3小时，且等分试 样的分析证实烷基化反应的完成（< 1.0 LCAP FN-溴化物，HPLC254nJ。用NH4Cl水溶液（20 重量％，10. 0L，5体积；由2. Okg的NH4Cl和10.0 L去离子水制备）处理反应混合物，将两相 混合物搅拌（30分钟），并分离各层。将有机层依次用NaHCO3水溶液（9重量％，10. 0L，5体 积；由0. 90kg的NaHCOjP 10.0 L去离子水制备）洗涤。有机层通过5 μ m ?Η?οη?滤芯管 线过滤并转移至鼓中，用另外的1.0 L甲苯洗涤过滤器管线，将合并的甲苯溶液（10. 0体积） 称重，并测定（HPLC)来量化哌嗪硝基游离碱。测定收率对于哌嗪硝基游离碱为89.0%，对 于FN-甲苯为2. 5 %且对于FN-溴化物为0. 2 %，其中FN-溴化物未被检测出。产物至洗涤 液的总损失< 1. 0%。这种溶液在氮气氛围下稳定超过12小时。
[0108] 在氮气氛围下，在22°C下向60L反应器中的按如上所述制备的哌嗪硝基游离碱的 机械搅拌的甲苯溶液加入IPA(19. 4L，9. 7体积）和去离子水（I. 0L，0. 5体积）。将混合 物加热至55°C并加入1.4当量的20 %的浓HCl (在使用之前滴定并基于基于滴度值装入； 276. 0mL，3. 21mol)。将内容物搅拌15分钟并加入作为在IPA(400mL，0. 2体积）中的浆液的 哌嗪硝基-HCl种子（130. 0g，0. 39mol，0. 03当量）。将该混合物搅拌30分钟并经4小时的 时间加入剩余的浓盐酸（装载量的80%，I. 10L，12. 82mol)。将混合物在55°C下搅拌1小 时，以线性方式经1. 5小时冷却至20°C，并在该温度下搅拌12小时。测量哌嗪硝基-HCl上 清液浓度（2. 8mg/g)。将混合物通过配备有5 μ m Tefl〇n_W的奥罗拉过滤器过滤。将母液 转移到干净的鼓并进行测定。将滤饼用IPA(11.2L，5.6体积）洗涤两次并在具有真空和氮 气吹扫三维过滤器上干燥至恒重（被定义为在超过2小时的时间内针对2个连续TGA测试 的< 1. 0%的重量损失）（14小时）。母液和洗涤液中的哌嗪硝基-HCl的总损失为2. 5%。 以87. 6 %校正收率分离出硝基哌嗪-HCl 3. 59kg，具有> 99. 5重量％和99. 0% LCAP纯度。
[0109] 4- (2-氟-3-硝基苄基）哌嗪-1-羧酸甲酯盐酸盐（哌嗪硝基-HCl) =1H NMR(300MHz，DMS〇-d) δ ppm 3. 25(br. S，3H)，3. 52-3. 66(m，8H)，4. 47(s，2H)，7. 44-7. 63(t， 1H，J = 8Hz)，7. 98-8. 15(m，1H)，8. 17-8. 34(m，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO-d) δ ppm 50. 3， 51.4,52.8，119.6(d，J = 14Hz)，125. l(d，J = 5Hz)，127.9，137.4(d，J = 8Hz)，139.8(d，J =3Hz)，152. 2,154. 7,155. 7。DSC :在 248. 4°C熔体出现。精确质谱[C13H16FN304+H] +:计算 值=298. 1203,实测值=298. 1198。
[0110] 用于合成哌嗪硝基的可诜工艺：
[0111]
[0112] 将似8比(1.78,44臟〇1)在1'册(681^)中的混合物用2-氟-3-硝基苯甲酸（3.4 8， 18. 4mmol)处理，并冷却至〇-5°C。然后以控制抽气（off-gassing)的速率逐逐滴加入入 碘（4. 7g，18. 4mmol)在THF(12mL)中的溶液。该反应的进程通过HPLC评估。在2小时后， HPLC测定表明保持了 2-氟-3-硝基苯甲酸的4% AUC。将混合物淬灭到IM HCl (30mL)中 并用MTBE (5mL)萃取。然后用20% KOH水溶液和10 %硫代硫酸钠洗涤有机物。将有机物用 Na2SO4干燥，用硅藻土过滤并浓缩，得到（2-氟-3-硝基苯基）甲醇（2. 8g，88%，89% AUC， 通过HPLC)。
[0113] 将（2-氟-3-硝基苯基）甲醇（2. 8g，16mmol)在2-MeTHF(26mL)中的溶液用三乙 胺（4. 5mL，32mmol)处理，并冷却至〇-5°C。然后将溶液用甲磺酰氯（1.6mL，21mmol)处理。 该反应的进程通过HPLC评估。后在0-5°C下30分钟后，认为该反应完成。将混合物用水 (HmL)淬灭并对各相进行分离。将用盐水洗涤有机物，经Na2SO4干燥，用硅藻土过滤并浓 缩，得到为黄色油状物的甲磺酸2-氟-3-硝基苄酯（3. 3g，83. 1 %，81 % AUC，通过HPLC)。
[0114] 将甲磺酸 2-氟-3-硝基苄酯（3. 3g，13mmol，AMRI 批号 #46DAT067B)在甲苯（33mL) 中的溶液用二异丙基乙胺（2. 7mL，15mmol) -次性地处理。通过注射器缓慢加入甲基哌 嗪-1-羧酸酯（2. lg，15mmol)在甲苯（I. ImL)中的溶液以保持在23-29°C之间。在此加入 之后，将反应物搅拌16小时。在此时间后的HPLC分析表明该反应完成。在20-25°C下加入 20% NH4Cl水溶液（IlmL)。将两相混合物搅拌15分钟，并对各相进行分离。使用9%碳酸 氢钠水'溶液（IlmL)重复此过程。然后在20-25Γ下将甲苯层用硅藻土过滤。将2-丙醇 (50mL)和水（I. ImL)加入到该甲苯溶液，并将该混合物加热至55-60°C。然后在20分钟内 将该混合物用37重量％ HCl (I. 6mL，18. 7mmol)处理。在此加入之后注意到沉淀物。当此 加入完成时，将混合物逐渐冷却到20-25°C并在过滤和用IPA洗涤（2个床体积）之前搅拌 数小时。
[0115] 然后将滤饼在真空下干燥，得到4-(2-氟-3-硝基苄基）哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐 (2.41g，54%，90% AUC (通过 HPLC)，88 重量 ％ (通过 HPLC))。
[0116] 哌嗪硝基游离碱:
[0117] 在装备有回流/返回冷凝器的60L反应器中，在氮气氛围下于环境温度下机械地 搅拌哌嗪硝基-HCl (2. 0kg，5. 99mol，L 0当量）和乙酸异丙酯（6. 0L，3. 0体积）的混合物。 加入在单独的容器中制备的碳酸氢钠（629g，7. 49mol，1. 25当量）和水（7. 5L，3. 75体积） 的溶液。将两相混合物搅拌（15分钟），并分离各层。将上部的有机层（含有产物）转移 到单独的容器中，同时将反应器用水和异丙醇冲洗。然后通过直列5 μπι Teflon?:虑芯管 线将该有机层转移放至干净的60L反应器中。在60L反应器中用4.0L(2.0体积）的异丙 醇洗涤过滤器管线。加入将另外的12. 0L(6.0体积）的异丙醇加入到60L反应器中并加热 至40°C。在减压（50托）下，将该批料浓缩至约6L(3.0体积）。在10分钟内以线性方式 将该溶液从27°C冷却至20°C。在20°C下在30分钟内加入水（4. 0L，2. 0体积），然后加入 哌嗪硝基游离碱种子（18g，0. 06mol，0. 01当量）。将该混合物老化5分钟并在90分钟内 加入剩余的水（24. 0L，12. 0体积）。在20°C下保持过夜后，测量哌嗪硝基游离碱的上清液 浓度（< 10mg/mL)。将该混合物通过配备有12 μ m rTefIoiVJ^布的奥罗拉过滤器过滤。将 滤饼用水（3. 3L，1. 65体积）和异丙醇（700mL，0. 35体积）的混合物洗涤，并在具有真空 和氮气吹扫三维过滤器上干燥至恒重（被定义为在超过2小时的时间内针对2个连续TGA 测试的< I. 〇%的重量损失）（48小时）。在母液和洗涤液中的硝基哌嗪游离碱的总损失为 约7. 5%。以92. 5%校正收率分离出硝基哌嗪游离碱I. 67kg，具有100. 0重量％和99. 4% LCAP纯度。
[0118] API SM氨基甲酸苯醅-HCl的合成
[0120] 在氮气氛围下将设定在20 °C并通过洗涤器（含有5N NaOH)排气的60L内衬玻璃 的夹套式反应器装入2. 5kg氨基吡啶（I. 0当量，23. Imol)，然后加入25L (19. 6kg，10体积） 乙腈。在启动搅拌和氨基吡啶的（吸热）溶解后，将该容器装入12. 5L的N-甲基-2-吡咯 烷酮（12.81^，5体积）。将加料漏斗装入1.81^(0.6当量，13.9111〇1)的氯甲酸苯酯，然后在 68分钟内将其加入到氨基吡啶的溶液中，保持内部温度< 30°C。在20±5°C的内部温度下 将反应物搅拌> 30分钟。然后将容器装入61 ± Ig的作为在200mL乙腈中的浆液的种子并 老化彡30分钟。将加料漏斗装入I. 25L(0. 45当量，9. 7mol)的氯甲酸苯酯，然后在53分 钟内将其加入到反应悬浮液中，同时再次保持温度< 30°C。在20±5°C下将反应器的内容 物老化多30小时。在测定上清液（对于产物和起始原料两者而言< 15mg/g)后，将固体用 装配有12 μ m Teflon布的奥罗拉过滤器过滤。将母液转移到第二个60L内衬玻璃的夹套 式反应器。将反应器和滤饼用1X10L 5 : 10 NMP/ACN和1X10L ACN冲洗。也将洗涤液 转移到第二个反应器。将滤饼在真空下干燥，其中氮气泄放多24小时，得到5. 65kg(收率 90. 2% )的产物，为灰白色固体的氨基甲酸苯酯-HC1，按98. 8重量％，具有99. 2% LCAP纯 度。
[0121] (6-甲基吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯盐酸盐（氨基甲酸苯酯-HCl) 1H NMR (400MHz， DMS0-d6) δρρπι 11. 24(s，lH)，8.81(s，lH)，8.41(d，lH，J = 8.8Hz)，7.85(d，lH，J = 8. 8Hz)，7.48-7. 44 (m，2H)，7.32-7. 26 (m，3H)，2. 69 (s，3H) ;13C NMR(100MHz，DMS0-d6) δ ppm 151. 66,150. 01，147. 51，136. 14,133. 79,129. 99,129. 49,127. 75,125. 87,121. 70,18. 55 : HR-MS :关于 C13H12N2O2计算值：228. 0899, M+H += 229. 0972 ;观察到的质量：229. 0961
[0122] 氨基甲酸苯醅HCl的可诜合成
[0123] 将5-氨基-2_甲基吡啶（53.21^，1.0当量）和乙腈（3341^，8.〇11117^)装入氮气冲 洗的内衬玻璃的反应器。将反应器的内容物搅拌，同时升温至25-30°C。然后将混合物通过 填充有活性炭（11kg，20重量％ )的过滤器以3小时的时间间隔再循环，同时保持25-30°C。 在每个3小时间隔之后，通过比较颜色标准和在440nm处的UV吸光度针对颜色分析混合物 的样品。一旦达到了满意的结果，则过滤器被吹出反应器并用乙腈（85kg，2.0mL/g)冲洗该 过滤器。将乙腈冲洗液转移至反应混合物中。将1-甲基-2-吡咯烷酮（274kg，5. OmL/g)加 入至内衬玻璃的反应器中的反应混合物。将氯甲酸苯酯（46. 6kg，0. 6当量）缓慢加入到该 混合物中，同时维持15_30°C (通常60-70分钟）。将反应混合物搅拌约60分钟，同时保持 20-25°C。将（6-甲基吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯盐酸盐（0· 58kg，0· 010当量）晶种加入到 该搅拌的混合物。然后将浆液在20±5°C下搅拌约4小时。将氯甲酸苯酯（33. 4kg，0. 45当 量）缓慢地加入到浆液中，同时维持15-30°C。然后对混合物