甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基）赃晚-3-基）-2'-氧 代-Γ，2'，5,7-四氨螺两戊并[b]邮晚-6,3'-化咯并[2,3-b]邮晚]-3-甲酯胺。在本发明的 一个方面，本发明的药物组合物为液体药物溶液，其包含(S) -N- ((3S，5S，6R) -6-甲基-2-氧 代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基）赃晚-3-基)-2' -氧代-1 '，2'，5,7-四氨螺[环戊并[b]R比 晚-6，3 ' -化咯并[2，3-b ]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合物。
[0017] 在本发明的一个实施方案中，所述药用载体包括亲水性载体和水溶性表面活性剂 或水溶性表面活性剂的混合物。
[0018] 在本发明的一个实施方案中，所述亲水性载体包括水、二醇、二醇醋及其组合。
[0019] 在本发明的一个实施方案中，二醇选自丙二醇、PEG和甘油；二醇醋选自有机酸的 甘油醋和丙二醇醋或其混合物。在本发明的一个方面，二醇选自丙二醇、PEG-400、甘油或其 混合物。在本发明的一个方面，所述有机酸具有两个或Ξ个碳原子。
[0020] 在本发明的一个实施方案中，二醇醋包括甘油Ξ乙酸醋、巧樣酸Ξ乙醋或其混合 物。
[0021] 在本发明的一个实施方案中，所述水溶性表面活性剂选自Vi巧-TPGS、泊洛沙姆、 吐溫20、吐溫80、司盘20及其组合。在本发明的一个方面，所述表面活性剂为Vi巧-TPGS。在 本发明的一个方面，所述表面活性剂为泊洛沙姆。在本发明的另一个方面，所述表面活性剂 为泊洛沙姆与吐溫20。在本发明的另一个方面，所述表面活性剂为泊洛沙姆与吐溫80。在本 发明的另一个方面，所述表面活性剂为泊洛沙姆与司盘20。在本发明的一个亚方面，所述泊 洛沙姆为泊洛沙姆407。在本发明的另一个方面，所述表面活性剂为Vi巧-TPGS与吐溫20。在 本发明的另一个方面，所述表面活性剂为Vi巧-TPGS与吐溫80。在本发明的另一个方面，所 述表面活性剂为Vi巧-TPGS与司盘20。
[0022] 在本发明的一个实施方案中，所述水溶性表面活性剂按所述组合物的重量计W约 0.1%至15.0%的量存在。在本发明的一个方面，所述水溶性表面活性剂按所述组合物的重 量计W2.5 %至10 %的量存在。适当的水溶性表面活性剂为Vi巧-TPGS。另一种适当的水溶 性表面活性剂为泊洛沙姆407。
[0023] 在本发明的一个实施方案中，所述CGRP受体括抗剂按所述组合物的重量计W约 ο. 01 %至3. ο %的量存在。在本发明的一个方面，所述CGRP受体括抗剂按所述组合物的重量 计W0.25 %至2.0 %的量存在。作为本发明的实例，所述CGRP受体括抗剂为(S)-N-((3S，5S， 6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-Ξ氣乙基)赃晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5，7-四氨 螺[环戊并[b ]化晚-6，3 ' -化咯并[2，3-b ]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合物或其盐。
[0024] 在本发明的一个实施方案中，所述载体的体积小于5mL。
[0025] 在本发明的一个实施方案中，包含一种或多种药用赋形剂，其选自防成核聚合物、 抗氧化剂馈如抗坏血酸）、馨合剂馈如乙二胺四乙酸化DTA))、酸化剂、氯化钢、着色剂馈 如水溶性和有机可溶性染料）、甜味剂、矫味剂或其混合物。
[0026] 在本发明的一个实施方案中，所述防成核聚合物选自聚维酬和Kollidone-VA64。
[0027] 在本发明的一个实施方案中，所述酸化剂选自巧樣酸、苹果酸、乳酸、巧樣酸钢及 其组合。
[0028] 在本发明的一个实施方案中，所述矫味剂选自薄荷、欧薄荷、浆果、樓桃、薄荷醇和 氯化钢矫味剂及其组合。
[0029] 在本发明的一个实施方案中，所述甜味剂选自糖、Ξ氯薦糖、阿司帕坦、乙酷舒泛、 纽甜及其组合。在本发明的一个方面，所述甜味剂选自Ξ氯薦糖、阿司帕坦、乙酷舒泛、纽甜 及其组合。在本发明的一个亚方面，所述甜味剂为Ξ氯薦糖。
[0030] 本发明的实例为液体药物组合物，其包含(S)-N-( (3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基）赃晚-3-基)-2' -氧代-1 '，2 '，5,7-四氨螺[环戊并[b]R比晚-6, 3'-化咯并[2,3-b]化晚]-3-甲酯胺、丙二醇、PEG-400、水、VitE-TPGS、聚维酬、Ξ氯薦糖、薄 荷醇和欧薄荷矫味剂。本发明的另一个实例为液体药物组合物，其包含（S)-N-((3S，5S， 6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-Ξ氣乙基)赃晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5，7-四氨 螺[环戊并[b ]化晚-6，3 ' -化咯并[2，3-b ]化晚]-3-甲酯胺、丙二醇、PEG-400、水、Vi tE-TPGS、聚维酬、Ξ氯薦糖、薄荷醇、欧薄荷或薄荷矫味剂、酸化剂和氯化钢。
[0031] 本发明的液体药物组合物在室溫是稳定的。具体地，所述液体药物组合物在室溫 即在约25°C(±2°C)至40°C(±2°C)的范围内具有良好的物理和化学稳定性。
[0032] 本发明的液体药物组合物在室溫具有低的粘度(~0.065Pa. S)。理想的是，使液体 药物组合物具有低的粘度，其可快速离开容器。在本发明的一个实施方案中，所述液体药物 组合物在1-10秒内离开容器。在本发明的一个方面，所述液体药物组合物在1-5秒内离开容 器。
[0033] 本发明的液体药物组合物所包含的赋形剂的水平适于每天施用且适于按需允许 单一重复给药。
[0034] 本发明的液体药物组合物适于装填到多剂量或单位剂量包装中而不产生脱色或 降解。
[OO%] 本发明包括制备（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙 基)赃晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氨螺[环戊并[bM晚-6,3'-化咯并[2,3-bM晚]-3-甲酯胺Ξ水合物的液体药物组合物的方法，其包括W下步骤：
[0036] (i)在室溫或在较高的溫度(约40°C)将水溶性表面活性剂溶解在亲水性载体中直 到通过连续揽拌形成均匀的溶液；
[0037] (ii)将额外的赋形剂诸如矫味剂溶解在来自步骤(i)的溶液中；
[0038] (i i i)将水溶性赋形剂(诸如防成核聚合物、甜味剂、矫味剂)溶解在水中；
[0039] (iv)通过连续揽拌使来自步骤(iii)的溶液与步骤(ii)的溶液混合；
[0040] (V)在室溫或40°C通过连续揽拌将（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-ミ氣乙基)赃晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氨螺[环戊并[b]邮晚-6,3'-化咯 并[2,3-b]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合物溶解在步骤(iv)的溶液中直到形成均匀的溶液；
[0041] (Vi)将一种或多种赋形剂溶解在来自步骤(V)的溶液中。
[0042] 本发明的液体药物组合物可用于治疗性或预防性处置与CGRP功能化相关的病症。 运样的病症包括:偏头痛和丛集性头痛;慢性紧张型头痛;慢性疼痛;神经源性炎症和炎性 疼痛;眼部疼痛;牙痛;非膜岛素依赖性糖尿病;血管病症;炎症;关节炎;支气管高反应性； 哮喘;休克;败血病;鸦片戒断综合征;吗啡耐受;男性和女性中的热潮红;变应性皮炎;银屑 病;脑炎、脑外伤、局部缺血、中风、癒痛和神经变性疾病;皮肤疾病;神经性皮肤发红、皮肤 发红和红斑;耳鸣;肥胖;炎性肠病;肠易激综合征;和膀脫炎。在本发明的一个方面，本发明 的液体药物组合物可用于急性处置或预防性处置头痛，包括偏头痛和丛集性头痛。
[0043] W下实施例出于示例说明本发明的目的而给出且不应该被理解为限制本发明的 范围。
[0044] 实施例1
[0045] 具有（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ 氣乙基）赃晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氨螺[环戊并[Β]化晚-6,3'-化咯并[2,3-Β]化晚]-3-甲酯胺Ξ 水合物(化合物I)的口服液体制剂
[0046]
[0047] 如上提供的口服液体制剂如下制备：
[004引1)在玻璃瓶中将VitE-TPGS(形式为<4mm的小片)加到丙二醇中并将混合物溫热至 约40°C(使用揽拌棒及磁力揽拌器/加热器）。
[0049] 2)揽拌直到Vi巧-TPGS完全溶解并得到澄清溶液(~<化）。
[0050] 3)停止加热。
[0051 ] 4)将PEG-400加到"VitE-TPGS-丙二醇"溶液中并揽拌混合物（溶液将略微浑浊） (~5min)。
[0052] 5)将额外的赋形剂诸如薄荷醇溶解在来自步骤(4)的溶液中。
[0053] 6)在烧杯中将PVP加到"水"中并揽拌溶解(~<30min)。
[0054] 7)加入甜味剂、盐、酸化剂并揽拌溶解(~lOmin)。
[00对 8)将"PVP-甜味剂-盐-酸化剂溶渺'力巧irVitE-TPGS-PG-PEG-400