溶渺'中并揽拌 混合（~<l0min)。
[0056] 9)将化合物I加到上述溶液(步骤8)中并揽拌溶解(将溶液溫热至约~40°CW较快 溶解）（~lOmin)。溶液应该是澄清的。
[0化7] 10)加入矫味剂并揽拌混合(~5min)。
[0化引实施例2
[0化9] (s)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基）赃晚-3-基）- 2' -氧代-Γ，2'，5，7-四氨螺[环戊并[B]化晚-6，3' -化咯并[2，3-B]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合 物(化合物I) 口服液体制剂在狗中的药物代谢动力学
[0060] 为了评价溶液体积对暴露的作用，在狗中测试了两种制剂;每种溶液具有相同剂 量的化合物I，但是溶液体积是不同的。经由注射器将口服溶液制剂递送至狗的咽喉后部 (W刺激吞咽小体积的液体溶液）。没有用口服溶液制剂进行淋洗。对于溶液，使用〇.75mL的 高药物浓度溶液及1.5mL的低药物浓度溶液。对于PEG参比溶液，给予lOmg剂量/20mL媒介 物，随后给予15mL水。
[0061] 来自禁食的用五肤胃泌素预处理的比格犬中的低体积口服PVE溶液的化合物I在 狗中的PK
[0062]
[0063] 在狗中，两种口服溶液与先前得到的PEG 400溶液数据相比都具有略微较好的暴 露。
[0064] 口服溶液
[00 化]
[0066]
[0067] PEG 400溶液：PEG 400/0rasweet/水70%/15%/15% (给予lOmg剂量/20mL媒介 物，随后给予15mL水）dPEG 400溶液由于PEG 400的量是高的而不适于长期使用。其仅适合 在早期临床研究中作为单一剂量。
[006引实施例3
[0069] (s)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基）赃晚-3-基）-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氨螺[环戊并[B]化晚-6,3'-化咯并[2,3-B]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合 物(化合物I)在稀释后在人工唾液中的析出
[0070] 将化合物I 口服液体制剂的样品用抑为6.2的人工唾液Wl:l或1:4的比例稀释。人 工唾液包含：K出P〇4( 12mM)、NaCl (40mM)、CaCl2( 1.5mM)和化0H至pH 6.2(参考：Ritschel and Thomson , Methods and findings in Experimental and Clinical Pharmaco 1 ogy ,%,511-525,1983)。使用400RPM的磁力揽拌。在不同时间点采集样品W确定 稀释后的潜在析出动力学。在5分钟时间点使用0.45μπι滤器进行离屯、过滤，且在更长的时间 点使用1皿过滤和超速离屯、（SOkRPM，25°C，15分钟，9/9加速/减速）。将样品用50/50ACN/水 稀释W试图与分析用标准浓度(O.lmg/mL)匹配并用HPLC进行分析。所使用的LC条件如下： 65%0.1%出P04/35%CAN等度法，ChromolithSpeedR0DRP-18e50X4.6mm柱，UV在210nm， 40°C柱溫，3mL/m i η流速，及10化注射体积。
[0071] 析出总结：制剂Α(描述在实施例1中）在用抑为6.2的唾液Wl:l和1:4稀释后的药 物浓度
[0072]
[0073] 当将溶液AWl:l稀释时，化合物I没有析出，且浓度保持在预期水平(几乎为原始 浓度的一半）。
[0074] 当将溶液AWl:4稀释时，药物浓度保持在预期水平(约为原始浓度的1/5)约30分 钟，然后开始缓慢析出。
[0075] 运些结果表明溶液A当在口中被唾液稀释后对析出具有抗性。
[0076] 实施例4
[0077] (s)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ 氣乙基）赃晚-3-基）- 2' -氧代-Γ，2'，5，7-四氨螺[环戊并[B]化晚-6，3' -化咯并[2，3-B]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合 物(化合物I) 口服液体制剂的粘度
[0078] 为了测量粘度，使用带有TRIOS软件的TAInstruments ARES G2应变控制流变仪。 由于样品的粘度是低的而使用双壁结构。所有液体都表现为在5-20S-1之间的牛顿流体。所 选择的等溫保持时间为5分钟，认为其达到平衡。如下所示，所测试的Ξ种制剂都显示出低 粘度(<〇.〇65)。
[0079]
[0080] 液体制剂在25°C和1 (TC的粘度
[0081]
[0082] *该值应该与安慰剂的粘度相似。
【主权项】
1. 一种液体药物组合物，其包含(S)-N-( (3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-( 2，2， 2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'_氧代-Γ，2'，5,7_四氢螺[环戊并[b]吡啶-6,3'_吡咯并[2,3_ b]吡啶]-3-甲酰胺或其药用盐和药用载体，其中所述载体的体积小于10mL。2. 权利要求1的液体药物组合物，其包含（S)-N-( (3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2_三氟乙基)哌啶-3-基)-2'_氧代-Γ，2'，5,7_四氢螺[环戊并[b]吡啶-6,3'_吡咯 并[2，3-b ]吡啶]-3-甲酰胺三水合物。3. 权利要求1的液体药物组合物，其中所述载体包括:亲水性载体;和水溶性表面活性 剂或水溶性表面活性剂的混合物。4. 权利要求3的液体药物组合物，其中所述亲水性载体包括水、二醇、二醇酯或其组合。5. 权利要求4的液体药物组合物，其包含:选自丙二醇和PEG的二醇;和选自有机酸的甘 油酯、丙二醇酯或其混合物的二醇酯。6. 权利要求5的液体药物组合物，其中二醇选自丙二醇、PEG-400、甘油及其混合物。7. 权利要求5的液体药物组合物，其中二醇酯选自甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯及其混 合物。8. 权利要求3的液体药物组合物，其中所述水溶性表面活性剂选自Vi tE-TPGS、泊洛沙 姆、吐温20、吐温80和司盘20及其组合。9. 权利要求8的液体药物组合物，其中所述水溶性表面活性剂选自Vi tE-TPGS、泊洛沙 姆、泊洛沙姆与吐温20、泊洛沙姆与吐温80、泊洛沙姆与司盘20、Vi tE-TPGS与吐温20、Vi tE-TPGS与吐温80及 Vi tE-TPGS与司盘20 。10. 权利要求3的液体药物组合物，其中所述水溶性表面活性剂按所述组合物的重量计 以约0.1 %至15.0%的量存在。11. 权利要求10的液体药物组合物，其中所述水溶性表面活性剂按所述组合物的重量 计以2.5%至10%的量存在。12. 权利要求11的液体药物组合物，其中所述水溶性表面活性剂为VitE-TPGS或泊洛沙 姆。13. 权利要求1的液体药物组合物，其中（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氢螺[环戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯 并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺或其盐按所述组合物的重量计以约0.01%至3.0%的量存在。14. 权利要求13的液体药物组合物，其中（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氢螺[环戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯 并[2，3-b ]吡啶]-3-甲酰胺或其盐按所述组合物的重量计以0.25 %至2.0 %的量存在。15. 权利要求1的液体药物组合物，其中所述载体的体积小于5mL。16. 权利要求1的液体药物组合物，其还包含一种或多种选自以下的药用赋形剂：防成 核聚合物、抗氧化剂、螯合剂、酸化剂、氯化钠、着色剂、甜味剂和矫味剂。17. 权利要求1的液体药物组合物，其包含丙二醇、PEG-400、水、Vi tE-TPGS、聚维酮、三 氯蔗糖、薄荷醇及薄荷或欧薄荷矫味剂。18. 权利要求17的液体药物组合物，其还包含酸化剂。19. 治疗偏头痛的方法，其通过给予权利要求1的液体药物组合物。20. 治疗偏头痛的方法，其通过给予权利要求17的液体药物组合物。
【专利摘要】本发明涉及含有CGRP受体拮抗剂的液体药物组合物。本发明的CGRP受体拮抗剂液体药物组合物为不含醇的低体积的液体药物组合物，其可在不使用水的情况下服用以治疗偏头痛。
【IPC分类】A61K31/439, A61K31/527, C07D471/20, A61P25/06
【公开号】CN105531275
【申请号】CN201480050553
【发明人】M·马尤尔, L·R·阿兰, S·索特伊维拉特, R·G·莫斯, R·诺夫辛格, L·勒普顿, W·许, F·弗拉纳根
【申请人】默沙东公司
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2014年9月11日
【公告号】CA2923426A1, EP3046923A2, WO2015038736A2, WO2015038736A3