新型药物组合物的制作方法

专利名称：新型药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物。更具体地，本发明涉及一种固体药物组合物，其包括a)一种具有≥37℃熔点的固体药物活性化合物和b)一种脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物，其特征在于当与一种水溶液接触时来源于a)和b)的组分显示它们的熔点降低至≤37℃。
许多药物活性化合物在生物环境中显示低溶解度和低溶解速率。实例包括环孢霉素，硝苯地平，利托那韦，灰黄霉素，泛醌，达那唑，卤泛群和奥利司他(tetrahydrolipstatin)。由于药物活性组合物的低溶解度和低溶解速率，只有某一比例的药物分子从晶体溶解出来。与是否期望系统作用(需要药物吸收)或局部效应(在GIT道的腔内)无关，在大多数情形下未溶解的药物晶体不显示或显示非常有限的药物活性。由于活性化合物的低溶解作用，不得不施用更高的剂量，其可能导致增大副作用的危险。另外，已经发现食物的存在可能很大程度上影响化合物的溶解，吸收和活性。例如，与禁食状态相比在进食状态中α-生育酚-烟酸的生物药效率提高了28倍(William N.Charman，Christopher J.H.Porter，Sabena Mithani，Jennifer B.Dressman食物对药物吸收的影响的物理化学与生理学机理脂类和pH的作用J.Pharm.Sci86，269-282(1997))。其它实例包括达那唑，卤泛群和阿维A酯。对于本领域的那些技术人员很明显的是食物对药物溶解的高度影响导致药物不可预见的性能。然而，为了获得对于药效的理想浓度和避免由于过量用药的毒性作用，小的药物溶解变化是必需的。如果可以获得可靠的药物动力学曲线才能接受药物活性化合物。
已广泛认识到需要开发给药系统来克服药物溶解的大的变化。方法包括开发固态分散体(“固溶体”)(A.T. M.Seraiuddin几乎水不溶性药物的固体分散体早期预测，随后问题和最近的突破J.Pharm.Sci.88，1058-1066(1999))。该方法的主要缺点是过饱和固态分散体的热力学不稳定性，其可能导致结晶过程，导致溶解速率降低和不可预见的生物药效率。
另一种减小食物作用影响的方法是通过湿磨法生产药物纳米颗粒(美国专利号4,540,602和5,145,684)或高压均化(High PressureHomogenization)(美国专利号5,858,410)。然而，缺点包括产品被源于研磨过程的磨料污染。此外，两种方法都需要悬浮液的存在并且初产物是纳米悬浮液而不是干燥的纳米颗粒。防止由于聚集或奥斯特瓦尔德熟化导致粒径的增大是非常有挑战性的。亚微米(submicrometer)尺寸颗粒的稳定经常需要通过干燥或低温干燥过程去除先前加入的悬浮液，而这会增加时间和成本。其它缺点包括湿磨法中的长处理时间(数小时至数天)和在高压均化过程中温度提高和可能形成自由基(R.Lander，W.Manger，M.Scouloudis，A.Ku，C.Davis，A.LeeGaulin匀化机理研究，Biotechnol.Prog.16，80-15(2000))。药物修饰的改变也不得不被认为是研磨过程的一个结果。
必须紧记由于增大了表面积无定形药物分子和药物纳米颗粒比未处理的材料降解更快。
其它方法包括给药溶解的药物活性化合物。然而，因为在溶解状态中的降解过程比晶态发生得更快，该方法可导致与活性化合物化学稳定性相关的问题。
例如，脂酶抑制剂分子奥利司他(tetrahydrolipstatin)，或结构相关化合物，例如在WO00/40569中描述的2-氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，或2-氧代酰胺三酰基甘油类似物(S.Kotsovolou，A.Chiou，R.Verger，G.Kokotos二-2-氧代酰胺三酰基甘油类似物一个新类别的有效的人胃脂酶抑制剂，J.Org.Chem.，66，962-967(2001))是在储存过程中可以通过不同机制降解的分子。众所周知降解速率很大程度上取决于活性化合物的物理化学状态。通常，药物晶体与无定形或液态的药物分子相比具有更高的化学稳定性。因此，为了良好的储存稳定性理想的是将药物分子以结晶形式包括在给药系统中。然而同样众所周知的是在大多数情形中药物活性是与高度可变的物理化学状态相关，例如溶解的或熔化的分子。因此，从药物活性这点来看，药物分子必须以溶解的形式给予或在体内转变为溶解的形式。
必须考虑稳定性以及活性方面。因此，开发一种释放溶解药物、装载药物晶体的载体是最理想的情形。对于水溶性药物(例如抗坏血酸)该概念是容易实现的。然而，几乎水不溶性药物的原位转化仍是一个挑战。
令人惊奇地已经发现在模拟生理环境的条件下脂肪酸和/或脂肪酸盐与药物活性化合物，优选亲脂化合物，一起转变为液滴。pH值发挥关键作用，其将部分脂肪酸盐转变为质子化脂肪酸。质子化脂肪酸降低某些亲脂药物活性化合物的熔点，例如脂酶抑制剂如奥利司他，并且能够溶解足够数量的药物活性化合物。由于化合物之间的低共熔相互作用，亲脂药物活性化合物，例如具有43℃熔点的奥利司他和脂肪酸的熔点都降低至体温之下(＜37℃)。因此，尽管它们的(单独的)熔点可超过体温，亲脂药物活性化合物，例如奥利司他和脂肪酸是以液相释放。
因此，本发明涉及一种固体药物组合物，其包括a)一种具有≥37℃熔点的固体药物活性化合物和b)一种脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物，和c)任选其它的药用赋形剂，其特征在于当与水溶液接触时a)和b)的组分显示它们的熔点降低至≤37℃。
附图

图1不同pH值下(37℃)奥利司他/月桂酸钠水分散体的光学显微镜照片。
图2将通过脂肪酸盐(2mg)稳定的奥利司他(4mg)悬浮液转移至5ml10％水包油乳状液(pH值4.5；油组分分别为橄榄油和乳油)。分散体进行预定时段的立式混合(end-over end mixing)。通过冷冻离心分离油相并通过HPLC测定油相中奥利司他的含量。为了比较，还对来源于XENICAL颗粒的混悬液进行适当的实验。
本发明提供能够在口服摄取后将活性组分从具有活性组分≥37℃熔点的固态转变为被释放的液态。该组合物的制备排除了其它配制方法的缺点，如-形成过饱和组合物(如在“固溶体”中)-用来破裂颗粒的高机械能，其可导致磨料污染(如通过湿磨法，高压均化)和/或形成自由基-由于加工导致不同的药物多晶型物或假多晶型物(pseudopolmorphs)-由于活性化合物的液体/半液体形态导致降解速率的增大将活性化合物原位转化为液态结合了药物晶体(无药物增溶作用，无过饱和，没有由于颗粒破裂而导致自由基的形成，保持的粒径)良好的储存稳定性和以液态释放活性分子的组合物的高活性的优势。
在本发明中本文使用的术语“药用的”代表从毒性的观点来看可接受的缓冲液或盐类。
本文使用的术语“药用盐”代表脂肪酸与有机或无机碱如氢氧化铵，氢氧化二乙醇铵，氢氧化三乙醇铵，氢氧化(羟乙基)铵，氢氧化钠，氢氧化钾等的盐。对于本发明的组合物提及的药用脂肪酸盐是钠，钾，镁和钙盐，优选钠和钾盐。
术语“药物活性化合物”指低水溶性的分子。优选药物活性化合物为一种亲脂化合物，更优选一种脂酶抑制剂，最优选奥利司他。
术语“脂肪酸”包括一种单一脂肪酸以及如下定义的两种或多种脂肪酸的混合物。
术语“脂肪酸盐”包括一种单一脂肪酸盐以及如下定义的两种或多种脂肪酸盐的混合物。
如本文所定义，术语“亲脂化合物”代表在有机溶剂中可溶解的化合物。虽然适合在此使用的化合物在水中具有最小的溶解度，它们在有机溶剂中的溶解度要大得多。通常，亲脂化合物在有机溶剂中的溶解度应该足够高以在有机溶剂中制备至少1％的化合物溶液。
在低于pH8的水相中组合物的熔点比每种单个组分的熔点低，在那个意义上，组合物显示“低共熔行为”。
“亲脂化合物”可以是任何在口服组合物中所需要的亲脂药物活性化合物，只要化合物满足上述的溶解度要求。
在本发明的一个优选实施方案中，药物活性组合物具有≥37℃的熔点。
药物活性化合物其特征在于低溶解度。优选药物活性化合物是一种亲脂化合物，例如奥利司他。这些化合物的实例是抗生素，亲脂维生素和它们的衍生物，和脂酶抑制剂如奥利司他。
术语“脂酶抑制剂”指能够抑制脂酶，例如胃和胰脂酶作用的化合物，如奥利司他。
奥利司他(tetrahydrolipstatin)是一个众所周知的脂酶抑制剂实例(式(I))。
奥利司他用于控制和防止肥胖症和血脂过多。参见1986年7月1号颁发的美国专利号4,598,089，其还公开了制备奥利司他的方法。在欧洲专利申请公开号185,359，189,577，443,449，和524,495中公开了制备奥利司他的另外方法。
其它脂酶抑制剂包括一类通常称为panclicins的化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，J.Antibiot.，47(12)1369-1375(1994))。另外，术语“脂酶抑制剂”还指已经在国际专利申请WO00/40569(AlizymeTherapeutics Ltd.)中描述的2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，例如2-癸氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-十四烷氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，和2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(2-hexadecyloxy-6-methyl-4H-3，1-benzoxazin-4-one)以及其它例如在国际专利申请WO01/32616，WO01/32669和WO01/32670中描述的氧杂环丁烷酮(oxetanones)。最优选术语“脂酶抑制剂”指奥利司他。
优选的组合物在pH值为8的水溶液中有低共熔行为。此种溶液的一个实例是口腔液体或胃液。
在本发明另一个优选实施例中，术语“脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物”指C8-C24，优选C12-C18的饱和和不饱和脂肪酸及其盐。上述术语还指二羧酸及其盐。对应的脂肪酸盐可选自对应的铵盐，二(2-羟乙基)铵盐，二乙醇铵盐，三乙醇铵盐，钠盐，钾盐，镁盐和钙盐，优选对应的钠或钾盐，最优选对应的钠盐。
脂肪酸，脂肪酸盐及其混合物在本领域是已知的和可商购的(DMSmallHandbook of lipid research.Vol.4，Plenum Press New York，1986；Fatty acid sourcesAldrich，Sigma，Fluka，Karlshamns，Indofine，Cognis，Croda)。可以按照本领域已知的方法，例如干混合，加或不加溶剂熔化等进行脂肪酸混合物，脂肪酸盐混合物和脂肪酸与脂肪酸盐的混合物的制备。
在本发明的一个优选实施方案中，脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸与脂肪酸盐的混合物可选自C8-C24，优选C12-C18的饱和脂肪酸及其盐，例如选自月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，花生酸和二十二烷酸；更优选月桂酸，肉豆蔻酸和棕榈酸，最优选月桂酸或肉豆蔻酸及其盐。
在本发明的一个优选实施方案中，脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸与脂肪酸盐的混合物可选自C8-C24，优选C12-C18的单或多不饱和脂肪酸及其盐，例如选自棕榈油酸，油酸，反油酸，芥酸，亚油酸，γ-亚油酸，α-亚油酸和花生四烯酸，优选油酸或亚油酸及其盐。
另外，脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸与脂肪酸盐的混合物可选自C5-C14的二羧酸，例如戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，癸二酸，十二烷二酸，十四烷二酸和/或其盐。
如上所述脂肪酸(或对应的盐)可包括一种单一脂肪酸(或对应的盐)以及两种或多种脂肪酸(或对应的盐)的混合物。
对应的脂肪酸盐可以是铵盐，二(2-羟乙基)铵盐，二乙醇铵盐，三乙醇铵盐，钠盐，钾盐，镁盐或钙盐，优选钠盐或钾盐。
药物活性化合物和脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸与脂肪酸盐的混合物之间的优选比率(w/w)如下组合物可包含每1mg药物活性化合物使用0.05mg-20mg脂肪酸或0.05mg-20mg脂肪酸盐，或者0.05mg-20mg脂肪酸与脂肪酸盐的混合物。优选组合物包含每mg药物活性化合物使用0.5mg-2mg脂肪酸或0.5mg-2mg脂肪酸盐，或者0.5mg-2mg脂肪酸与脂肪酸盐的混合物。该组合物中优选的药物活性组合物是一种脂酶抑制剂，最优选奥利司他。
如果除了一种脂酶抑制剂的作用之外必须实现另外的胃脂酶抑制，更多量的脂肪酸/脂肪酸盐是可取的。这通过提供另外的脂肪酸或脂肪酸盐或至少一种脂肪酸和至少一种脂肪酸盐的混合物来另外抑制胃脂酶在本领域是已知的，并且已在例如欧洲专利申请号901,792和德国专利申请号3,217,071中描述。在该情形中脂酶抑制剂和脂肪酸或脂肪酸盐和脂肪酸盐混合物的比率可变成高达1∶20(w/w)。
对于上述的脂酶抑制剂，例如奥利司他，优选组合物包括10-240mg，更优选40-120mg，例如40，60，80，100或120mg。
特别优选的组合物包括60-120mg奥利司他和30-100mg脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸与脂肪酸盐的混合物。例如一种上述定义的组合物可包括120mg奥利司他和60mg脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸与脂肪酸盐的混合物。
每剂量单位的上述药物组合物可获得药物活性分子的日剂量，或可含有部分日剂量，如三分之一剂量。备选地，每剂量单位可含有化合物中一种的全部剂量和其它化合物的部分剂量。在该情形中患者将每日服用组合剂量单位的一种，和只含有另一种化合物的一个或多个单位。
优选以分开剂量每日两至三次口服给药30-800mg奥利司他。优选其中对患者每日给药120-240mg，最优选180mg的脂酶抑制剂，优选以分开剂量每日两次或特别是三次给药。通常，优选脂酶抑制剂必须在摄食含脂肪的膳食大约1或2小时内给药。通常，对于给药如上定义的脂酶抑制剂优选对有很强肥胖症家族历史或达到25或更大体重指数(bodymass index)的人实施治疗。
可将本发明的组合物以常规口服组合物，如片剂，包衣片剂，硬和软明胶胶囊，乳剂或混悬液施用于人。可用于片剂，包衣片剂，糖衣丸(dragee)，硬明胶胶囊和香囊(sachet)的载体实例是乳糖，其它糖和糖醇如山梨糖醇，甘露醇，麦芽糖糊精或其它填料；表面活性剂如十二烷基硫酸钠，Brij96，吐温80或蔗糖酯；崩解剂如羟基乙酸淀粉钠，玉米淀粉或其衍生物；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(povidone)，交联聚乙烯聚吡咯烷酮；润滑剂如滑石；硬脂酸或其盐等。此外，药物制剂可含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲液，包衣剂和抗氧剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。配方可以方便地以单位剂量的形式存在，并且可以通过制药领域中任何已知的方法制备。
特别是，上述组合物可包括一种或多种药用赋形剂，其选自甘露醇，乳糖，HPMC，滑石，山梨糖醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，三肉豆蔻精(trimyristine)，聚乙二醇(polyethylenglycol)，蔗糖酯，多氧乙基醚(polysorbate)，聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylenstearate)，和二甲基硅氧烷(dimethicon)，优选蔗糖酯，例如蔗糖棕榈酸酯和/或乳糖。
口服剂量形式是优选用于本发明的组合物，并且这些是已知适于这样给药的药物形式，例如片剂，胶囊或香囊。药用赋形剂(稀释剂和载体)在药剂师领域是已知的。片剂可以从下列组分的混合物形成活性化合物与填料，例如磷酸钙；崩解剂，例如玉米淀粉，润滑剂，例如硬脂酸镁；粘合剂，例如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮和其它本领域已知允许通过已知方法将混合物压片的任选组分。同样，胶囊，例如硬和软明胶胶囊，其包含加或不加外加赋形剂的活性化合物，可以通过已知方法制备。可以使用已知方法配制胶囊的含量以便提供活性化合物的持续释放。例如，片剂和胶囊可方便地各自含有如上所述的药物活性化合物和脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物的剂量。
口服剂量形式可以是一种可咀嚼的片剂，其含有10-240mg奥利司他，0.5-2000mg脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸盐与脂肪酸的混合物，5-200mg蔗糖棕榈酸酯和任选地1.5g乳糖。
在本发明的组合物中，如果需要活性化合物可与其它相容的药理活性组分结合。任选地维生素添加物可以与本发明的化合物一起给药。
本发明还涉及一种制备如上所述组合物的方法，包括将一种药物活性化合物其与脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸盐与脂肪酸的混合物以及一种或多种药用稀释剂和/或载体混合。
本发明还提供上述组合物在制备治疗和预防肥胖症的药物中的用途。另外，提供用于治疗和预防肥胖症的上述组合物。
另外，本发明涉及一种对需要该治疗的人治疗肥胖症方法，其包括对人施用一种如上定义的药物活性化合物和脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐以及任选地其它的药用赋形剂的混合物。
本发明还涉及如上定义的组合物在治疗和预防肥胖症中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及一种用于制备如上定义的组合物的方法，包括将权利要求1中定义的药物活性化合物与脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物，以及任选地或者更多的药用稀释剂和/或载体混合。
此外本发明涉及一种用于治疗肥胖症的试剂盒，所述试剂盒包括单位剂量形式的第一组分和第二组分，其中所述第一组分是一种脂酶抑制剂，所述第二组分是一种脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐混合物。
另一个实施方案涉及上述定义的组合物在制备用于治疗和预防肥胖症的药物中的应用，和一种对需要该治疗的人治疗肥胖症方法，其包括对人给药治疗有效量的如上定义的脂酶抑制剂和脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物。本发明还涉及用于治疗和预防肥胖症的如上定义的脂酶抑制剂和脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物。
参照下列实施例将更好地理解本发明，所述实施例举例说明而不是限制本文描述的本发明。
实施例一般说明在实施例中使用的所有化合物都是商购的。混合物的熔点是通过DSC(差示扫描量热计)和热平台显微镜检查法(hot stagemicroscopy)。
实施例1奥利司他/脂肪酸盐
上述组合物由37℃水溶液(pH＜8)中的奥利司他/脂肪酸液滴组成。没有可检测到的结晶。
实施例2奥利司他/脂肪酸盐
通过在37℃水中混合组分形成悬浮液。用0.1N HCl逐步调整pH值。通过光学显微镜检查法研究样品并获得下列结果(图1)。
a)＞pH9.4只有奥利司他晶体b)pH8.54奥利司他晶体和脂肪酸/奥利司他液滴c)＜pH8.15只有脂肪酸/奥利司他液滴减小pH值导致奥利司他/月桂酸/月桂酸钠液滴的形成。在8.15和更低的pH值下，所有的奥利司他分子以它们的液体形态存在。
水中奥利司他/脂肪酸的DSC(差示扫描量热计)说明在pH＜8的水溶液中奥利司他/月桂酸月桂酸钠的熔点转变至32℃。
实施例3奥利司他/脂肪酸盐
在37℃水中混合组分。在用0.1N HCl调整pH值至pH7，奥利司他晶体消失而形成奥利司他/油酸液滴。
实施例4奥利司他/脂肪酸
在37℃水中混合组分。显微镜研究显示存在奥利司他/肉豆蔻酸液滴；未发现奥利司他晶体。
实施例5奥利司他/脂肪酸
在37℃水中混合组分。显微镜研究显示存在奥利司他/棕榈酸液滴；未发现奥利司他晶体。
实施例6奥利司他/脂肪酸/脂肪酸盐脂肪酸钠盐复合物的制备
形成月桂酸钠和月桂酸的复合物，其可以通过标准方法，例如在高温(＞40)、加入或不加入溶剂(水，乙醇)下，彻底混合物质，或干燥溶解脂肪酸/脂肪酸盐混合物来实现。
通过常用仪器将月桂酸/月桂酸钠复合物与奥利司他混合直至达到均一性。在30℃真空中将组合物干燥至恒重。
将干燥的混合物曝露于37℃pH＜8的缓冲液(例如人工胃液)，导致液态奥利司他-脂肪酸液滴的形成。
实施例7奥利司他/脂肪酸/脂肪酸盐脂肪酸钠盐复合物的制备
形成肉豆蔻酸钠和肉豆蔻酸的复合物，其可以通过标准方法，例如在高温(＞40)、加入或不加入溶剂(水，乙醇)下，彻底混合物质，或干燥溶解脂肪酸/脂肪酸盐混合物来实现。
通过常用仪器将肉豆蔻酸/肉豆蔻酸钠复合物与奥利司他混合直至达到均一性。在30℃真空中将组合物干燥至恒重。
将干燥的混合物曝露于37℃ pH＜8的缓冲液(例如人工胃液USP)，导致液态奥利司他/肉豆蔻酸-肉豆蔻酸钠液滴的形成。
实施例8奥利司他/脂肪酸盐的转移效率将通过脂肪酸盐(2mg)稳定的奥利司他(4mg)悬浮液转移至5ml 10％水包油乳状液(pH值4.5；油组分分别为橄榄油和乳油)中。分散体进行预定时段的立式混合(end-over end mixing)。通过冷冻离心分离油相并通过HPLC测定油相中奥利司他的含量。为了比较，同样对XENICAL悬浮液进行适当的实验。
结果说明(图2)与XENICAL相比原位形成的脂肪酸衍生奥利司他乳剂具有将奥利司他转移于油中的更高效率(高达20倍)。除了一般更高的转移效率之外，与XENICAL相比奥利司他以可比较的速率转移至不同种类的油(乳油乳化和覆盖酪蛋白的油滴；橄榄油未保护的油)中。因此，可以期望剂量减小和食物依赖性减小。
实施例9可咀嚼的片剂组合物-脂肪酸-奥利司他
在50℃让奥利司他和肉豆蔻酸一起熔化。加入甘露醇和乳糖并且在连续搅拌下让混合物冷却至RT(室温)。加入滑石并使其均匀分布。将粉末压成960mg重的片剂(＝120mg奥利司他含量)。体外释放实验证明37℃下奥利司他液滴释放至下列释放介质磷酸盐缓冲液，pH7.4；柠檬酸盐缓冲液，pH4.5；0.1M HCl，pH1.0。
实施例10可咀嚼的片剂组合物-脂肪酸-奥利司他
在50℃让奥利司他和肉豆蔻酸一起熔化。加入蔗糖棕榈酸酯和乳糖，并且在连续搅拌下让混合物冷却至RT。将粉末压成960mg重的片剂(＝120mg奥利司他含量)。体外释放实验证明37℃下奥利司他液滴释放至下列释放介质磷酸盐缓冲液，pH7.4；柠檬酸盐缓冲液，pH4.5；0.1MHCl，pH1.0。
实施例11片剂组合物-脂肪酸盐-奥利司他
在逐步加入(50∶50％ m/m)乙醇/水混合物(0.2ml/g)的同时将组分混合在一起。将形成的颗粒在30℃真空中干燥至恒重并压成片剂(每片含有120mg奥利司他)。体外释放实验证明37℃下奥利司他液滴释放至下列释放介质磷酸盐缓冲液，pH7.4；柠檬酸盐缓冲液，pH4.5；0.1MHCl，pH1.0。
实施例12片剂组合物-脂肪酸/脂肪酸盐-奥利司他
在逐步加入(50∶50％ m/m)乙醇/水混合物(0.2ml/g)的同时将组分混合在一起。将形成的颗粒在30℃真空中干燥至恒重并压成片剂(每片含有120mg奥利司他)。体外释放实验证明37℃下奥利司他液滴释放至下列释放介质磷酸盐缓冲液，pH7.4；柠檬酸盐缓冲液，pH4.5；0.1MHCl，pH1.0。
权利要求
1.一种固体药物组合物，其包括a)一种具有≥37℃熔点的固体药物活性化合物，和b)一种脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物，和c)任选另外的药用赋形剂，其特征在于当与水溶液接触时a)和b)的组分显示熔点降低至≤37℃。
2.按照权利要求1的组合物，其中所述药物活性化合物是脂酶抑制剂。
3.按照权利要求1或2的组合物，其中所述药物活性化合物是奥利司他。
4.按照权利要求1至3中任何一项的组合物，其中所述水溶液具有≤8的pH值。
5.按照权利要求1至4中任何一项的组合物，其中所述水溶液是口腔液体或胃液。
6.按照权利要求1至5中任何一项的组合物，其中所述药物活性化合物是一种亲脂化合物。
7.按照权利要求1至6中任何一项的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物是选自C8-C24的饱和和不饱和脂肪酸，和/或其盐，和二羧酸和/或其盐。
8.权利要求7的组合物，其中所述脂肪酸是C12-C18的饱和脂肪酸和/或其盐。
9.按照权利要求7或8的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物选自月桂酸，肉豆寇酸，棕榈酸，硬脂酸，花生酸和二十二烷酸，和/或其盐。
10.按照权利要求7至9中任何一项的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物选自月桂酸，肉豆寇酸，和棕榈酸，和/或其盐。
11.按照权利要求7至10中任何一项的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物选自月桂酸或肉豆寇酸和/或其盐。
12.按照权利要求7的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物是一种C12-C18的单或多不饱和脂肪酸和/或其盐。
13.权利要求12的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物选自棕榈油酸，油酸，反油酸，芥酸，亚油酸，γ-亚油酸，α-亚油酸和花生四烯酸，和/或其盐。
14.权利要求13的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物选自油酸或亚油酸和/或其盐。
15.按照权利要求7的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物是C5-C24二羧酸和/或其盐。
16.按照权利要求7的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物选自戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，癸二酸，十二烷二酸，十四烷二酸和/或其盐。
17.按照权利要求1至16中任何一项的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸盐是两种或多种脂肪酸或两种或多种脂肪酸盐的混合物。
18.按照权利要求1至17中任何一项的组合物，其中所述脂肪酸盐是一种铵盐，二(2-羟乙基)铵盐，二乙醇铵盐，三乙醇铵盐，钠盐，钾盐，镁盐或钙盐。
19.按照权利要求18的组合物，其中所述脂肪酸盐是钠盐或钾盐。
20.按照权利要求1至19中任何一项的组合物，其中每1mg药物活性化合物使用0.05mg-20mg脂肪酸或0.05mg-20mg脂肪酸盐或0.05mg-20mg脂肪酸与脂肪酸盐的混合物。
21.按照权利要求1至20中任何一项的组合物，其中每1mg药物活性化合物使用0.5mg-2mg脂肪酸或0.5mg-2mg脂肪酸盐或0.5mg-2mg脂肪酸与脂肪酸盐的混合物。
22.按照权利要求20或21的组合物，其中所述药物活性化合物是脂酶抑制剂。
23.按照权利要求22的组合物，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
24.按照权利要求1至23中任何一项的组合物，其包含10-240mg奥利司他。
25.按照权利要求1至24中任何一项的组合物，其包含30-120mg奥利司他。
26.按照权利要求1至25中任何一项的组合物，其包含40，60，80，100，或120mg奥利司他。
27.按照权利要求1至26中任何一项的组合物，其包含60-120mg奥利司他和20mg-100mg脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸与脂肪酸盐的混合物。
28.按照权利要求1至27中任何一项的组合物，其包含120mg奥利司他和60mg脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸与脂肪酸盐的混合物。
29.按照权利要求1至28中任何一项的组合物，其包含一种或多种药用赋形剂，其选自甘露醇，乳糖，HPMC，滑石，山梨糖醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，三肉豆蔻精，聚乙二醇，蔗糖酯，多氧乙基醚，聚氧乙烯硬脂酸酯，和二甲基硅氧烷。
30.按照权利要求1至29中任何一项的组合物，其包含一种蔗糖酯和/或乳糖作为药用赋形剂。
31.按照权利要求30的组合物，其包含10-240mg奥利司他，0.5-2000mg的脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸与脂肪酸盐的混合物，5-200mg蔗糖棕榈酸酯。
32.按照权利要求31的组合物，其包含1.5g乳糖。
33.权利要求1至32中任何一项的组合物，其用于治疗和预防肥胖症。
34.一种用于制备按照权利要求1至32中任何一项的组合物的方法，其包括将一种权利要求1中定义的药物活性化合物与一种脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物，和任选地，或者更多的药用稀释剂和/或载体混合。
35.用于治疗肥胖症的试剂盒，所述试剂盒包括单位剂量形式的第一组分和第二组分，其中所述第一组分是一种脂酶抑制剂，所述第二组分是一种脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐混合物。
36.按照权利要求1至32中任何一项的组合物在制备用于治疗和预防肥胖症的药物中的用途。
37.一种对需要该治疗的人治疗肥胖症的方法，其包括对人给药治疗有效量的权利要求1至32中任何一项所定义的一种脂酶抑制剂和一种脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物。
38.权利要求1至32中任何一项所定义的一种脂酶抑制剂和一种脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物，其用于治疗和预防肥胖症。
39.上文描述的本发明。
全文摘要
本发明涉及药物组合物。更具体地，本发明涉及一种固体药物组合物，其包括a)一种在≥37℃时为固体的药物活性化合物和b)一种脂肪酸或脂肪酸盐或脂肪酸和脂肪酸盐的混合物，其特征在于当与水溶液接触时来源于a)和b)的组分显示它们的熔点降低至≤37℃。
文档编号A61K47/38GK1514726SQ02811498
公开日2004年7月21日 申请日期2002年5月31日 优先权日2001年6月6日
发明者K·梅德, K 梅德, L·C·沙伊布勒, 沙伊布勒, H·斯特芬, 胤 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司