物I与化合物15反应，生成himbacine类似物 (化合物11)，大大降低了化合物11的生产成本，简化了反应步骤和后处理，更适合工业化 生产。
[0022] 以下通过优选的具体实施例对本发明的内容以及其他优点做进一步阐明，并不用 于限制本发明。
[0023]
【附图说明】： 图1显示的是按照实施例1方法制备的化合物III的质谱(MS)图。
[0024] 图2显示的是按照实施例1方法制备的化合物III的氢-核磁CH-NMR)谱图。
[0025] 图3显示的是按照实施例2方法制备的化合物II的质谱图。
[0026] 图4显示的是按照实施例2方法制备的化合物II的氢-核磁图。
[0027] 图5显示的是按照实施例3方法制备的化合物I的质谱图。
[0028] 图6显示的是按照实施例3方法制备的化合物I的氢-核磁谱图。
【具体实施方式】
[0029] 在本发明中使用的技术术语除非另有指明，均应适用于整篇说明书和权利要求 书。
[0030] 术语： 烷基：适用于"烷基"，以及"羟烷基"，"卤烷基"，"烷氧基"等的"烷基"部分，所述烷基 包括直链烷基或支链烷基，并在链中包含1至大约24个碳原子的脂肪族烃基。优选烷基在 链中包含1至大约15个碳原子，更优选的烷基在链中包含1至4个碳原子。
[0031] 芳基：是指具有Γ2个芳环的取代或未取代的，芳香族，单环或双环的、化学可行 的碳环体系。芳基部分通常具有6~14个碳原子，如苯基，甲苯，二甲苯，萘基等。
[0032] 杂芳基：是指具有约5~14个环原子的单环或多环环体系，并且该体系中一个活多 个原子是非碳原子，如N、0或S。例如可以是吡啶基，嘧啶基，噻唑基，咪唑基苯并噻唑基等。 所述杂环是指在环中由碳原子和一个或多个杂原子构成的未取代的或取代的、饱和的或不 饱和的芳族。所述杂原子独立的选自〇，N和S。本发明所述"卤素"，"卤代"和"卤化物"是 指含氟，氯，溴或碘原子基团。卤化物优选氯化物，溴化物。
[0033] 化合物IV可通过CN101511852B说明书中公开的方法制备获得，也可通过购买获 得。
[0034] 实施例1化合物III的制备
氮气保护下，于5L瓶中加入乙酸异丁酯2. 0L与水1. 5L，搅拌下再加入5-溴-2-羟甲 基吡啶 188.0g(1.0mol)，3-氟苯硼酸 167.8g(1.2mol)，碳酸钠 370.9g(3.5mol)，10% 钯 碳1.6g(干重），升温至7(T80°C，并于7(T80°C反应5h。将反应液温度降至2(T25°C，过 滤，乙酸乙酯（500mlX2)洗涤滤饼两次，合并滤液，使用25%Na0H调节pH至12~13,分液，有 机层再用pH为12~13的水（700mlX2)洗涤两次，然后用20%氯化钠溶液（700ml)洗涤有机 层，无水硫酸钠干燥后，于50°C减压蒸除溶剂，得到类白色固体173.6g，收率：85.4%，HPLC: 98.5%，MS:ESI+，[M+H]+:204,见附图 1。
[0035] i-NMR(400MHz，CDC13) :δ8· 75 (s，1Η)，7· 86 (d，1Η)，7· 26~7· 48 (m，4H)，7. 10 (m，lH)，4.83 (2Η)，见附图 2。
[0036] 实施例2化合物II的制备
氮气保护下，于3L三口瓶中加入甲苯200ml与乙腈300ml，搅拌下再加入5-(3-氟 苯基）-2_羟甲基吡啶101.6g(0.5mol)，滴加二氯亚砜107.lg(0.9mol)，控制温度低于 30°C，滴加完毕升温至45°C，并于45°C反应lh。将反应液温度降至0~5°C，加入550ml甲苯， 滴加20%碳酸钾（830ml)，控温10°C以下，滴完后保持搅拌10分钟，分液，有机层再用20%氯 化钠（400ml)溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得类白色固体107. 5g，收 率：97· 0%，HPLC:98· 6%，MS:ESI+，[M+H]+ :222,见附图 3 ; 4-匪1?(4001抱，〇0(：13):3 8.85(8，1!〇,7.9~8.0((1，1!〇,7.6((1，1!〇,7.53~7.47(111， 1Η)，7·39~7·45 (m，lH)，7.3(T7.35 (m，lH)，7.11~7.20 (m，lH)，4.80 (s，2H)，见附图 4。
[0037] 实施例3化合物I的制备
氮气保护下，于2L三口瓶中加入5-(3-氟苯基）-2-氯甲基吡啶133.Og(0. 6mol)，亚 磷酸三乙酯4141111(2.4111〇1)，搅拌，升温至1451：，并于1451：保持反应311。将反应液温度 降至0~5°C，滴加6NHC1-EA溶液360ml，滴完后再滴加850ml庚烧，滴完后于0~5°C保持1 小时，过滤，滤饼用庚烷（150mlX2)洗涤两次后，于40°C减压干燥，得到固体194. 9g，收率： 90. 3%，HPLC:98· 6%，MS:ESI，[M+H]+ :324,见附图 5 ; iH-NMR(400ΜΗζ，ΟΧη3):δ8·75 (s，lH)，8.58 (d，lH)，7.07~7.50 (m，5H)，4.05~4.15 (m，4H)，3.5(T3.91 (d，lH)，3.1(T3.44 (d，2H)，1.26~1.31 (t，6H)，见附图 6。
[0038] 虽然本发明已结合上文给出的具体实施方案进行了描述，上述实施例仅为本发明 的优选实施例而非限制性的，本领域普通技术人员可以想到本实施方案中的各种变动及修 改何变化，在不背离本发明的范围或精神的情况下做出这些变动，修改和变化都在本发明 保护范围内。
【主权项】
1. 一种下式化合物I的制备方法其中，Ri为Η或含1~10个碳原子的烷基，该方法包括： 1) 、使化合物IV与化合物V反应，生成化合物III :其中，Χ2为Cl，Br或I，R2为Η或含1~10个碳原子的烷基； 2) 、使化合物III与Xi卤化剂反应，生成化合物II :其中，Xi为C1或Br ; 3) 、使化合物II与具有式A结构的亚磷酸酯化合物反应，生成化合物I :2. -种下式化合物I的制备方法其包括： 1) 、使化合物III与Xi卤化剂反应，生成化合物II:其中，Xi为C1或Br ; 2) 、使化合物II与具有式A结构的亚磷酸酯化合物反应，生成化合物I :其中，&为Η或含1~10个碳原子的烷基，Xi为C1或Br。3. -种下式化合物I的制备方法其包括： 使化合物Π 与具有式A结构的亚磷酸酯化合物反应，生成化合物I :其中，Ri为Η或含1~10个碳原子的烷基，Xi为Cl或Br。4. 如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1)是在钯催化剂条件下反应。5. 如权利要求1~3任一所述方法，其特征在于，&为乙基，\为C1。6. 如权利要求1所述方法，其特征在于，Xi为C1，X2为Br，Ri为乙基，所述Xi卤化剂为 S0C12。7. -种制备下式化合物11的方法，其特征在于，使用权利要求Γ3任一所述方法制备的化合物I与化合物15反应：其中，R1选自含1~4个碳原子的烷基，生成化合物11。
【专利摘要】本发明提供了一种制备Himbacine类似物中间体的制备方法。本发明所提供的方法包括先将5-卤代-2-羟基甲基吡啶与苯硼酸酯类化合物进行Suzuki反应，再将得到的偶联物与卤化剂反应，最后与亚磷酸酯反应，得到目标化合物｛[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]烷基｝膦酸二烷基酯化合物。本发明提供的方法操作简单，收率高，所用原料安全易得。
【IPC分类】C07F9/40
【公开号】CN105330689
【申请号】CN201410386798
【发明人】袁建栋, 陈耀
【申请人】博瑞生物医药（苏州）股份有限公司, 信泰制药（苏州）有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2014年8月8日
【公告号】WO2016019837A1