专利名称：内酰胺化合物及其药物用途的制作方法
背景技术：
本发明涉及内酰胺化合物和以该化合物作为有效成分的糖尿病治疗药物。
II型糖尿病的药物治疗被作为通过饮食疗法或运动疗法得不到充分改善的患者的治疗方法，至今为止开发出了使用作为降低血糖的内源性激素的胰岛素的制剂，或者具有促进胰岛素分泌、改善末梢胰岛素抵抗等作用的经口降血糖剂。现在，通过使用经口血糖降低剂严密调节血糖的方法已成为II型糖尿病的主要药物治疗方法，但是当无法获得充分控制高血糖的胰岛素的作用时，将胰岛素疗法作为主要的治疗方法。另一方面，对于I型糖尿病而言，患者已失去胰岛素分泌能力，因此胰岛素疗法的给药成为唯一的治疗方法。
虽然胰岛素疗法是如此重要的治疗方法，但是由于是注射剂，因而存在操作的烦杂和对患者的训练这些问题，从提高顺应性出发，迫切希望改善给药方法。近年来，进行了各种努力，试图开发出以各种非注射剂代替注射剂进行胰岛素给药的方法，但是由于吸收效率低、吸收不稳定等问题而无法实际投入使用。
胰岛素主要的降血糖作用的一种方式是通过增强末梢细胞的糖转运能力而将血液中的糖分送往末梢细胞，结果使血糖值降低。如果能开发出这样通过增强末梢细胞的糖转运作用而使血糖值降低的新型经口药剂，则可预见其有望成为糖尿病疾病的治疗方法，然而至今未开发出这样的药剂。
另一方面，来看内酰胺化合物，Khim.-Farm.Zh.，25(11)，(1991)和Pharmaceutical Chemical Journal，25(11)，768(1991)中公开了下述通式(I)的化合物，其中B为苯环，-X-和-Y-为-NH-，-Z-为-CH2-，并且-W-为-NH-，-A(R2)(R3)(R4)为苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基，据记载，这些化合物没有抗焦虑作用、解痉作用、强心作用。
另外，药学杂质，715-20(1986)和Chem.Pharm.Bull.，3724-9(1984)中公开了下述通式(I)的化合物，其中B为苯环，-X-为-NH-，-Z-为-CR6R7-，并且-W-为-NH-，R6和R7都为甲基，记载该化合物具有轻微的镇痛作用。
另外，Synthesis，937-8(1987)中公开了下述通式(I)的化合物，其中B为苯环，-X-为-NH-，-Z-为-CO-，并且-W-为-NR1-，R1为对甲苯基，关于该化合物的活性没有记载。
另外，药学杂质，1004-8(1984)中公开了下述通式(I)的化合物，其中B为苯环，-X-为-NH-，-Y-为-S-，-Z-为-CR6R7-，并且-W-为-NH-，R6和R7都为甲基，记载该化合物具有弱杀菌作用。
还有，Journal of Organic Chemistry，4367-70(1983)中公开了下述通式(I)的化合物，其中B为苯环，-X-为-NH-，-Y-为-S-，-Z-为-CH2-，并且-W-为-O-，关于该化合物的活性没有记载。
发明内容
本发明的目的在于开发并提供药效高而副作用小的糖尿病治疗药物。
本发明的目的还在于提供增强糖转运能力的制剂。
本发明的目的还在于提供降血糖剂。
本发明的目的还在于提供糖尿病、糖尿病性末梢神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管症、葡萄糖耐量异常、肥胖的预防和/或治疗药物。
本发明的目的还在于提供新型内酰胺化合物。
本发明的目的还在于提供药物组合物。
本发明者们对可用作糖尿病治疗药物、具有强力糖转运增强作用的化合物进行了深入研究，结果发现存在通式(I)所示化合物，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下述通式(I)所示内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的增强糖转运能力的制剂。
式中，A表示芳环、杂环或脂族环，R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的苄氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的杂芳氧基、可具有取代基的芳基氨基、可具有取代基的芳基乙烯基或可具有取代基的芳基乙炔基，B表示可具有取代基的芳环、可具有取代基的杂环或可具有取代基的脂族环，-X-、-Y-和-Z-可以相同或不同，各自独立表示-O-、-NH-、-NR5、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CR6R7-或-CO-(式中R5表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、可具有取代基的烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-表示-NR1-、-O-或CR8R9-(式中R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，a、b、c分别表示碳原子的位置。条件是(i)上述取代基选自卤素原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基。
本发明还提供满足下列条件的上述通式(1)所示新型内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐(ii)当B为苯环，-X-和-Y-为-NH-，-Z-为-CH2-，-W-为-NH-时，-A(R2)(R3)(R4)不为苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基，(iii)当B为苯环，-X-为-NH-，-Z-为-CR6R7-并且-W-为-NH-时，R6和R7都不为甲基，(iv)当B为苯环，-X-为-NH-，-Z-为-CO-并且-W-为-NR1-时，R1不为对甲苯基，(v)当B为苯环，-X-为-NH-，-Y-为-S-，-Z-为-CR6R7-并且-W-为-NH-时，R6和R7都不为甲基，(vi)当B为苯环，-X-为-NH-，-Y-为-S-，-Z-为-CH2-时，-W-不为-O-。
本发明还提供以上述内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐为有效成分的降血糖剂、糖尿病、糖尿病性末梢神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管症、葡萄糖耐量异常或肥胖的预防和/或治疗药物或药物组合物。
实施发明的最佳方式下面对本发明作详细描述。
本发明中的糖转运增强作用表示使通过生物膜的糖转运能力增强的作用，可以是对从生物膜外侧向内侧的糖转运或者对从生物膜内侧向外侧的糖转运起作用。具体有例如胰岛素作用，也就是增强向肌肉细胞和脂肪细胞内转运葡萄糖的作用等。
糖转运中的糖是指存在于生物体内的戊糖或己糖，具体例子有葡萄糖、甘露糖、阿拉伯糖、半乳糖、果糖等，优选葡萄糖。
低级烷基表示碳原子数为1-6，优选为1-3的直链或支链或环状烷基，具体例子有甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、3-己基、2-己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，优选甲基、乙基等。
芳基表示由碳原子构成的碳原子数5-12的单环或双环的芳族取代基，具体例子有苯基、茚基、萘基、芴基等，优选苯基。
卤素原子有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
烷基表示碳原子数为1-18的直链或支链或环状烷基，具体例子有甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、3-己基、2-己基、叔辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-金刚烷基(adamantyl)等，优选正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、3-己基、2-己基、叔辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-金刚烷基等，更优选异丙基、叔丁基、叔辛基、1-金刚烷基等。
烯基表示碳原子数为1-6的直链或支链或环状烯基，具体例子有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。炔基表示碳原子数为1-6的直链或支链炔基，具体例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
烷氧基表示具有碳原子数1-18，优选1-8的直链或支链或环状烷基的烷氧基，具体例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基、正十一烷氧基、正十二烷氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、2-环己基乙氧基、1-金刚烷氧基、2-金刚烷氧基、1-金刚烷基甲氧基、2-(1-金刚烷基)乙氧基、三氟甲氧基等，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基。
烷硫基表示具有碳原子数1-12，优选1-6的直链或支链或环状烷基的烷硫基，具体例子有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环丁硫基等。
烷基磺酰基表示具有碳原子数1-12的直链或支链或环状烷基的烷基磺酰基，具体例子有甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基、庚磺酰基、辛磺酰基、壬磺酰基、癸磺酰基、十一烷基磺酰基、十二烷基磺酰基等。
酰基为甲酰基、具有碳原子数1-6的直链或支链或环状烷基的酰基、具有碳原子数1-6的直链或支链或环状烯基的酰基、具有碳原子数1-6的直链或支链或环状炔基的酰基或者具有可被取代的芳基的酰基，具体例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等。
酰氧基表示甲酰氧基、具有碳原子数1-6的直链或支链或环状烷基的酰氧基、具有可被取代的芳基的酰氧基，具体例子有甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、巴豆酰氧基、异巴豆酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等。
烷基氨基是被烷基一取代或二取代的氨基，所述烷基的例子有前述“烷基”中所给出的例子。具体例子有氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、甲基乙基氨基等。优选碳原子数为1-6。
烷氧基羰基表示具有碳原子数1-8的直链或支链或环状烷基的烷氧基羰基，具体例子有甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
氨基甲酰基是氮上具有碳原子数1-6的直链或支链或环状烷基的氨基甲酰基，具体例子有氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-吡咯烷基羰基、N-哌啶基羰基、N-吗啉基羰基等。
磺酰基是硫原子上具有碳原子数1-6的直链或支链或环状烷基的磺酰基，具体例子有甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等。
芳环表示由碳原子构成的单环或双环的芳族环，具体例子有苯环、萘环、茚环、芴环等，优选苯环、萘环等。
杂环表示包含1-3个由碳和氮、氧、硫等构成的5-7元环的杂环，具体例子有吡啶环、二氢吡喃环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、噁唑环、异噁唑环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、异噻唑环、噻二唑环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吲哚环、异吲哚环、苯并呋喃环、异苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并吡唑环、苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并噻唑环、嘌呤环、吡唑并吡啶、喹啉环、异喹啉环、萘啶环、喹唑啉环、苯并二氮杂_环、咔唑环、二苯并呋喃环等，优选吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、嘧啶环、呋喃环、噻吩环等，更优选吡啶环、嘧啶环、噻吩环等。
脂族环表示由碳原子构成的单环或双环的脂族环，具体例子有环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、环辛烷环、萘烷环、降冰片烷环等，优选环己烷环。
杂芳基表示包含1-3个由碳和氮、氧、硫等构成的5-7元环的杂芳族取代基，具体例子有吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基等，优选2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吡唑基等。
芳氧基是氧原子上具有芳基的芳氧基，所述芳基的例子有前述“芳基”中给出的例子。具体例子有苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
杂芳氧基是氧原子上具有杂芳基的杂芳氧基，所述杂芳基的例子有前述“杂芳基”中给出的例子。具体例子有2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基、2-嘧啶氧基等。
芳基氨基是氮原子上被芳基取代的芳基氨基，所述芳基的例子有前述“芳基”中给出的例子。具体例子有苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等。
芳基乙烯基是1位或2位上被芳基取代的乙烯基，所述芳基的例子有前述“芳基”中给出的例子。具体例子有1-苯基乙烯基、2-苯基乙烯基等。
芳基乙炔基是2位上被芳基取代的乙炔基，所述芳基的例子有前述“芳基”中给出的例子。具体例子有苯基乙炔基等。
“可具有取代基”表示没有取代基的情况和在有取代基的情况下，被至少一个或多个上述(I)中所述的取代基所取代，所述取代基可以相同或不同，取代基的位置和数目是任意的，对其没有特别限定。
本发明中，作为通式(I)所示的权利要求1中的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐，式中优选下述各项。
R1优选为氢原子、甲基、苄基、甲氧基羰基甲基，更优选为氢原子、甲基。
R2、R3、R4优选为氢原子、卤素原子、羟基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、苄氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的芳基乙炔基，更优选为氢原子、卤素原子、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、苄氧基。进一步优选氢原子、卤素原子、甲基、乙基、乙氧基。
-X-优选为-NH-、-NR5-(R5表示低级烷基)、-S-或-CH2-，更优选为-NH-或-NMe-。
-Y-优选为-NH-、-NR5-(R5表示可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的磺酰基)或-O-，更优选为-NR5-(R5表示可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基)，进一步优选-NAc-、-N(COCH2CH3)-、-N(COCH2CF3)-、-N(COCF2CF3)-、-N(COCH2OEt)-、-N(COCH2OH)-、-N(COOMe)-或-N(COOEt)-。
-Z-优选为-NH-或-CH2-，更优选为-CH2-。
-W-优选为-NH-、-NR1-(R1表示低级烷基)或-CH2-，更优选为-NH-或-NMe-。
A优选为芳环或杂环，更优选苯环、吡啶环、嘧啶环、噻吩环，进一步优选苯环。
B优选为可具有取代基的芳环或可具有取代基的脂族环，更优选可具有取代基的苯环或可具有取代基的环己烷环，进一步优选可具有取代基的环己烷环。
当B为可具有取代基的环己烷环时，a和b的碳原子的绝对构型优选为R或S，更优选为R。
本发明中，还优选R5表示低级烷基、可具有取代基的酰基，R6、R7可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基，-W-为-NR1-。
本发明中，还优选通式(I)的-X-和-Y-可以相同或不同，为-NH-或-NR5(R5表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的磺酰基)，-Z-为-CH2-或-CR6R7(式中，R6、R7可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-为-NR1-(式中R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的芳基)。
当本发明化合物具有充分的酸性时，其制药学上可接受的盐的具体例子有其铵盐、碱金属盐(优选例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(优选例如钙盐、镁盐等)、有机碱的盐有例如二环己基胺盐、苯乍生盐、N-甲基-D-葡聚糖盐、羟基胺盐、精氨酸或赖氨酸等氨基酸盐等。当本发明化合物具有充分碱性时，其制药学上可接受的盐的具体例子有其酸加成盐，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸盐、或者乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、一甲硫酸等有机酸盐等。另外，根据情况不同，也可以是含水物或水合物。
本发明还包括所有的旋光异构体和几何异构体等异构体、水合物、溶剂合物或结晶体。此时，通式(I)的a、b和c的碳原子的绝对构型各自分别优选为R或S。另外，优选通式(I)的a和b的碳原子的绝对构型都为R，c的碳原子的绝对构型为R或S。进而，优选通式(I)的a和b的碳原子的绝对构型都为S，c的碳原子的绝对构型为R或S。
本发明的化合物可以通过以下方法合成。
例如，本发明化合物(I)中-W-为-NH-、-Z-为-CH2-、-X-和-Y-为-NH-、A和B为苯环的化合物可以如下所示，通过使2，4-吡咯烷二酮(tetramic acid)(II)与1，2-亚苯基二胺(III)缩合成为烯胺化合物(IV)，并使其进一步与对应的醛(V)反应来合成。
(R和R’分别表示苯环上的取代基)4位氨基的烷基取代化合物(VII)可如下述方法所示，通过用N-取代-1，2-亚苯基二胺化合物(III’)来合成。
(R和R’分别表示苯环上的取代基，R”表示4位氨基上的取代基)9位氨基的烷基取代化合物或酰基取代化合物(VIII)可如下述方法所述，通过将(VI)烷基化或者酰基化来合成。
(R和R’分别表示苯环上的取代基，R”表示9位氨基上的取代基烷基或酰基，X表示卤素原子等离去基团)本发明化合物(I)中-W-为-NH-、-Z-为-CH2-、-X-为-NH-、-Y-为-NAc-、A为苯环、B为环己烷环的化合物可以如下所示，通过使2，4-吡咯烷二酮(II)与1，2-环己二胺(III”)缩合，并进一步与对应的醛(V)反应来合成环状化合物(X)，将其通过常规方法乙酰基化可以合成(XI)。当-Y-为-NAc-以外的酰基时，可以通过同样的方法或者用酰基氯、缩合剂等进行合成。
可以用相对于环状化合物(X)过量的酸酐等将其二酰基化，形成(XII)，再将(XII)在碳酸钾等碱存在下，选择性地除去4位酰基，来合成(XI)。
(R表示苯环上的取代基)同样地，当-Y-表示-NR5、R5为烷氧基羰基时，可如下式a)所示用对应的氯代碳酸烷基酯进行合成。
同样地，当-Y-表示-NR5、R5为氨基甲酰基时，可如下式b)所示用对应的异氰酸酯进行合成。
同样地，当-Y-表示-NR5、R5为磺酰基时，可如下式c)所示用对应的磺酰基氯进行合成。
(R表示苯环上的取代基)本发明化合物(I)中-W-为-NH-、-Z-为-CH2-、-X-为-S-、-Y-为-NH-、A和B为苯环的化合物可以如下所示，通过使2，4-吡咯烷二酮(II)与2-氨基苯硫酚(XVI)缩合成为硫化物(XVII)，并进一步与对应的醛(V)反应来合成。
(R和R’分别表示苯环上的取代基)本发明化合物(I)中-W-为-NH-、-Z-为-CH2-、-X-为-NH-、-Y-为-O-、A和B为苯环的化合物可以如下所示，通过使2，4-吡咯烷二酮(II)与2-氨基苯酚(XIX)缩合成为烯胺化合物(XX)，并进一步与对应的醛(V)反应来合成。
(R和R’分别表示苯环上的取代基)本发明化合物(I)中-W-为-NH-、-Z-为-NH-、-X-为-CH2-、-Y-为-NH-、A和B为苯环的化合物可以如下所示，通过使文献(Journal ofheterocyclic chemistry，71-5(1989))记载的5-(2-氨基苯基)甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(XXII)与醛(V)反应来合成。
(R和R’分别表示苯环上的取代基)用作原料的2，4-吡咯烷二酮可按照下式的方法或者按照已知方法(Journal of chemical society，perkin trans.1，2907(1973))合成。
(式中base表示碱，heat表示加热)醛类可以通过已知方法或者通过利用了已知方法的方法合成。
通过应用上述反应，可以合成本发明的实施例化合物。
由上述方法得到的本发明化合物通常可以用于有机合成，可以使用萃取、蒸馏、结晶、柱层析等方法进行提纯。
所得本发明化合物如下所述，具有糖转运增强作用，可经由该作用进行疾病的治疗。即，可通过糖转运增强作用使血糖值降低，从而可用作糖尿病、糖尿病性末梢神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管症、葡萄糖耐量异常或肥胖的预防和/或治疗药物。
当将本发明化合物作为糖尿病、糖尿病性末梢神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管症、葡萄糖耐量异常或肥胖的预防和/或治疗药物使用时，可通过经口给药、静脉内给药或经皮给药。给药量随被给药患者的症状、年龄、给药方法不同而不同，通常为0.001-1000mg/kg/天。
可通过常规方法将本发明化合物制成制剂。剂型有注射剂、片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂、乳膏剂、栓剂等，制剂用载体有例如乳糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、碳酸钙、高岭土、淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、硬脂酸镁、滑石粉、乙酰纤维素、白糖、氧化钛、苯甲酸、对羟基苯甲酸酯、脱氢乙酸钠、阿拉伯树胶、黄蓍胶、甲基纤维素、蛋黄、表面活性剂、白糖、单糖浆、柠檬酸、蒸馏水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、葡萄糖、氯化钠、苯酚、硫汞撒、对羟基苯甲酸酯、亚硫酸氢钠等，可根据剂型将载体与本发明化合物混合使用。
本发明的有效成分在本发明制剂中的含量随剂型不同而有很大变化，对此没有特别限定，通常相对于组合物总量为0.01-100％重量，优选1-100％重量。
实施例下面，通过实施例对本发明作进一步的详细描述，但本发明并不限于此。
(实施例1)(步骤1)吡咯烷-2，4-二酮(IItetramic acid)的合成向氨基乙酸乙酯盐酸盐(54.68g，0.392mol)的二氯甲烷溶液(800ml)中加入三乙胺(72g，0.713mol)，冷却至0℃。用30分钟滴加3-氯-3-氧丁酸甲酯(48.5g，0.355mol)的二氯甲烷溶液(100ml)，再在室温下搅拌4小时。反应结束后，加入水(1000ml)，分离二氯甲烷层，用食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后馏去溶剂。此时加入甲醇(600ml)和活性炭(10g)，搅拌一会儿，经硅藻土过滤后馏去溶剂，得到为黄色油状物的3-乙氧基羰基甲基氨基-3-氧丁酸甲酯(66.9g，93％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，3.30(2H，s)，3.60(3H，s)，3.83(2H，d，J＝5.7Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，8.50(1H，宽t)。
向所得3-乙氧基羰基甲基氨基-3-氧丁酸甲酯(66.9g，0.33mol)中加入甲醇(40ml)和甲苯(400ml)，一边充分搅拌一边滴加28％甲醇钠/甲醇溶液(70g，0.363mol)，在65℃加热1小时。反应结束后，加入2M盐酸(185ml，0.37mol)进行中和，将所得固体过滤后干燥，得到为浅褐色粉末的3-甲氧基羰基吡咯烷-2，4-二酮(39.5g，0.25mol)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.62(3H，s)，3.82(2H，s)，7.50(1H，宽s)。
向所得3-甲氧基羰基吡咯烷-2，4-二酮(39.5g，0.25mol)中加入1，4-二噁烷(2400ml)和水(240ml)，加热回流30分钟。反应结束后馏去溶剂，得到为淡黄色固体的吡咯烷-2，4-二酮(IItetramic acid)(24.35g，100％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)酮型δ＝2.93(2H，s)，3.77(2H，s)，8.23(1H，s)、烯醇型δ＝3.74(2H，s)，4.75(1H，s)，7.07(1H，s)。酮型∶烯醇型＝约3∶2。
(步骤2)4-((2-氨基苯基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮的合成将步骤1所得吡咯烷-2，4-二酮(6.93g，70mmol)、1，2-亚苯基二胺(7.88g，70mmol)的甲醇溶液在60℃搅拌1小时。将反应液冷却后，过滤得到析出的结晶，从而合成了4-((2-氨基苯基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮(11.6g，收率87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.94(2H，s)，4.56(1H，s)，4.91(2H，broad s)，6.55(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.80(1H，s)，6.86(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz.)，8.03(1H，s).MS(ESI)m/z190(M+H)+.
(步骤3)实施例1化合物的合成将步骤2所得4-((2-氨基苯基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮(50mg，0.26mmol)、4-苄氧基苯甲醛(61mg，0.29mmol)的甲醇(3ml)溶液在乙酸催化剂(0.01ml)存在下，在70℃搅拌2小时。馏去溶剂后加入二氯甲烷，过滤得到析出的固体，从而合成了实施例1化合物(60mg，收率54％)。
1H-NMR(300MHz，DM5O-d6)δ＝3.95(2H，s)，4.98(2H，s)，4.99(1H，d，J＝4.2Hz)，5.81(1H，d，J＝4.2Hz)，6.49-6.69(3H，m)，6.74-6.84(3H，m)，6.96-7.05(3H，m)，7.23-7.41(5H，m)，9.14(1H，s).MS(ESI)m/z 384(M+H)+.
下面按照与实施例1步骤3相同的方法，将原料换成相应的醛，合成实施例2至实施例34的化合物。对应的醛可购得或者通过常规方法合成。
(实施例2)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-氯苯甲醛作原料，合成实施例2化合物(收率75％)。
1H-NMB(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.97(2H，s)，5.03(1H，d，J＝4.2Hz)，5.90(1H，d，J＝4.5Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，6.59(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，6.68(1H，dt，J＝8.4，2.1Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.06(1H，s)，7.13(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.22(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，9.23(1H，s).MS(ESI)m/z312(M+H)+.
(实施例3)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-碘苯甲醛作原料，合成实施例3化合物(收率65％)。
1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ＝3.96(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.89(1H，d，J＝4.5Hz)，6.51(1H，d，J＝7.8Hz)，6.59(1H，t，J＝7.8Hz)，6.67(1H，t，J＝7.8Hz)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(2H，d，J＝7.5Hz)，7.05(1H，s)，7.51(2H，d，J＝7.5Hz)，9.22(1H，s).MS(ESI)m/z 404(M+H)+.
(实施例4)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-甲基苯甲醛作原料，合成实施例4化合物(收率66％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.17(3H，s)，3.95(2H，s)，5.90(1H，d，J＝4.5Hz)，5.81(1H，d，J＝4.5Hz)，6.50(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，6.59(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，6.68(1H，dt，J＝8.4，2.1Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，6.92-7.00(5H，m)，9.16(1H，s).MS(ESI)m/z 292(M+H)+.
(实施例5)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-叔丁基苯甲醛作原料，合成实施例5化合物(收率34％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(9H，s)，3.92(2H，s)，4.96(1H，d，J＝4.5Ez)，5.87(1H，d，J＝4.5Hz)，6.53-6.67(3H，m)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)，6.96-7.05(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，9.15(1H，s).MS(ESI)m/z 334(M+H)+.
(实施例6)(步骤1)4-(2-苯基乙炔基)苯甲醛的合成将4-溴苯甲醛(370mg，2mmol)、苯乙炔(306mg，3mmol)、四(三苯膦)合钯(45mg)溶解于三乙胺(4ml)中，在氩气氛下、80℃搅拌24小时。馏去溶剂后，通过硅胶柱层析提纯，合成4-(2-苯基乙炔基)苯甲醛(258mg，收率63％)。
1H-NMB(300MHz，CDCl3)δ＝7.30-7.40(3H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，10.02(1H，s).
(步骤2)实施例6化合物的合成按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-(2-苯基乙炔基)苯甲醛作原料，合成实施例6化合物(收率34％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.99(2H，s)，5.06(1H，d，J＝3.9Hz)，5.94(1H，d，J＝4.5Hz)，6.50-6.71(3H，m)，6.84(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.42(3H，m)，7.48-7.54(2H，m)，9.25(1H，s).MS(ESI)m/z 334(M+H)+.
(实施例7)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-苯基苯甲醛作原料，合成实施例7化合物(收率24％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.98(2H，s)，5.07(1H，d，J＝4.2Hz)，5.95(1H，d，J＝4.2Hz)，6.56-6.71(3H，m)，6.84(1H，d，J＝6.9Hz)，7.05(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.49(5H，m)，7.57(2H，d，J＝8.1Hz)，9.22(1H，s).MS(ESI)m/z354(M+H)+.
(实施例8)(步骤1)4-(4-硝基苯基)苯甲醛的合成在室温下，向4-(4-硝基苯基)苯甲醛(224mg，1mmol)的甲苯溶液(10ml)中慢慢加入氢化二异丁基铝的1M甲苯溶液(1.2ml，1.22mmol)，搅拌1小时。冷却至0℃后，慢慢加入甲醇(0.4ml)和水(0.4ml)并搅拌。用硫酸钠干燥反应液后，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到为黄色固体的4-(4-硝基苯基)苯甲醛(127mg，收率56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.80(4H，d，J＝8.7Hz)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，8.36(2H，d，J＝9.0Hz)，10.11(1H，s).
(步骤2)实施例8化合物的合成按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-(4-硝基苯基)苯甲醛作原料，合成实施例8化合物(收率67％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.97(2H，s)，5.08(1H，d，J＝4.2Hz)，5.98(1H，d，J＝4.2Hz)，6.55-6.70(3H，m)，6.84(1H，d，J＝7.2Hz)，7.05(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，8.23(2H，d，J＝9.0Hz)，9.24(1H，s).MS(ESI)m/z 397(M-H)-.
(实施例9)按照与实施例1步骤3相同的方法，用2-芴羧基醛作原料，合成实施例9化合物(收率22％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.77(2H，s)，4.00(2H，s)，5.12(1H，d，J＝4.5Hz)，5.90(1H，d，J＝4.5Hz)，6.50-6.69(3H，m)，6.84(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，s)，7.14(1H，d，J＝7.5Hz)，7.21-7.36(3H，m)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，7.66(1H，d，J＝7.5Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，9.21(1H，s).MS(ESI)m/z 366(M+H)+.
(实施例10)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-丁氧基苯甲醛作原料，合成实施例10化合物(收率48％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.45(2H，m)，1.56-1.68(2H，m)，3.84(2H，t，J＝6.3Hz)，3.95(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.2Hz)，5.79(1H，d，J＝4.2Hz)，6.47-6.84(6H，m)，6.93-7.06(3H，m)，9.13(1H，s).MS(ESI)m/z350(M+H)+.
(实施例11)(步骤1)4-十二烷氧基苯甲醛的合成将4-羟基苯甲醛(673mg，5.5mmol)、1-溴十二烷(1.25g，5mmol)、碳酸钾(859mg，6.22mmol)加入到二甲基甲酰胺(3ml)中，在65℃搅拌18小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，得到为白色晶体的4-十二烷氧基苯甲醛(1.45g，收率99％)。
(步骤2)实施例11化合物的合成按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-十二烷氧基醛作原料，合成实施例11化合物(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(3H，t，J＝6.6Hz)，1.10-1.40(18H，m)，1.55-1.68(2H，m)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，3.95(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.78(1H，d，J＝4.5Hz)，6.49-6.72(5H，m)，6.80(1H，d，J＝9.0Hz)，6.97-7.04(3H，m)，9.13(1H，s).MS(ESI)m/z 462(M+H)+.
(实施例12)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-环庚氧基苯甲醛作原料，合成实施例12化合物(收率79％)。原料醛可通过与实施例11步骤1相同的方法，用4-羟基苯甲醛和溴环庚烷合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.29-1.65(10H，m)，1.79-1.90(2H，m)，3.92(2H，s)，4.28-4.40(1H，m)，4.95(1H，d，J＝3.6Hz)，5.77(1H，d，J＝4.8Hz)，6.48-6.68(5H，m)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95-7.02(3H，m)，9.12(1H，s).MS(ESI)m/z388(M-H)-.
(实施例13)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-(2-金刚烷氧基)苯甲醛作原料，合成实施例13化合物(收率55％)。原料醛可通过与实施例11步骤1相同的方法，用4-羟基苯甲醛和2-溴金刚烷合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.40-1.50(2H，d-like)，1.66-1.85(8H，m)，1.97(4H，s-like)，4.35(1H，s)，4.97(1H，d，J＝4.2Hz)，5.81(1H，d，J＝4.2Hz)，6.50-6.85(6H，m)，6.96-7.05(3H，m)，9.15(1H，s).MS(ESI)m/z 428(M+H)+.
(实施例14)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-(1-金刚烷甲氧基)苯甲醛作原料，合成实施例14化合物(收率48％)。原料醛可通过与实施例11步骤1相同的方法，用4-羟基苯甲醛和三氟甲磺酸1-金刚烷基甲基酯合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.50-1.75(12H，m)，1.90-2.00(3H，brs)，3.41(2H，s)，3.95(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.78(1H，d，J＝4.5Hz)，6.48-6.76(5H，m)，6.80(1H，d，J＝8.1Hz)，6.96-7.08(3H，m)，9.14(1H，s).MS(ESI)m/z442(M+H)+.
(实施例15)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-(2-(1-金刚烷基)乙基)氧基苯甲醛作原料，合成实施例15化合物(收率36％)。原料醛可用4-羟基苯甲醛和2-(1-金刚烷基)乙醇的光延反应(Mitsunobu reaction)合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.40-1.70(14H，m)，1.90(3H，brs)，3.90(2H，t，J＝7.2Hz)，3.95(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.79(1H，d，J＝4.5Hz)，6.50-6.85(6H，m)，6.98-6.97-7.03(3H，m)，9.14(1H，s)，MS(ESI)m/z 456(M+H)+.
(实施例16)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-(2-环己基乙基)氧基苯甲醛作原料，合成实施例16化合物(收率54％)。原料醛可通过与实施例11步骤1相同的方法，用4-羟基苯甲醛和2-环己基乙基溴合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-1.00(2H，m)，1.06-1.26(3H，m)，1.32-1.49(1H，m)，1.49-1.74(7H，m)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.95(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.2Hz)，5.78(1H，d，J＝4.5Hz)，6.49-6.72(5H，m)，6.80(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，6.97-7.03(3H，m)，9.13(1H，s).MS(ESI)m/z 402(M-H)-.
(实施例17)(步骤1)1-(4-甲酰基苯基)吡唑的合成向4-甲酰基苯基硼酸(100mg，0.67mmol)、吡唑(16mg，0.33mmol)的1，4-二噁烷(4ml)溶液中加入乙酸铜(91mg，0.5mmol)、吡啶(53mg，0.67mmol)、活性分子筛4A(250mg)，在室温下搅拌72小时。将反应液经硅藻土过滤并浓缩后，通过硅胶TLC层析提纯，得到为白色粉末的1-(4-甲酰基苯基)吡唑(38mg，收率66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.53-8.04(7H，m)，10.02(1H，s).
(步骤2)实施例17化合物的合成按照与实施例1步骤3相同的方法，用1-(4-甲酰基苯基)吡唑作为原料，合成实施例17化合物(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.99(2H，s)，5.08(1H，d，J＝4.2Hz)，5.93(1H，d，J＝4.5Hz)，6.47-8.37(11H，m)，7.07(1H，s)，9.23(1H，s).MS(ESI)m/z344(M+H)+.
(实施例18)按照与实施例1步骤3相同的方法，用2-溴苯甲醛作为原料，合成实施例18化合物(收率24％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.02(2H，s)，5.28(1H，d，J＝4.5Hz)，5.39(1H，d，J＝4.5Hz)，6.42(1H，d，J＝7.8Hz)，6.56(1H，t，J＝7.8Hz)，6.68-6.77(2H，m)，6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.09(2H，m)，7.12(1H，s)，7.53-7.62(1H，m)，9.35(1H，s).MS(ESI)m/z 356，358(M+H)+.
(实施例19)按照与实施例1步骤3相同的方法，用2-甲氧基苯甲醛作为原料，合成实施例19化合物(收率38％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.92(3H，s)，3.97(1H，d，J＝16.5Hz)，4.04(1H，d，J＝16.5Hz)，5.16(1H，d，J＝4.5Hz)，5.33(1H，d，J＝4.5Hz)，6.38(1H，d，J＝7.5Hz)，6.48-6.68(4H，m)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)，6.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00-7.12(2H，m)，9.19(1H，s).MS(ESI)m/z 308(M+H)+.
(实施例20)按照与实施例1步骤3相同的方法，用2，4-二氯苯甲醛作为原料，合成实施例20化合物(收率50％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.02(2H，s)，5.39(1H，d，J＝4.5Hz)，5.43(1H，d，J＝4.5Hz)，6.47(1H，d，J＝7.5Hz)，6.59(1H，t，J＝7.5Hz)，6.69-6.77(2H，m)，6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.07-7.16(2H，m)，7.56(1H，brs)，9.36(1H，s).MS(ESI)m/z 346(M+H)+.
(实施例21)(步骤1)4-丁氧基-2-甲氧基苯甲醛的合成向2，4-二羟基苯甲醛(500mg，3.6mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碳酸钾(1.50g，10.9mmol)、丁基碘(666mg，3.6mmol)，在室温下搅拌2小时。接着加入甲基碘(2.57ml)，在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯萃取后，通过硅胶层析提纯，得到为无色油状物的4-丁氧基-2-甲氧基苯甲醛(233mg，收率31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44-1.59(2H，m)，1.73-1.86(2H，m)，3.91(3H，s)，4.04(2H，t，J＝6.6Hz)，6.45(1H，brs)，6.54(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，10.29(1H，s).
(步骤2)实施例21化合物的合成按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-丁氧基-2-甲氧基苯甲醛作为原料，合成实施例21化合物(收率59％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(3H，t，J＝7.8Hz)，1.31-1.46(2H，m)，1.56-1.68(2H，m)，3.84(2H，t，J＝6.3Hz)，3.90(3H，s)，3.99(2H，brs)，5.08(1H，d，J＝3.9Hz)，5.22(1H，d，J＝3.9Hz)，6.15(1H，d，J＝8.4Hz)，6.35-6.58(4H，m)，6.64(1H，t，J＝8.4Hz)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，s)，9.15(1H，s).MS(ESI)m/z 380(M+H)+.
(实施例22)(步骤1)2，4-二丁氧基苯甲醛的合成向2，4-二羟基苯甲醛(50mg，3.6mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碳酸钾(1.50g，10.9mmol)、丁基碘(1.66g，9.05mmol)，在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯萃取后，通过硅胶层析提纯，得到为无色油状物的2，4-二丁氧基苯甲醛(833mg，收率92％)。
1H-NMR(300Mz，CDCl3)δ＝0.94-1.05(6H，m)，1.43-1.60(4H，m)，1.73-1.89(4H，m)，3.47-4.08(4H，m)，6.43(1H，brs)，6.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，10.33(1H，s).
(步骤2)实施例22化合物的合成按照与实施例1步骤3相同的方法，用2，4-二丁氧基苯甲醛作为原料，合成实施例22化合物(收率12％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30-1.46(2H，m)，1.48-1.67(4H，m)，1.80-1.94(2H，m)，3.83(2H，t，J＝6.3Hz)，3.92-4.18(4H，m)，4.89(1H，d，J＝4.5Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，6.15(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，6.32(1H，d，J＝7.5Hz)，6.45(1H，d，J＝8.7Hz)，6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.54(1H，t，J＝7.5Hz)，6.65(1H，t，J＝7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，s)，9.17(1H，s).MS(ESI)m/z 422(M+H)+.
(实施例23)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-丁氧基-2-乙氧基苯甲醛作为原料，合成实施例23化合物(收率90％)。原料醛通过与实施例21步骤1相同的方法，用2，4-二羟基苯甲醛、丁基碘和乙基溴合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(1H，t，J＝7.5Hz)，1.30-1.45(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，1.55-1.67(2H，m)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，3.99(2H，brs)，4.08-4.23(2H，m)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，6.15(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.36(1H，d，J＝7.8Hz)，6.45(1H，d，J＝8.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.53(1H，t，J＝7.8Hz)，6.65(1H，t，J＝7.8Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，s)，9.16(1H，s).MS(ESI)m/z 394(M+H)+.
(实施例24)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-丁氧基-2-丙氧基苯甲醛作为原料，合成实施例24化合物(收率79％)。原料醛通过与实施例21步骤1相同的方法，用2，4-二羟基苯甲醛、丁基碘和丙基碘合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30-1.45(2H，m)，1.56-1.68(2H，m)，1.83-1.97(2H，m)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，3.93-4.13(4H，m)，4.90(1H，d，J＝4.5Hz)，5.24(1H，d，J＝4.5Hz)，6.15(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.46(1H，d，J＝8.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.54(1H，t，J＝7.8Hz)，6.65(1H，t，J＝7.8Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04(1H，s)，9.17(1H，s).MS(ESI)m/z 408(M+H)+.
(实施例25)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-乙氧基-2-丙氧基苯甲醛作为原料，合成实施例25化合物(收率80％)。原料醛通过与实施例21步骤1相同的方法，用2，4-二羟基苯甲醛、乙基溴和丙基碘合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83-1.97(2H，m)，3.89(2H，t，J＝7.2Hz)，3.95-4.14(4H，m)，4.91(1H，d，J＝4.2Hz)，5.24(1H，d，J＝4.2Hz)，6.15(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.46(1H，d，J＝8.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.54(1H，t，J＝7.8Hz)，6.65(1H，t，J＝7.8Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04(1H，s)，9.17(1H，s).MS(ESI)m/z 380(M+H)+.
(实施例26)按照与实施例1步骤3相同的方法，用2-乙氧基-4-丙氧基苯甲醛作为原料，合成实施例26化合物(收率85％)。原料醛通过与实施例21步骤1相同的方法，用2，4-二羟基苯甲醛、丙基碘和乙基溴合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，1.57-1.72(2H，m)，3.78(2H，t，J＝6.6Hz)，4.00(2H，brs)，4.06-4.24(2H，m)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，6.14(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.36(1H，d，J＝7.8Hz)，6.45(1H，d，J＝8.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.54(1H，t，J＝7.8Hz)，6.65(1H，t，J＝7.8Hz)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，s)，9.16(1H，s).MS(ESI)m/z 380(M+H)+.
(实施例27)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-己氧基-2-甲氧基苯甲醛作为原料，合成实施例27化合物(收率53％)。原料醛通过与实施例21步骤1相同的方法，用2，4-二羟基苯甲醛、己基溴和甲基碘合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19-1.43(6H，m)，1.56-1.69(2H，m)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，3.90(3H，s)，3.99(2H，brs)，5.08(1H，d，J＝4.2Hz)，5.22(1H，d，J＝4.2Hz)，6.15(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.38(1H，d，J＝7.8Hz)，6.44(1H，d，J＝8.4Hz)，6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.53(1H，t，J＝7.8Hz)，6.64(1H，t，J＝7.8Hz)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，s)，9.15(1H，s).MS(ESI)m/z 408(M+H)+.
(实施例28)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-苄氧基-2-甲氧基苯甲醛作为原料，合成实施例28化合物(收率23％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.90(3H，s)，3.97(1H，d，J＝15Hz)，4.02(1H，d，J＝15Hz)，4.97(2H，s)，5.10(1H，d，J＝4.5Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，6.26(1H，dd，J＝2，4，8.4Hz)，6.40(1H，d，J＝7.5Hz)，6.47(1H，d，J＝8.4Hz)，6.53(1H，t，J＝7.5Hz)，6.58-6.69(3H，m)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，s)，7.26-7.43(6H，m)，9.16(1H，s).MS(ESI)m/z 414(M+H)+.
(实施例29)(步骤1)4-己氧基-2-羟基苯甲醛的合成在碳酸锂(4.00g，54.3mmol)存在下，将2，4-二羟基苯甲醛(3.00g，21.7mmol)和己基溴(7.62ml，54.3mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中、55℃搅拌一夜。用盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取，通过硅胶柱层析提纯，得到为无色油状物的4-己氧基-2-羟基苯甲醛(1.77g，收率37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.91(3H，m)，1.32-1.48(6H，m)，1.77-1.84(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.6Hz)，6.41(1H，d，J＝2.1Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，9.70(1H，s).
(步骤2)实施例29化合物的合成按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-己氧基-2-羟基苯甲醛作为原料，合成实施例29化合物(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(3H，t，J＝6.9Hz)，1.17-1.41(6H，m)，1.53-1.68(2H，m)，3.76(2H，t，J＝6.6Hz)，3.99(2H，brs)，5.21(2H，s)，6.04(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.42(1H，d，J＝8.4Hz)，6.46(1H，d，J＝7.8Hz)，6.57(1H，t，J＝7.8Hz)，6.65(1H，t，J＝7.8Hz)，6.81(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09(1H，s)，9.16(1H，s)，9.92(1H，s).MS(ESI)m/z 394(M+H)+.
(实施例30)(步骤1)4-叔丁基-2-氯苯甲醛的合成(步骤1-1)2-氯-4-叔丁基苯酚的合成将4-叔丁基苯酚(2.76g，18.4mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中，滴加磺酰基氯(1.6ml，9.9mmol)，在室温下搅拌3天后，减压浓缩。通过硅胶柱提纯，合成2-氯-4-叔丁基苯酚(2.71g，收率80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.28(9H，s)，5.37(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.6Hz，2.5Hz)，7.30(1H，d，J＝2.5Hz).
(步骤1-2)三氟甲磺酸2-氯-4-叔丁基苯基酯的合成将步骤1-1所得氯代化合物(1.84g，10mmol)和吡啶(1.2ml)溶解于二氯甲烷(20ml)中，慢慢滴加三氟甲磺酸酐(2.5ml)。在室温下搅拌10分钟后，加入己烷(20ml)，滤出不溶物质，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱层析提纯，合成三氟甲磺酸2-氯-4-叔丁基苯基酯(2.94g，收率93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.32(9H，s)，7.25(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.6Hz，2.1Hz)，7.50(1H，d，J＝2.1Hz).
(步骤1-3)2-氯-4-叔丁基苯甲醇的合成将步骤1-2所得三氟甲磺酸酯化合物(638mg，2mmol)和乙酸钯(14mg)、1，3-二苯膦基丙烷(25mg)、甲醇(4ml)、三乙胺(0.6ml)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，在一氧化碳气氛下、80℃搅拌16小时。放冷后，用乙酸乙酯∶己烷萃取，通过硅胶柱层析提纯，合成2-氯-4-叔丁基苯甲酸甲酯。进一步将所得酯溶解于二氯甲烷(2ml)中，在氩气氛下、-78℃滴加1M氢化二异丁基铝甲苯溶液(2.5ml)，在该温度下搅拌5分钟。加入0.5M盐酸(20ml)，升温至室温，用乙酸乙酯萃取后，通过硅胶柱层析提纯。合成2-氯-4-叔丁基苯甲醇(204mg，收率51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.31(9H，s)，1.8-2.1(1H，br)，4.75(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝7.8Hz，2.1Hz)，7.36-7.41(2H，m).
(步骤1-4)2-氯-4-叔丁基苯甲醛的合成将步骤1-3所得醇化合物(195mg，0.981mmol)溶解于氯仿(5ml)中，加入活化二氧化锰(1.27g)，在50℃剧烈搅拌2小时。放冷后，滤出二氧化锰，减压浓缩，通过硅胶柱层析提纯，合成2-氯-4-叔丁基苯甲醛(152mg，收率79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.34(9H，s)，7.40(1H，ddd，J＝8.1Hz，1.8Hz，0.9Hz)，7.44(1H，d，J＝1.8Hz)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，10.43(1H，d，J＝0.9Hz).
(步骤2)实施例30化合物的合成按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-叔丁基-2-氯苯甲醛作为原料，合成实施例30化合物(收率51％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(9H，s)，4.01(2H，s)，5.35(1H，d，J＝4.8Hz)，5.38(1H，d，J＝4.8Hz)，6.48-6.61(2H，m)，6.66-6.74(2H，m)，6.85-6.90(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.3Hz，1.9Hz)，7.09(1H，s)，7.35(1H，J＝1.9Hz)，9.32(1H，s).MS(ESI)m/z 366(M-H)-.
(实施例31)按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2-氯苯甲醛作为原料，合成实施例31化合物(收率56％)。原料醛通过与实施例30步骤1相同的方法，用4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚为起始原料合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.55(9H，s)，1.20(3H，s)，1.24(3H，s)，1.60(2H，s)，4.02(2H，s)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，5.39(1H，d，J＝4.2Hz)，6.36(1H，d，J＝7.5Hz)，6.50(1H，t，J＝7.5Hz)，6.61(1H，d，J＝8.4Hz)，6.68(1H，t，J＝7.5Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝7.5Hz)，7.09(1H，s)，7.34(1H，s)，9.28(1H，s).MS(ESI)m/z 422(M-H)-.
(实施例32)按照与实施例1步骤3相同的方法，用2-吡啶羧基醛作为原料，合成实施例32化合物(收率64％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.98(2H，s)，5.10(1H，d，J＝4.5Hz)，5.84(1H，d，J＝4.5Hz)，6.48-6.59(2H，m)，6.65(1H，t，J＝7.5Hz)，6.83(1H，d，J＝7.5Hz)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，s)，7.06-7.13(1H，m)，7.53(1H，t，J＝7.5Hz)，8.39-8.44(1H，m)，9.23(1H，s).MS(ESI)m/z 279(M+H)+.
(实施例33)按照与实施例1步骤3相同的方法，用5-溴噻吩-2-羧基醛作为原料，合成实施例33化合物(收率52％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.93(2H，s)，5.16(1H，d，J＝4.5Hz)，6.02(1H，d，J＝4.5Hz)，6.61-6.87(5H，m)，6.92(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(1H，s)，9.26(1H，s).MS(ESI)m/z 362，364(M+H)+.
(实施例34)(步骤1)2-苯基-5-嘧啶羧基醛将按照Synthesis(1988年，641页)所述方法调制而成的2-二甲基氨基乙烯-1，3-二(二甲基iminio)丙烷的四氟硼酸盐(4mmol)、苄脒盐酸盐(4mmol)、乙醇钠(12mmol)、乙醇(5ml)的溶液在80℃搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取后，通过硅胶柱层析提纯，合成2-苯基-5-嘧啶羧基醛(226mg，收率31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.50-7.60(3H，m)，8.54-8.58(2H，m)，9.22(2H，s)，10.16(1H，s).
(步骤2)实施例34化合物的合成按照与实施例1步骤3相同的方法，2-苯基-5-嘧啶羧基醛作为原料，合成实施例34化合物(收率37％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.02(2H，d，J＝4.5Hz)，5.15(1H，d，J＝4.2Hz)，6.08(1H，d，J＝4.2Hz)，6.60-6.70(2H，m)，6.72-6.78(1H，m)，6.93(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，s)，7.44-7.51(3H，m)，8.25-8.33(2H，m)，8.58(2H，s)，9.38(1H，s).MS(ESI)m/z 354(M-H)-.
(实施例35)将吡咯烷-2，4-二酮(40mg，0.404mmol)、4，5-二甲基-1，2-亚苯基二胺(55mg，0.404mmol)的二甲基甲酰胺溶液在分子筛存在下搅拌9小时。向反应液中加入4-溴苯甲醛(75mg，0.404mmol)和乙酸(0.01ml)，将反应液在70℃搅拌过夜。过滤反应液后加入水，过滤得到析出的结晶，用二氯甲烷洗净，合成实施例35化合物(100mg，收率65％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.94(3H，s)，2.01(3H，s)，3.93(2H，s)，4.96(1H，d，J＝4.2Hz)，5.67(1H，d，J＝4.2Hz)，6.29(1H，s)， 6.59(1H，s)，6.99(1H，s)，7.04(2H，d，J＝7.8Hz)，7.35(2H，d，J＝7.8)，9.08(1H，s).MS(ESI)m/z 382，384(M-H)-.
(实施例36)(步骤1)4-((1R，2R)-(2-氨基环己基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮的合成将吡咯烷-2，4-二酮(40mg，0.404mmol)、(1R，2R)-1，2-二氨基环己烷二胺(46mg，0.404mmol)的甲醇(2ml)溶液在60℃搅拌2小时。浓缩反应液，通过氧化铝柱层析提纯，合成4-((1R，2R)-(2-氨基环己基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮(66mg，收率84％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.09-1.91(8H，m)，2.41(1H，m)，2.63(1H，m)，3.17(2H，s)，3.70(1H，d，J＝16Hz)，3.78(1H，d，J＝16Hz)，4.39(1H，s)，6.45(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.1Hz).MS(ESI)m/z196(M+H)+，194(M-H)-.
(步骤2)实施例36化合物的合成将步骤1所得4-((1R，2R)-(2-氨基环己基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮(66mg，0.337mmol)和4-溴苯甲醛(63mg，0.337mmol)在乙醇中、70℃搅拌过夜。浓缩反应液，通过硅胶柱层析分离提纯非对映异构体，向所得固体中加入二乙醚，过滤，洗净，合成为低极性物质的实施例36化合物(12mg，收率10％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.17-1.40(4H，m)，1.68-1.74(2H，m)，1.93-1.98(2H，m)，2.63(1H，m)，3.15(1H，m)，3.80(1H，d，J＝16.6Hz)，3.94(1H，d，J＝16.6Hz)，4.62(1H，s)，7.26(2H，d，J＝6.6Hz)，7.40(2H，d，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 362，364(M+H)+.
(实施例37)在实施例36步骤2中，合成实施例37化合物(15mg，收率12％)，其为通过硅胶柱层析分离提纯非对映异构体时的高极性物质。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.06-1.27(4H，m)，1.47(1H，m)，1.56-1.68(2H，m)，1.90(1H，m)，2.29(1H，m)，3.02(1H，m)，3.90(1H，d，J＝16.5Hz)，4.02(1H，d，J＝16.5Hz)，4.96(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z 362，364(M+H)+.
下面按照与实施例37相同的方法，将原料换成对应的醛，通过硅胶柱层析分离提纯非对映异构体，合成实施例38至实施例41的化合物。
(实施例42)(步骤1)10-(4-溴苯基)-1，2，3，4，9，10-四氢苯并[b]吡咯并[3，4-e][1，4]二氮杂_-1-酮的合成按照与实施例1步骤3相同的方法，用4-溴苯甲醛作为原料，合成了10-(4-溴苯基)-1，2，3，4，9，10-四氢苯并[b]吡咯并[3，4-e][1，4]二氮杂_-1-酮(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.97(2H，s)，5.03(1H，d，J＝4.2Hz)，5.89(1H，d，J＝4.5Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，6.59(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，6.68(1H，dt，J＝8.4，2.1Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.06(1H，s)，7.13(2H，d，J＝6.6Hz)，7.36(2H，d，J＝6.6Hz)，9.22(1H，s).MS(ESI)m/z 356，358(M+H)+.
(步骤2)实施例42化合物的合成将步骤1所得化合物(40mg，0.11mmol)和甲基碘(0.137ml，2.2mmol)在三乙胺(0.023ml，0.17mmol)存在下，在甲醇中搅拌4小时。反应后，通过硅胶层析提纯，向所得固体中加入二乙醚，过滤，洗净，合成了实施例42化合物(5mg，收率12％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.51(3H，s)，3.97(1H，d，J＝17Hz)，3.99(1H，d，J＝17Hz)，4.90(1H，s)，6.44(1H，d，J＝8.4Hz)，6.71(1H，t，J＝6.9Hz)，6.82-6.94(4H，m)，7.10(1H，s)，7.16-7.34(2H，m)，9.27(1H，s).MS(ESI)m/z 368，370(M-H)-.
(实施例43)向实施例42步骤1所得化合物(50mg，0.14mmol)的吡啶溶液中加入乙酸酐(0.05ml 0.56mmol)，搅拌5小时。浓缩反应液，向所得固体中加入二乙醚，过滤，洗净，合成实施例43化合物(43mg，收率77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.70(3H，s)，4.03(2H，s)，6.77-6.79(2H，m)，6.85(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，m)，7.16(1H，m)，7.36-7.39(4H，m)，9.50(1H，s).MS(ESI)m/z 396，398(M-H)-.
(实施例44)按照与实施例1相同的方法，即在实施例1步骤2中，用N-甲基-1，2-亚苯基二胺代替1，2-亚苯基二胺，进而在实施例1步骤3中，用4-溴苯甲醛作为原料，合成实施例44化合物(收率41％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.34(3H，s)，4.11(1H，d，J＝18Hz)，4.30(1H，d，J＝18Hz)，5.04(1H，d，J＝4Hz)，5.68(1H，d，J＝4Hz)，6.43(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.68(1H，d，J＝7.2Hz)，6.81-7.10(3H，m)，7.28-7.39(3H，m)，9.28(1H，s).MS(ESI)m/z 368，370(M-H)-.
下面，给出实施例1-44化合物的化学结构式一览表。
用下述方法合成了实施例45至实施例162的化合物。即，使烯胺化合物(IX)与对应的醛反应，形成环状化合物(X)，进而对其进行烷基化、酰基化等，合成实施例化合物。
(R表示苯环上的取代基，R’表示9位氮原子上的取代基，Z表示卤素原子等)(实施例45)(步骤1)环状化合物(X1)(R＝2-OMe)的制备方法向实施例36步骤1所得4-((1R，2R)-(2-氨基环己基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮(9.75g，50mmol)和2-甲氧基苯甲醛(7.48g，55mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入0.5ml乙酸，在65℃搅拌过夜。浓缩反应液，向所得结晶中加入90ml乙醚∶二氯甲烷＝1∶1混合溶剂，充分搅拌后过滤取得固体，得到为白色固体的环状化合物(X1)(R＝2-OMe)(8.80g，56％)。该化合物与实施例39化合物为相同化合物。
(步骤2)实施例45化合物(R＝2-OMe，R’＝COCH3)的制备方法制备方法A(酸酐法)向实施例45步骤1所得环状化合物(X1)(R＝2-OMe)(3.13g，10mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入三乙胺(5.05g，50mmol)，再加入乙酸酐(4.08g，40mmol)，在45℃搅拌4小时。冷却至常温后，过滤取得生成的结晶，得到为白色固体的实施例45化合物(1.96g，55％)。
与上述实施例45的步骤1、步骤2一样操作，制备实施例46-163化合物。
在步骤2中，可以使用上述制备方法A或者下述制备方法B-F中的任何一种方法合成实施例化合物。
制备方法B(酰基氯法)将环状化合物(X)(0.33mmol)、三乙胺(0.77mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)冷却至0℃，加入对应的酰基氯(1.28mmol)，在室温下搅拌15小时。馏去溶剂后，通过硅胶TLC层析提纯，得到酰基化物(XXVIII)。
制备方法C(混合酸酐法)向对应的羧酸(11mmol)的无水四氢呋喃溶液(50ml)中加入三乙胺(10mmol)，冷却至-15℃。加入氯甲酸乙酯(10mmol)后生成白色固体，但是再搅拌15分钟，接着加入环状化合物(X)(2mmol)的二氯甲烷溶液(60ml)，回复至室温搅拌2小时。馏去溶剂后，用二氯甲烷萃取，通过硅胶柱层析提纯，得到酰基化物(XXVIII)。
制备方法D(WSC缩合法)将环状化合物(X)(0.25mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)冷却至0℃，加入对应的羧酸(1mmol)和WSC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)(1mmol)，在室温下搅拌15小时。馏去溶剂后，通过硅胶薄层色谱法提纯，得到酰基化物(XXVIII)。
制备方法E(异氰酸酯加成法)向环状化合物(X)(0.3mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入对应的异氰酸酯(1.5mmol)，在室温下搅拌24小时。馏去溶剂后，通过硅胶薄层色谱法提纯，得到酰基化物(XXVIII)。
制备方法F(双烯酮加成法)向环状化合物(X)(1mmol)的乙醇溶液(10ml)中加入双烯酮(10mmol)，在70℃加热4小时。馏去溶剂后，通过硅胶薄层色谱法提纯，得到酰基化物(XXVIII)。
表1列出了步骤1中制造的环状化合物(X1-25)的化学结构式和化合物数据一览。
表1-1
表1-2
表1-3
表2-1～10列出了步骤2中制备的实施例46-163化合物的化学结构式和步骤2的酰基化方法、化合物数据一览。
表2-1
表2-2
表2-3
表2-4
表2-5
表2-6
表2-7
表2-8
表2-9
表2-10
表中缩写符号分别表示如下含意Co化合物编号；No实施例编号；R苯环上的取代基；R’氮原子上的取代基；D化合物数据；S步骤2的制备方法；ST化学结构式；MSESI-MS m/z；N11H-NMR(DMSO-d6，TMS内部标准，δppm)；*号注释。取代基前的数字表示苯环上的取代基位置，例如2，5-(OMe)2表示2位和5位被甲氧基取代；COCH2CH2-(3，4-F2-Ph)表示3-(3，4-二氟苯基)丙酰基。Z表示苄氧基羰基。表中注释(*1-*11)表示下述内容。
*1按照常规方法，用氢氧化钠水解实施例52化合物而合成。
*2按照常规方法，用氢氧化钠水解实施例60化合物而合成。
*3按照常规方法，用氢化铝锂还原实施例60化合物而合成。
*4按照常规方法，通过添加披钯碳/氢将实施例63化合物除去保护基而合成。
*5按照常规方法，通过添加披钯碳/氢将实施例65化合物除去保护基而合成。
*6按照常规方法，用氢氧化钠水解实施例91化合物而合成。
*7按照常规方法，通过添加披钯碳/氢将实施例102化合物除去保护基而合成。
*8按照常规方法，通过添加披钯碳/氢将实施例103化合物除去保护基而合成。
*9按照常规方法，通过添加披钯碳/氢将实施例111化合物除去保护基而合成。
*10按照常规方法，用氢氧化钠水解实施例120化合物而合成。
*11按照常规方法，通过添加披钯碳/氢还原实施例157化合物除去保护基而合成。
用与实施例45相同的方法，合成实施例164-168化合物。
(实施例169)向实施例39化合物(20mg，0.06mmol)的吡啶(1ml)溶液中加入乙酸酐(130mg，1.3mmol)，在90℃搅拌4小时。馏去溶剂后，通过硅胶薄层色谱法提纯，得到为白色固体的实施例169化合物(23mg，89％)。
(实施例170和171)按照常规方法，用甲基碘将实施例45化合物甲基化，合成实施例170和171化合物。
(实施例172)向实施例39化合物(40mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入甲基碘(0.08ml，1.3mmol)，在室温下搅拌48小时。馏去溶剂后，通过氧化铝薄层色谱法提纯，得到为白色固体的实施例172化合物(9mg，21％)。
(实施例173)通过与实施例172相同的方法，用溴乙酸乙酯代替甲基碘进行烷基化，合成实施例173化合物。
(实施例174)通过与实施例36步骤1和实施例45相同的反应，用1，3-环戊烷二酮代替2，4-吡咯烷二酮，合成实施例174化合物。
(实施例175)通过与实施例1相同的反应，用2-氨基苯硫酚代替1，2-亚苯基二胺，用4-溴苯甲醛作为醛，合成实施例175化合物。
(实施例176)通过与实施例1相同的反应，用2-氨基苯硫酚代替1，2-亚苯基二胺，用4-溴苯甲醛作为醛，合成实施例176化合物。
(实施例177)向5-(2-氨基苯基)甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(50mg，0.25mmol)的甲醇溶液(3ml)中加入乙酸(10mg)、4-溴苯甲醛(54mg，0.29mmol)，在70℃搅拌20小时。反应后馏去溶剂，向所得固体中加入二乙醚，过滤，洗净，得到实施例177化合物(1mg，2％)。
表3-1～3中列出了实施例164-177化合物的化学结构式和化合物数据。
表3-1
表3-2
表3-3 表中缩写符号分别表示如下含意No实施例编号；ST化学结构式；D化合物数据；MSESI-MSm/z；N11H-NMR(DMSO-d6，TMS内部标准，δppm)。
可以进行与上述实施例所记载的方法大致相同的操作，或者通过本领域人员已知的方法，容易地制造表4-5中所记载化学结构式的化合物。
表中的缩写符号分别表示下列含意REF参考例编号；R苯环上的取代基；R’氮上的取代基；ST化学结构式。
表4
表5-1
表5-2
(试验例1)糖转运活性评价1.大鼠脂肪细胞的获得将6只雄性Wistar大鼠(体重150-200g)断头放血后剪开腹腔，摘除合计6g的附睾脂肪组织。将其在6ml含有5％BSA(牛血清白蛋白)的KRH(Krebs-Ringer Hepes，组成氯化钠130mM、氯化钾4.7mM、磷酸二氢钠1.2mM、硫酸镁1.2mM、氯化钙1mM、Hepes 25mM、pH＝7.6)中细致地切成2mm×2mm的方块，加入24mg胶原酶(I型)，进行约40分钟的消化处理，得到大约6g经分离的脂肪细胞。通过交换缓冲剂除去胶原酶后，加入2％BSA/KRH溶液，再次使其悬浮，得到45ml脂肪细胞悬浮液。
2.糖转运活性评价本发明化合物的糖转运活性评价参考文献记载方法(AnnualReview of Biochemistry，55卷，1059页，1986年)进行。即，分别将200μl上述脂肪细胞悬浮液注入各聚苯乙烯试管中，加入100μl受试物质(用KRH稀释10mg/ml的二甲基亚砜溶液)的溶液，振荡后，在37℃培养30分钟。
糖转运活性通过测定每单位时间内所结合的2-[14C(U)]-脱氧-D-葡萄糖的量来评价。即，向完成了预培养的脂肪细胞悬浮液中加入2-[14C(U)]-脱氧-D-葡萄糖(最终浓度0.5μCi/试样)，5分钟后通过加入细胞松弛素B(最终浓度10μM)使糖转运停止。形成邻苯二甲酸二壬酯层后，离心分离脂肪细胞和缓冲液，通过液体闪烁计数器测定脂肪细胞中所含的2-[14C(U)]-脱氧-D-葡萄糖量，对所结合的糖量进行定量。本评价体系中，具有糖转运增强作用的胰岛素(100nM)显示出为胰岛素未添加对照组的7倍左右的增强作用。
表6表示本发明化合物的浓度为100μg/ml时的糖转运活性评价结果。表中的糖转运活性是以相对于胰岛素(100nM)增强作用的比例而求出的。+表示相对于胰岛素的增强作用为20％-40％的值，++表示相对于胰岛素的增强作用为40％-70％的值，+++表示相对于胰岛素的增强作用为70％以上的值。
表中的缩写符号分别表示下列含意No实施例编号；A糖转运活性。
表6
表7表示本发明化合物的糖转运活性评价结果。表中给出了糖转运活性以胰岛素(100nM)的增强作用为100％时，相当于50％增强作用的受试化合物的浓度(EC50μg/ml)。
表中的缩写符号分别表示下列含意No实施例编号；A糖转运活性。
表7
本发明化合物在上述评价中显示出了糖转运增强作用。(试验例2)用db/db小鼠进行的血糖降低作用研究将受试化合物经口给予禁食20小时的C57BL/KsJ-db/dbJcl小鼠，在临给予前和给予后30、60、120、180分钟从尾静脉采血，测定血糖值。将受试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中，或者溶解于聚乙二醇400中再给予。
本发明的实施例80、88、119、129、131、137、140、154、155、156化合物任何一种都以100mg/kg一次给予，显示出相对于对照组为30％以上的血糖降低作用。
由上述结果可知，本发明化合物具有糖转运增强作用，可用于治疗糖尿病疾病。即，通过糖转运增强作用使血糖降低，可用作糖尿病、糖尿病性末梢神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管症、葡萄糖耐量异常或肥胖的预防和/或治疗药物。
权利要求
1.下面通式(I)所示内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐， 式中，A表示芳环、杂环或脂族环，R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的苄氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的杂芳氧基、可具有取代基的芳基氨基、可具有取代基的芳基乙烯基或可具有取代基的芳基乙炔基，B表示可具有取代基的芳环、可具有取代基的杂环或可具有取代基的脂族环，-X-、-Y-和-Z-可以相同或不同，各自独立表示-O-、-NH-、-NR5-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CR6R7-或-CO-(式中R5表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基或可具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、可具有取代基的烷基、芳基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-表示-NR1-、-O-或CR8R9-(式中R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，a、b、c分别表示碳原子的位置；条件是(i)上述取代基选自卤素原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，(ii)当B为苯环，-X-和-Y-为-NH-，-Z-为-CH2-，-W-为-NH-时，-A(R2)(R3)(R4)不为苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基，(iii)当B为苯环，-X-为-NH-，-Z-为-CR6R7-并且-W-为-NH-时，R6和R7都不为甲基，(iv)当B为苯环，-X-为-NH-，-Z-为-CO-并且-W-为-NR1-时，R1不为对甲苯基，(v)当B为苯环，-X-为-NH-，-Y-为-S-，-Z-为-CR6R7-并且-W-为-NH-时，R6和R7都不为甲基，(vi)当B为苯环，-X-为-NH-，-Y-为-S-，-Z-为-CH2-时，-W-不为-O-。
2.权利要求1的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐，其中通式(I)中，A表示芳环、杂环或脂族环，R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的苄氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的杂芳氧基、可具有取代基的芳基氨基、可具有取代基的芳基乙烯基或可具有取代基的芳基乙炔基，B表示可具有取代基的芳环、可具有取代基的杂环或可具有取代基的脂族环，-X-、-Y-和-Z-可以相同或不同，各自独立表示-O-、-NH-、-NR5-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CR6R7-或-CO-(式中R5表示低级烷基、可具有取代基的酰基，R6、R7可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-表示-NR1-(式中R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的芳基)；条件是(i)上述取代基选自卤素原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基，(ii)当B为苯环，-X-和-Y-为-NH-并且-Z-为-CH2-时，-A(R2)(R3)(R4)不为苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基，(iii)当B为苯环，-X-为-NH-并且-Z-为-CR6R7-时，R6和R7都不为甲基，(iv)当B为苯环，-X-为-NH-并且-Z-为-CO-时，R1不为对甲苯基。
3.权利要求1的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐，其中通式(I)中，-X-和-Y-可以相同或不同，为-NH-或-NR5-(式中R5表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基或可具有取代基的磺酰基)，-Z-为-CH2-或-CR6R7-(式中R6、R7可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-为-NR1-(式中R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的芳基)。
4.权利要求3的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐，其中通式(I)中B为可具有取代基的苯环。
5.权利要求3的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐，其中通式(I)中B为可具有取代基的脂族环。
6.权利要求5的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐，其中通式(I)中B为可具有取代基的环己烷环。
7.权利要求6的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐，其中通式(I)中A为苯环。
8.权利要求7的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐，其中通式(I)中a、b和c的碳原子的绝对构型各自独立为R或S。
9.权利要求8的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐，其中通式(I)中a和b的碳原子的绝对构型都为R，c的碳原子的绝对构型为R或S。
10.权利要求8的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐，其中通式(I)中a和b的碳原子的绝对构型都为S，c的碳原子的绝对构型为R或S。
11.增强糖转运能力的制剂，该制剂以下面通式(I)所示内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分， 式中，A表示芳环、杂环或脂族环，R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的苄氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的杂芳氧基、可具有取代基的芳基氨基、可具有取代基的芳基乙烯基或可具有取代基的芳基乙炔基，B表示可具有取代基的芳环、可具有取代基的杂环或可具有取代基的脂族环，-X-、-Y-和-Z-可以相同或不同，各自独立表示-O-、-NH-、-NR5-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CR6R7-或-CO-(式中R5表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基或可具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、可具有取代基的烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-表示-NR1-、-O-或-CR8R9-(式中R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，a、b、c分别表示碳原子的位置；条件是(i)上述取代基选自卤素原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基。
12.权利要求11的增强糖转运能力的制剂，其中通式(I)中，R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的芳基，A表示芳环、杂环或脂族环，R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的苄氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的杂芳氧基、可具有取代基的芳基氨基、可具有取代基的芳基乙烯基或可具有取代基的芳基乙炔基，B表示可具有取代基的芳环、可具有取代基的杂环或可具有取代基的脂族环，-X-、-Y-和-Z-可以相同或不同，各自独立表示-O-、-NH-、-NR5-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CR6R7-或-CO-(式中R5表示低级烷基或可具有取代基的酰基，R6和R7可以相同或不同，各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)；条件是上述取代基选自卤素原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基和三氟甲基。
13.增强糖转运能力的制剂，该制剂以权利要求1-10中任一项的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
14.降血糖制剂，该制剂以权利要求1-12中任一项的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
15.糖尿病、糖尿病性末梢神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管症、葡萄糖耐量异常或肥胖的预防和/或治疗药，该药以权利要求1-12中任一项的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
16.药物组合物，该组合物以权利要求1-10中任一项的内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
全文摘要
提供以内酰胺化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的增强糖转运能力的制剂、糖尿病、糖尿病性末梢神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管症、葡萄糖耐量异常或肥胖的预防和/或治疗药。
文档编号A61P13/12GK1487940SQ01822355
公开日2004年4月7日 申请日期2001年11月29日 优先权日2000年12月1日
发明者饭野幸生, 池上孝雄, 近藤信雄, 松枝裕之, 畑中敏宏, 平间龙介, 增泽阳子, 太田史生, 山崎晶代, 之, 介, 代, 子, 宏, 生, 雄 申请人:味之素株式会社