7· 35-7. 29 (m，2H)，4· 48 (s，2H)，4· 24 (br s，2H)，3· 73 (s，3H)，3· 31 (br s，6H)， 2.68(8,3?;1 3 C HMR (D20,150ΜΗζ) δ 156. 8,154. 2,153. 9 (J = 249Hz), 147. 8,136. 3, 136. 1，130.1，129. 4,128.0,127. 2,125. 5 (J = 11.8Hz)，125.1 (J = 4. 2Hz)，116.1 (J = 13. 5Hz)，53. 54, 53. 52, 53. 49, 50. 9,40. 5,18. 2。
[0141] 用于耦合的可诜工艺（苯胺氨基甲酸苯醅）
[0143] 在反应容器中装入4-(3-氨基-2-氟苄基）哌嗪-1-羧酸甲酯（2.5g，1.0当量）、 乙腈（25. OmL，10.0 mL/g)和1-甲基-2-吡咯烷酮（12. 5mL，5. OmL/g)。将该批料冷却至 〇°C，由此经约5分钟加入氯甲酸苯酯（I. 20mL，1. 02当量）。在45分钟后，将产生的所得 的浆液加热至20°C。将固体通过过滤收集，并用乙腈（10. 0mL，4. OmL/g)冲洗两次。将固 体在干燥氮气流中干燥，得到为白色固体的4-(2-氟-3-((苯氧基羰基）氨基）苄基）哌 嗪-1-羧酸甲酯盐酸盐2. 8g (收率71% )。
[0144] 4-(2-氟-3-((苯氧基羰基）氨基）苄基）哌嗪-1-羧酸甲酯盐酸盐=1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δρρπι 3.08(br.s，2H)，3.24-3.52(m，4H)，3.62(s，3H)，4.03(d，J =11. 25Hz，2H)，4· 38(br. s，2H)，7· 11-7. 35(m，4H)，7· 35-7. 49(m，2H)，7· 49-7. 66(m，1H)， 7.80(s，lH)，10. 12(br.s，lH)，11.79(br.s，lH) ;HRMS = 388. 1676 实际值，388. 1667 计算 值。
[0145] 在反应容器中装入4-(2-氟-3-((苯氧基羰基）氨基）苄基）哌嗪-1-羧酸甲酯 盐酸盐（0. 50g，1.0当量）、6_甲基吡啶-3-胺（0. 15g，1.2当量）、四氢呋喃（2. 0mL，4. OmL/ g)和N，N-二异丙基乙胺（0. 23mL，I. 1当量）。将该批料经22小时加热至65°C，由此的定 量HPLC分析表明0. 438克的心肌肌球蛋白激动剂（测定收率92% )。
[0146] 可诜的心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐水合物讨稈
[0147] 将心肌肌球蛋白激动剂，游离碱（3. 0kg，I. 0当量）加入到氮气吹扫过的夹套容 器中，然后加入水（4. 6L，I. 5mL/g)和2-丙醇（6. 1L，2. 60mL/g)。将浆液搅拌并加热到约 40°C，由此将6N HCl酸（2. 6L，2. 10当量）加入到该浆液，产生无色均匀的溶液。将该溶液 加热至60-65Γ，并通过在线过滤器转移至被预热到60°C的60L反应器中。将该批料冷却 到45°C，由此将作为以95 : 5(v/v)2-丙醇/水（600mL，0. 20mL/g)的浆液的心肌肌球蛋 白激动剂二盐酸盐水合物（150g，5. 0重量％ )加入到该容器中。将得到的浆液在45°C下 保持0. 5小时，随后冷却至约20°C，然后保持3-16小时。经彡2小时加入2-丙醇（33. 0L， 11. OmL/g)，然后彡1小时的等温保持在约20°C。（上清液pH彡7)。
[0148] 将该批料通过湿磨循环5-10个批料周转，直到相比于离线校准的视觉显微镜参 考实现了足够的颗粒减少。通过真空过滤浆液，并将所得固体用95 : 5 (v/v) 2-丙醇/水 (3. 0L，1.0 mL/g)洗涤两次并用2-丙醇（6. 0L，2. OmL/g)洗涤最终滤饼。通过通过推加湿氮 气穿过该滤饼来在过滤器上干燥滤饼，直到通过GC和KF分析分别测得< 5, OOOppm 2-丙 醇和2. 5-5%水。分离出为无色结晶固体的心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐水合物（3. 40kg， 收率93% )。
[0149] 依赖于DH的释放曲线
[0150] 心肌肌球蛋白激动剂半水合物（游离碱）和二盐酸盐水合物（A型）的制剂被制 备成具有以下组分，所有的组分均以w/w%报道：
[0151] 游离碱（75mg骨架片）活性造粒法：15. 37%游离碱；30%羟丙甲纤维素，HPMC KlOO MPrem CR ;10% -水合柠檬酸；11. 88%微晶纤维素，Avicel PH 101 ;6· 75%乳糖一水 合物，FastFlo 316 ;12. 5%纯净水；和柠檬酸造粒法：20%柠檬酸一水合物；5%微晶纤维 素，Avicel PH 101 ;和1%硬脂酸镁，非牛科动物（non-bovine)。
[0152] A型（75mg骨架片）内造粒法：18. 37% A型；30%羟丙甲纤维素 ，HPMC KlOOMPrem CR ;0. 50%硬脂酸镁；和外造粒法：16. 88%的微晶纤维素 ，Avicel PH 101 ; 18. 37%无水柠 檬酸；和〇. 5%硬脂酸镁，非牛科动物。
[0153] 将制剂在pH2和pH6. 8下进行测试，并测量药物随时间释放的量。这种药物释放 曲线的结果示于图6中。
[0154] 前述内容仅是对本发明的举例说明，且无意将本发明限制于所公开的盐或多晶型 物。对于本领域技术人员而言是显而易见的变化和改变旨在落入所附权利要求书中所限定 的本发明的范围和性质之内。
【主权项】
1. 一种心肌肌球蛋白激动剂的二盐酸盐。2. 如权利要求1所述的形式，其中所述二盐酸盐是一水合物。3. 如权利要求1或2所述的盐，其中所述盐是结晶的。4. 如权利要求1-3中任一项所述的盐，其中所述盐的特征在于包括使用CuKa辐射的 在约6. 6、14. 9、20. 1、21.4和26. 8±0. 2° 2 0处的峰的X射线粉末衍射图谱。5. 如权利要求4所述的盐，其进一步包括使用CuKa辐射的在约8. 4、24.2、26.O和 33. 3±0. 2° 2 9 的峰。6. 如权利要求4或5所述的盐，其进一步包括使用CuKa辐射的在约6. 2、9. 7、13. 2、 14. 3、15. 4、16. 3、16. 9、18. 9、19. 5、20. 7、21. 8、22. 8、23. 6、25. 1、27. 3、27. 7、28. 4、29. 4、 30. 2、31. 2、31. 5、31. 9、33. 9、34. 5、34. 9、36. 1、36. 8、37. 7、38. 5 和 39. 7±0. 2。2 9 的峰。7. 如权利要求1-6中任一项所述的盐，其具有基本上如图8所示的X射线粉末衍射图 谱。8. 如权利要求1-7中任一项所述的盐，其具有如通过差示扫描量热法测得的在约 230 °C至约240 °C的吸热转变。9. 如权利要求8所述的盐，其中所述转变在约235°C。10. -种制备心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐水合物的方法，所述方法包括： (a) 在氢化催化剂的存在下氢化4-(2-氟-3-硝基苄基）哌嗪-1-羧酸甲酯，以形成 4-(3-氨基-2-氟苄基）哌嗪-1-羧酸甲酯； (b) 在三烷基胺碱的存在下将4-(3-氨基-2-氟苄基）哌嗪-1-羧酸甲酯和（6-甲基 吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯混合，以形成作为游离碱的心肌肌球蛋白激动剂；和 (c) 在盐酸水溶液和醇溶剂的存在下使所述心肌肌球蛋白激动剂游离碱结晶，以形成 心肌肌球蛋白激动剂二盐酸水合物盐。11. 如权利要求10所述的方法，其还包括配制心肌肌球蛋白激动剂二盐酸水合物盐。12. 如权利要求10所述的方法，其中所述氢化催化剂包括钯。13. 如权利要求12所述的方法，其中所述氢化催化剂是钯碳。14. 如权利要求10-13中任一项所述的方法，其中所述三烷基胺碱是三乙胺、二异丙基 乙胺或其组合。15. 如权利要求10-14中任一项所述的方法，其中所述三烷基胺碱包括二异丙基乙胺。16. 如权利要求10-15中任一项所述的方法，其中所述醇溶剂包括异丙醇。17. 如权利要求10-16中任一项所述的方法，其中所述心肌肌球蛋白激动剂二盐酸水 合物盐具有包括使用CuKa辐射的在约6. 6、14. 9、20. 1、21. 4和26. 8±0. 2° 2 0的峰的 X-射线粉末衍射图谱（XRPD)。18. 如权利要求17所述的方法，其中所述XRPD图谱还包括使用CuKa辐射的在约 8.4、24.2、26.0和33.3±0.2。2 9的峰。19.如权利要求17或18所述的方法，其中所述XRPD图谱还包括使用Cu K a辐射的 在约6. 2、9. 7、13. 2、14. 3、15. 4、16. 3、16. 9、18. 9、19. 5、20. 7、21. 8、22. 8、23. 6、25. 1、27. 3、 27. 7、28. 4、29. 4、302、312、315、319、339、345、349、361、368、377、385和39.7±0.2。29的 峰。20. -种制备心肌肌球蛋白激动剂的方法，所述方法包括： 在三烷基胺碱的存在下将4-(3-氨基-2-氟苄基）哌嗪-1-羧酸甲酯和（6-甲基吡 啶-3-基）氨基甲酸苯酯混合，以形成心肌肌球蛋白激动剂。21. 如权利要求20所述的方法，其中所述三烷基胺碱包括二异丙基乙胺。22. 如权利要求20或21所述的方法，其还包括在盐酸水溶液和醇溶剂的存在下使所述 心肌肌球蛋白激动剂结晶以形成心肌肌球蛋白激动剂二盐酸水合物盐。23. 如权利要求22所述的方法，其中所述醇溶剂包括异丙醇。24. 如权利要求22或23所述的方法，其中所述心肌肌球蛋白激动剂二盐酸水合物盐具 有包括使用CuKa辐射的在约6. 6、14. 9、20. 1、21. 4和26. 8±0. 2° 2 0的峰的X-射线粉 末衍射图谱（XRPD)。25.如权利要求24所述的方法，其中所述XRPD图谱还包括使用Cu K a辐射的在约 8.4、24.2、26.0和33.3±0.2。29的峰。26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述XRPD图谱还包括使用Cu Ka辐射 的在约6. 2、9. 7、13. 2、14. 3、15. 4、16. 3、16. 9、18. 9、19. 5、20. 7、21. 8、22. 8、23. 6、25. 1、 27. 3、27. 7、28. 4、29. 4、30. 2、31. 2、31. 5、31. 9、33. 9、34. 5、34. 9、36. 1、36. 8、37. 7、38. 5和 39. 7±0. 2° 2 9的峰。
【专利摘要】本发明提供了心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐形式、其组合物和药物制剂以及它们的制备和使用的方法。心肌肌球蛋白激动剂(AMG？423，CK-1827452)，具有以下结构。
【IPC分类】A61P9/00, A61K31/444, C07D213/75
【公开号】CN105209437
【申请号】CN201480018405
【发明人】S.崔, H.莫里森, K.纳加普迪, S.沃克, C.伯纳德, K.B.汉森, N.F.兰吉尔, A.M.阿尔盖尔, S.梅宁, J.乌, B.P.摩尔根, A.穆奇
【申请人】美国安进公司, 赛特凯恩蒂克公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】CA2902436A1, CA2902646A1, CN105120844A, EP2968173A1, EP2970123A1, US20140309235, US20160016906, WO2014152236A1, WO2014152270A1