阶段合成法中获得，如果需要，可采用平行合成装置 ("Synthesisl"，Heidolph)。各种合成操作方案以及所获得的7-氮杂吲噪类化合物的理 化特性详述于下。
[0467] 以下列条件进行合成和分析：
[0468] 」H和13C核磁共振：
[0469]仪.器:BrukerAvance400 (400MHz)；BrukerAvance300 (300MHz)；Bruker DPX200(200MHz)
[0470]使用条件:宰温(RT)、以百万分率（ppm)表示的化学位移、以赫兹表示耦合常数 (J)、内部参考三甲基硅烷（TMS)、以小写字母（单峰s、宽单峰bs、双峰d、三重峰t、四重峰 q、多重峰m)表示的信号的多重性、二甲基亚砜d6、甲醇d4、氯仿山为氘化溶剂。
[0471]-高效液相色谱法（HPLC):
[0472]仪器:AgilentTechnology1260Infinity
[0473]伸用条件:ZorbaxSB-C18, 2.lx50mm，1. 8ym;温度：30°C、水 / 乙腈 / 甲酸洗脱 梯度（90% /10% /0? 1%至 0% /100% /0? 1% )
[0474]-质谱分析法（MS):
[0475]仪器:QuadripoleAgilentTechnologies6120
[0476]伸用条件:电喷雾（ESI)，正和/或负模式。
[0477] -称重：
[0478]仪.器:DenverInstrumentTP214 (精密度 0?lmg)
[0479]使用条件:重量称至最接近的毫克倌。
[0480] _平行合成法：
[0481]仪.器:HeidolphSynthesis1 (16 个反应器）
[0482] 使里条住:16个平行反应，室温，多效蒸发。
[0483]-在压力下的反应：
[0484]仪器:Parr300mL高压反应器。
[0485]伸用条件:在20或30bar氢气下进行氢化反应。
[0486] 合成
[0487]实施例A:从OriBasePharma公司购得的试剂开始，3步合成5_ {2_甲 基-5-「3-脲基1-苄氨基丨-1H-吡咯并「2, 3-bl吡啶-2-羧酸甲醅，
[0488] 方案14表不5_ {2_甲基_5_ [3_脈基]-节氨基}-1H-吡略并[2, 3_b]吡啶_2_駿 酸甲酯的一般合成方法。
[0489]
[0490] 方案14_实施例A的一般合成方案
[0491]步骤1:用于制备5_(2_甲基-5-硝基-苄氨基）-lH_吡咯并「2,3-bl吡啶-2-羧 酸甲醅的一般橾作方案。
[0492] 将5-氨基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-羧酸甲酯（12. 16g，63. 7mol)和2-甲 基-5-硝基苯甲醛（10. 5g，63. 7mol)在MeOH中的10%Ac0H中搅拌2小时。然后，缓慢加入 NaBH3CN(7. 9g，127. 3mol)，并在氩气下搅拌该混合物48小时。蒸发溶剂并加入饱和NaHC03 溶液直到中性。过滤形成的固体，用石油醚/EtOAc5/5洗涤。获得棕色固体的5-(5_氨 基-2-甲基苯甲硝基）-lH-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯（17.9g，53.9mmol)。产率= 82%。ESI-MS:m/z341([M+H]+)。HPLC纯度：80%
[0493] 步骤2 :用于制备5_ (5_氨，基_2_甲基一辛氨，基）一1H-P比略并「2, 3_bl P比口足_2_截 酸甲醅的一般橾作方案。
[0494]将5-(2-甲基-5-硝基-苄氨基）-lH_吡咯[2, 3-b]吡啶-2-羧酸甲酯（17. 8g， 53. 9mmol)、甲醇（300mL)、7. 2mL的HC1 12N和 10% 的钯碳（1. 7g，10%w/w)置于填充 30bar 氢气的高压反应器中，搅拌48小时。在硅藻土上过滤混合物并用甲醇洗涤。蒸发溶剂，然 后加入NaHC03(水鎌)。过滤所获得的固体，用水洗涤，获得棕色固体（14.4g，46.4mm〇l)。产 率=96 %。4NMR(300MHz，DMS0-d6)S12. 03(s，1H)，8. 08(d，J= 2. 6Hz，1H)，6. 95(d，J =2. 7Hz, 1H), 6. 90 (s, 1H), 6. 83 (d,J=