屯、脏病（梗塞后再灌注相关损 伤）、儿童糖尿病、炎性病症、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性、复发性和慢性感染（细菌、 病毒和真菌）、急性和慢性支气管炎、窦炎和呼吸道感染（感冒等）、急性和慢性胃肠炎和结 肠炎、急性和慢性膀脫炎和尿道炎、急性和慢性皮炎、急性和慢性结膜炎、急性和慢性浆膜 炎（屯、包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腫炎）、尿毒症性屯、包炎、急性和慢性胆囊炎、囊性纤 维化、急性和慢性阴道炎、急性和慢性葡萄膜炎、药物反应、昆虫咬伤、烧伤（热、化学和电 的）及晒伤。
[0171] 术语"炎性过程相关状态"在一个实施方案中也包括基质金属蛋白酶相关状态 (MMPA巧。MMPAS包括特征在于异常量的MMPs或MMP活性的状态。运些也作为可采用本发 明化合物治疗的四环素化合物敏感状态被包括在内。
[0172] 基质金属蛋白酶相关状态（MMPAS'S)的实例包括（但不限于）动脉硬化症、角 膜溃瘍、肺气肿、骨关节炎、多发性硬化化ie化ke等，心打.Afe化rai. 1998, 44:35-46; Chandler等，J.化uroimmunol. 1997，72:155-71)、骨肉瘤、骨髓炎、支气管扩张、慢性阻 塞性肺疾病、皮肤和眼疾病、牙周炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、溃瘍性结肠炎、炎性病 症、肿瘤生长和侵袭（Stetler-Stevenson等，^打打".化K.仿心仿'〇7. 1993, 9:541-73; Tryggvason等，Biochim.Biophys.Acta1987, 907:191-217;Li等，Mol.Careinog. 1998，22:84-89)、转移、急性肺损伤、中风、局部缺血、糖尿病、主动脉或血管动脉瘤、皮肤 组织创伤、干眼症、骨和软骨退化（Greenwald等，《one1998, 22:33-38;Ryan等，Ω/ΤΓ. 化.做6歴別〇7 1996，8:238-247)。其它MMPAS包括在美国专利第5459135、5321017、 5308839、5258371、4935412、4704383、4666897 和RE34656 号中描述的那些，在此通过参照 W其全部结合到本文中。
[0173] 在另一个实施方案中，四环素化合物敏感状态为癌症。本发明的四环素化合物可 用于治疗的癌症的实例包括所有实体肿瘤即癌症例如腺癌和肉瘤。腺癌为源于腺组织或其 中肿瘤细胞形成可辨腺性结构的癌症。肉瘤广泛包括其细胞被包埋在纤维状或均质物质如 胚胎性结缔组织中的肿瘤。可采用本发明化合物治疗的癌症实例包括（但不限于）前列 腺、乳腺、卵巢、睾丸、肺、结肠和乳腺的癌症。本发明的方法不限于治疗运些肿瘤类型，而是 扩展至源于任何器官系统的的任何实体肿瘤。可治疗的癌症实例也包括（但不限于）结肠 癌、膀脫癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌及多种其它癌症。本发明方法也致使 在腺癌例如前列腺、乳腺、肾脏、卵巢、睾丸和结肠的癌症中抑制癌症生长。
[0174] 在一个实施方案中，本发明设及通过给予有效量的取代的四环素化合物W便发生 癌细胞生长，即细胞增殖、侵袭、转移的抑制，或肿瘤发生率被减少、减慢或终止，来治疗患 有癌症或处于患有癌症风险中的患者的方法。抑制作用可由于抑制炎性过程、下调炎性过 程、一些其它机制或机制的组合引起。或者，四环素化合物可用于预防癌症复发，例如在手 术切除或放射疗法后治疗残留癌组织。本发明有用的四环素化合物在它们与其它癌症治疗 相比较为基本上非毒性时是尤其有利的。在另一个实施方案中，本发明化合物与标准癌症 疗法例如（但不限于）化学疗法联合给予。
[0Π5]四环素敏感状态的实例也包括神经素乱，其包括神经精神疾病和神经变性性疾 病两者，但不限于阿尔茨海默氏病、与阿尔茨海默氏病相关的痴呆例如皮克氏病、帕金森 病及其它弥漫性路易体疾病、老人痴呆症、亨顿舞蹈症、多发性抽动-秽语综合征（Gilles delaTourette'scyn化ome)、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化（ALS)、进行性核上性麻搏、 癒痛和库雅氏症（Creutzfel化-Jakobdisease)、自律功能素乱（autonomicfunction disorders)例如高血压和睡眠障碍、神经精神病（抑郁症、精神分裂症、分裂情感性精神障 碍（schizoaffectivedisorder)、柯氏精神病化orsakoff'Spsychosis)、躁狂症、焦虑 症、恐惧症（phobicdisorder)等）、学习或记忆障碍（记忆缺失或年龄相关的记忆丧失、 注意力缺陷障碍等）、屯、境恶劣障、重度抑郁症、强迫观念与行为障碍、精神活性物质使用 障碍、焦虑症、恐慌症、惊恐障碍W及双相情感障碍（严重双相情感（情绪）障碍度P-1)、 双相情感神经障碍例如偏头痛和肥胖症等）。另外的神经障碍包括例如在美国精神病学 会的精神障碍诊断和统计手册（AmericanPsychiatricAssociation'SDia即osticand StatisticalmanualofMentalDisorders值SM))中列举的那些神经障碍，其最流行的版 本在此通过参照W其全文结合到本文中。
[0176] 在另一个实施方案中，四环素化合物敏感状态为糖尿病例如儿童糖尿病、糖尿病、 I型糖尿病或II型糖尿病。在另一个实施方案中，蛋白质糖基化不受给予本发明四环素化 合物的影响。在另一个实施方案中，本发明的四环素化合物与标准糖尿病疗法例如（但不 限于）膜岛素疗法联合给予。
[0177] 在另一个实施方案中，四环素化合物敏感状态为骨量病症化onemass disorder)。骨量病症包括其中所述骨为其中骨形成、修复或重塑为有利的病症和/或状 态的病症。例如，骨量病症包括骨质疏松症（例如在骨强度和密度方面的降低）、骨折、与 手术方法（例如面容重建）相关的骨形成、成骨不全（脆骨症）、低憐酸醋酶症、佩吉特氏 病（Paget'Sdisease)、纤维性结构不良、骨硬化病、骨髓癌病和骨中巧消耗，例如与原发 性甲状旁腺功能亢进症相关的骨中巧消耗。骨量病症包括其中骨的形成、修复或重塑为对 患者有利的所有状态w及可用本发明的四环素化合物治疗的所有其它与患者的骨或骨骼 系统相关的病症。在另一个实施方案中，骨量病症包括在美国专利第5459135、5231017、 5998390、5770588 号、RE34656、5308839、4925833、3304227 和 4666897 号中描述的那些病 症，其每一篇在此通过参照W其全部结合到本文中。
[017引在另一个实施方案中，四环素化合物敏感状态为急性肺损伤。急性肺损伤包括成 人呼吸窘迫综合征（ARD巧、累后综合征（PP巧和创伤。创伤包括由外来因素或事件所引起 的活体组织的任何损伤。创伤的实例包括（但不限于）挤伤、与硬表面接触或者对肺的切 割或其它损害。
[0179] 本发明也设及通过给予本发明取代的四环素化合物治疗急性肺损伤的方法。
[0180] 本发明的四环素敏感状态也包括慢性肺疾病。本发明设及通过给予四环素化合 物，例如在此描述的那些化合物治疗慢性肺疾病的方法。方法包括给予患者有效量的取代 的四环素化合物W便治疗慢性肺疾病。慢性肺疾病的实例包括（但不限于）哮喘、囊性纤 维化病和肺气肿。在另一个实施方案中，本发明的四环素化合物用于治疗急性和/或慢性 肺疾病，例如在美国专利第5977091、6043231、5523297和5773430号中描述的那些肺疾病， 其每一篇在此通过参照W其全部结合到本文中。
[0181] 在又一个实施方案中，四环素化合物敏感状态为局部缺血、中风或缺血性脑卒中。 本发明也设及通过给予有效量的本发明取代的四环素化合物治疗局部缺血、中风或缺血性 脑卒中的方法。在另一个实施方案中，本发明的四环素化合物用于治疗如在美国专利第 6231894、5773430、5919775和5789395号中描述的运样的病症，通过参照在此结合到本文 中。
[0182] 在另一个实施方案中，四环素化合物敏感状态为皮肤创伤。本发明也至少部分地 设及用于对急性创伤性损伤（例如切割、烧伤、擦伤等）改善表皮组织（例如皮肤、粘膜等） 愈合反应的方法。方法可包括采用本发明的四环素化合物（其可或可不具有抗菌活性）改 善表皮组织愈合急性创伤的能力。方法可增加愈合组织的胶原积聚速率。方法也可通过 降低MMPs的胶原溶解和/或溶胶活性减少表皮组织的蛋白水解活性。在另一个实施方案 中，本发明的四环素化合物被给予皮肤表面（例如局部）。在另一个实施方案中，本发明的 四环素化合物用于治疗皮肤创伤及其它如例如在美国专利第5827840、4704383、4935412、 5258371、53088391、5459135、5532227和6015804号中描述的运样的病症，其每一篇在此通 过参照W其全部结合到本文中。
[0183] 在又一个实施方案中，四环素化合物敏感状态为患者（例如具有或处于患有主动 脉或血管动脉瘤风险等的患者）的血管组织的主动脉或血管动脉瘤。四环素化合物可有效 减少血管动脉瘤大小或者可在血管动脉瘤发生之前被给予患者W便预防动脉瘤。在一个实 施方案中，血管组织为动脉例如主动脉，例如腹主动脉。在另一个实施方案中，本发明的四 环素化合物用于治疗在美国专利第6043225和5834449号中描述的病症，在此通过参照W 其全部结合到本文中。
[0184] 细菌感染可由广泛种类的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起。本发明化合物用作 抗耐其它四环素化合物的生物体的抗生素。本发明的四环素化合物的抗菌活性可采用在 Waltz,J.A. ,NationalComdssionforClinicalLaboratoryStandards，Document #7-如，第10卷，第8期，第13-20页，第2版，Villanova，PA(1990)中描述的体外 标准肉汤培养液稀释法测定。
[0185] 四环素化合物也可用于治疗习惯地用四环素化合物治疗的感染例如立克次体 感染、多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染、性病性淋己肉芽肿、包涵体性结膜炎和婴鸟 醋热。四环素化合物可用于治疗例如克雷伯氏肺炎杆菌（足.沙口氏菌属 (5?扣口打6心3)、希拉肠球菌（公.Airae)、鲍曼不动杆菌04. 打ii)、卡他布兰汉菌（么 ca、流感嗜血杆菌（度in/7yen^e6·)、铜绿假单胞菌（尸.aeruginosi)、獻减球菌化/aeciiM?)、大肠杆菌化coii)、金黄色葡萄球菌（51ayreus)或粪肠球菌化 /aeca^s)的感染。在一个实施方案中，四环素化合物用于治疗耐其它四环素抗生素类化合 物的细菌感染。本发明的四环素化合物可与药学上可接受的载体一起给予。
[0186] 术语与另一种治疗药物或治疗"联合"包括共同给予四环素化合物（例如抑制剂） 与另一种治疗药物或治疗；首先给予四环素化合物，随后给予另一种治疗药物或治疗；和 首先给予另一种治疗药物或治疗，随后给予四环素化合物。另一种治疗药物可为本领域已 知治疗、预防或减少疾病或病症例如IPAS的症状的任何药物。另外，另一种治疗药物可为 当与给予四环素化合物联合给药时对患者有益的任何药物。在一个实施方案中，通过本发 明方法治疗的疾病，例如癌症包括在美国专利第6100248、5843925、5837696和5668122号 中描述的那些疾病，在此通过参照W其全部结合到本文中。
[0187] 术语化合物的"有效量"为对于治疗或预防四环素化合物敏感状态必要和足够的 量。有效量可依运样的因素如患者的体积和重量、疾病类型或具体的四环素化合物而变化。 例如，四环素化合物的选择可影响什么构成"有效量"。本领域的普通技术人员应能够研究 上述因素并对于四环素化合物的有效量作出决定而无需过度的实验。
[018引在本发明的治疗方法中，一种或多种本发明的四环素化合物可被单独给予患者， 或者更通常地本发明化合物将作为与常规赋形剂，即药学上可接受的适合于非肠道、口服 或其它要求的给药并且与活性化合物不发生有害反应和对其接受者无害的有机或无机载 体物质混合的药用组合物的部分给药。
[0189] 本发明通过W下实施例得到进一步阐明，运些实施例不应构成进一步的限制。
[0190] 6.本发明的例证 实施例1: 9-烷基氨基甲基米诺环素的合成
流程2 使盐酸米诺环素（化合物2)溶于含有甲横酸酢或类似除水剂（waterscavenger)酸 例如Ξ氣甲横酸的甲横酸或氨氣酸中。向反应混合物中加入N-径甲基邻苯二甲酯亚胺。在 20-35°C下揽拌混合物直到反应完全。将酸性溶液加入到冰/水混合物中，并且Ξ氣甲横酸 盐可易于沉淀，过滤并收集。使固体再次溶于丙酬中并用碱使成为中性抑。通过加入水沉 淀产物。如果存在作为除水剂的Ξ氣甲横酸，产物可被沉淀而无须中和。分离作为双和Ξ 烷基化产物混合物的产品。所分离的该反应物料W要求的双烷基化比率巧0%)富集 使固体悬浮于化OH或MeOH中。通过使用甲胺实施氨解（aminolysis)。当反应进行时 邻苯二甲酯胺副产物沉淀并经过滤除去。通过向反应混合物中加入约1. 5体积的叔下基甲 基酸沉淀出浅黄色的固体产物并通过简单过滤收集，在溶液中剩余许多小的杂质和甲胺试 剂。通过用低级脂肪醇例如甲醇再次浆化，实施化合物的进一步纯化。
[0191]将作为游离碱的化合物4转移至载有甲醇和醒的氨化容器中。加入纯化的Pd/C催 化剂并将容器用氨气加压。在约30Psi氨气压力下将反应混合物氨化约24小时。当化合 物4转化为1完全时，过滤溶液并通过C盐垫洗涂。此时反应混合物含有非常低的βC-4 差向异构体，约3-7%。
[019引如下处理产物（1)W选择性地使产物与其杂质分离。用浓肥1将溶液的抑调节 至约4. 5并用二氯甲烧提取溶液。用二氯甲烧提取水层W选择性地回收优选的差向异构体 产物（例如α)。合并二氯甲烧层并浓缩。且加入2L正庚烧W沉淀产物。通过用或不用 叔下基甲基酸重复处理方法W溶解粗产物，得到进一步纯化。
[0193] 实施例2:化合物1的纯化 使9-(2'，2'-二甲基丙基氨基甲基）米诺环素游离碱（40g)溶于150mL缓冲液A(甲横酸-MSA的0. 1%水溶液）中并用MSA将抑调节至2-3。
[0194] 将溶液过滤并注射到HPLC且用94%缓冲液A和6%乙腊的等度洗脱液来洗脱产 物。当检测到产物峰时开始收集产物流分。分析每一种流分并且大于主峰80%AUC的验 收准则被用于早期产物流分。当合并流分时，所合并流分的杂质水平和相对浓度被提取为 (factoredinto)满足最终产物规格的选择标准。向产物流分中加入相当于所收集