基-2-氟苯 基）-N-甲基丙烯酰胺（1.0g，5. 2mmol)和三氟乙酸（0. 5mL，3. 5mmol)溶于16mL水和4mL 异丙醇中。该反应液加热至95°C搅拌4小时后加入NaHC03水溶液调PH至6-7,有固体析 出。过滤得到固体用乙醇重结晶得灰色固体3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基） 苯基氨基）嘧啶基-4-氨基）丙酸（350mg，18% yield)。
[0094] 1H NMR(DMS0-d6) δ 2. 56 (t, J = 7. 1Hz, 2H, CH2), 3. 59-3. 62 (m, 2H, CH2), 3. 12 (s, 3H, CH3), 5. 61 (d, J = 10. 2Hz, 1H, CH), 6. 03-6. 09 (m, 1H, CH), 6. 16-6. 21 (m, 1H, CH), 7. 21 ( s, 1H, Ar-H), 7. 24-7. 28 (m, 1H, Ar-H), 7. 71 (t, J = 3. 4Hz, 1H, miazine-NH), 7. 79-7. 82 (m, 1 H, Ar-H), 7. 99 (s, 1H, miazine-H), 9. 47 (s, 1H, benzene-NH), 12. 30 (s, 1H, C00H). LC-MS (m/ z)394(M+l) 〇
[0095] 实施例6 N- (5- (4- (3- (4-氰基苄基氨基）-3-氧代丙基氨基）-5-氯嘧啶基-2-氨 基）-2-氟苯基）-N-甲基丙烯酰胺的制备
[0097] 将3_(5_氯-2-(4-氟-3_(N-甲基丙烯酰胺基）苯基氨基）啼陡基_4_氨基） 丙酸（20〇11^，0.51_31)、4-(胺甲基）苯腈盐酸盐（11〇11^，0.65_31)溶于1〇11〇107中，然 后加入 DIPEA (0· 3mL, 1. 7mmol)、1-羟基苯并三唑（103mg, 0· 76mmol)和 1-乙基-(3-二甲 基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（200mg, 1. 05mmol)，混合物在室温下搅拌20小时，然后用 NaHC03水溶液调pH值至8-10。有固体析出，过滤得到灰色固体N- (5- (4- (3- (4-氰基苄基氨 基）_3_氧代丙基氨基）_5_氯啼陡基-2-氨基）_2_氟苯基）-N_甲基丙烯酰胺（220mg, 79% yield) 〇 1HNMR (DMS〇-d6) δ 2. 54 (t, J = 6. 6Hz, 2H, CH2), 3. 18 (s, 3H, CH3), 3. 64-3. 66 (m, 2H ,CH2), 4. 36 (d, J = 5. 7Hz, 2H, CH2), 5. 60 (d, J = 10. 1Hz, 1H, CH), 6. 04-6. 10 (m, 1H, CH), 6. 1 8-6. 22 (m, 1H, CH), 7. 18-7. 22 (m, 1H, Ar-H), 7. 21 (t, J = 10. 0Hz, 1H, NH), 7. 41 (d, J = 8. OH z, 2H, Ar-H), 7. 71 (s, 1H, Ar-H), 7. 74 (d, J = 8. 1Hz, 2H, Ar-H), 7. 85 (d, J = 5. 4Hz, 1H, Ar-H ),7. 97 (s, 1H, miazine-H), 8. 52 (t, J = 5. 7Hz, 1H, miazine-NH), 9. 44 (s, 1H, benzene-NH). LC-MS(m/z)508(M+l) 〇
[0098] 实施例7 3-(2_(lH-苯并[d][l，2,3]三氮唑-1-氧基）-5-氯嘧啶基-4-氨 基）-N- (2, 3, 6-三氟苄胺）丙酰胺的制备
[0099]
[0100] 3-(2, 5-二氯嘧啶-4-氨基）丙酸（0· 5g，2. lmmol)和 2, 3, 6-三氟苄胺（0· 34g， 2. lmmol)溶于 10mL DMF 中，再依次加入 EDC(0. 8g, 4. 2mmol)、H0Bt(0. 35g, 2. 5mmol)，于 室温下搅拌过夜。加水稀释，析出固体，过滤得黄色固体3-(2-(lH-苯并[d][l，2,3]三氮 唑-1-氧基）-5-氯嘧啶基-4-氨基）-N-(2, 3, 6-三氟苄胺）丙酰胺（0. 16g，16 % yield)。 LC-MS(m/z)478(M+l) 〇
[0101] 实施例8 N-(5-(4-(3-(2,3,6-三氟苄基氨基）-3-氧代丙基氨基）-5-氯嘧啶 基-2-氨基）-2-氟苯基）-N-甲基丙烯酰胺的制备
[0103] 将3-(2-(1H-苯并[d] [1，2, 3]三氮唑-1-氧基）-5-氯嘧啶基-4-氨 基）-N-(2,3,6-三氟苄胺）丙酰胺（0. 16g，0. 34mmol)、N-(5-氨基-2-氟苯基）-N-甲 基丙烯酰胺（〇. 〇7g，〇. 34mmol)和三氟乙酸（40yL，0. 5mmol)溶于5mL异丙醇中。该反 应液加热至95°C搅拌4小时后，冷却，加入NaHC03水溶液调PH至6-7, EA萃取，有机相 用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产物。粗产物层析柱过柱提纯得淡黄色色固体 N-(5-(4-(3-(2, 3, 6-二氟苄基氨基）_3_氧代丙基氨基）_5_氯啼陡基-2-氨基）_2_氟 苯基）-N-甲基丙烯酰胺（72. 7mg, 39. 9 % yield，PE:EA = 1 :1)。1H NMR(DMS0-d6) δ 2. 44 (t, J = 6. 7Hz, 2H, CH2), 3. 18 (s, 3H, CH3), 3. 56-3. 62 (m, 2H, CH2), 4. 34 (d, J = 4. 8Hz, 2H, CH2), 5. 59 (d, J = 9. 6Hz, 1H, CH), 6. 02-6. 09 (m, 1H, CH), 6. 17-6. 21 (m, 1H, CH), 7 .06-7. 11 (m, 2H, Ar-H), 7. 19 (t, J = 9. 3Hz, 1H, NH), 7. 37-7. 45 (m, 1H, Ar-H), 7. 72-7. 73 (m, 1H, Ar-H), 7. 78-7. 80 (m, 1H, Ar-H), 7. 94 (s, 1H, miazine-H), 8. 38 (m, J = 4. 9Hz, 1H, miazin e-NH), Θ. 41 (s, 1? · LOMS (m/z) MY (M+l)。
[0104] 实施例9N-(3-硝基苯基）丙烯酰胺的制备
[0106] 按照实施例2的方法，由3-硝基苯胺（5. 0g，36. 2mmol)和丙烯酰氯 (6mL，73.3mmol)制备得到黄色固体N-(3-硝基苯基）丙烯酰胺（4.3g，62.3% yield)。 LC-MS(m/z) 193(M+1) 〇
[0107] 实施例10 N-(3-氨基苯基）丙烯酰胺的制备
[0109] 按照实施例3的方法，由N-(3-硝基苯基）丙烯酰胺（4. 0g, 20. 8mmol)制备得到 棕色固体 N-(3-氨基苯基）丙烯酰胺（2. 4g，71. l%yield)。LC-MS(m/z)163(M+l)。
[0110] 实施例11 3-(2-(3-丙烯酰胺基苯基氨基）-5-氯-嘧啶基-4-氨基）丙酸的制 备
[0112] 按照实施例5公开的方法，由3-(2, 5-二氯嘧啶基-4-氨基）丙酸（0. 23g，lmmol) 和N-(3-氨基苯基）丙烯酰胺（0. 18g，1. lmmol)制备得到灰色固体3-(2-(3-丙烯酰胺基 苯基氨基）-5-氯-嘧啶基-4-氨基）丙酸（0· 23g，65 % yield)。LC-MS (m/z) 362 (M+1)。
[0113] 实施例12 N-(3-(5-氯-4-(3-氧-3-(吡啶基-4-甲基胺基）丙基氨基）嘧啶 基-2-氨基）苯基）丙烯酰胺的制备
[0115] 按照实施例6公开的方法，由3-(2-(3-丙烯酰胺基苯基氨基）-5_氯-嘧啶 基-4-氨基）丙酸（36mg 0. lmmol)和4-氨甲基批陡（43mg，0. 4mmol)制备得到白色固体 N-(3-(5-氯-4-(3-氧-3-(吡啶基-4-甲基胺基）丙基氨基）嘧啶基-2-氨基）苯基）丙 烯酰胺（26mg, 58% yield)。1H NMR(DMS0-d6) δ 2. 58(t, J = 6. 8Hz, 2H, CH2), 3. 72-3. 74(m ,2H, CH2), 4. 31 (d, J = 5. 6Hz, 2H, CH2), 5. 66 (d, J = 10. 2Hz, 1H, CH), 6. 22 (d, J = 16. 8Hz, 1 H, CH), 6. 45-6. 50 (m, 1H, CH), 7. 14 (t, J = 8. 2Hz, 1H, Ar-H), 7. 16-7. 20 (m, 1H, NH), 7. 22 (d, J = 4. 7Hz, 2H, Ar-H), 7. 35 (d, J = 8. 0Hz, 2H, Ar-H), 7. 95 (s, 1H, miazine-H), 8. 04 (s, 1H, Ar -H), 8. 46 (d, J = 4. 8Hz, 2H, Ar-H), 8. 64 (t, J = 5. 8Hz, 1H, miazine-NH), 9. 27 (s, 1H, benzen e-NH), 10. 03(s, 1H, benzene-NH). LC-MS(m/z)452(M+l)。
[0116] 实施例13 N-(5-(5-氯-4-(3-氧-3-(吡啶基-4-甲基胺基）丙基氨基）嘧啶 基-2-氨基）-2-氟苯基）-N-甲基丙烯酰胺的制备
[0117]
[0118] 按照实施例6公开的方法，由3-(5-氯-2-(4-氟-3_(N-甲基丙烯酰胺基）苯 基氨基）嘧啶基-4-氨基）丙酸（30mg，0.08mmol)和4-氨甲基吡啶（13mg，0. 12mmol) 制备得到白色固体N-(5-(5-氯-4-(3-氧-3-(吡啶基-4-甲基胺基）丙基氨基）嘧啶 基-2-氨基）-2-氟苯基）-N-甲基丙烯酰胺（7mg，16. 4% yield)。1H NMR(DMS0-d6) δ 2. 63-2. 65 (m, 2H, CH2), 3. 19 (s, 3H, CH3), 3. 51-3. 56 (m, 2H, CH2), 4. 39-4. 41 (m, 2H, CH2), 5. 62 (d, J = 3. 29Hz, 1H, CH), 6. 08-6. 21 (m, 2H, CH), 7. 22-7. 24 (m, 4H, Ar-H), 7. 71-7. 72 (m, 1H, Ar-H), 7. 76-7. 86 (m, 1H, Ar-H), 7. 91-7. 98 (m, 1H, Ar-H), 8.