专利名称：一种药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，本发明还涉及该药物组合物的用途。
金丝桃苷(hyperin)、杨梅素(myricetin)、槲皮素(quercetin)、异槲皮苷(isoquercetin)、槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖(quercetin-3-O-α-L-rhamno-pyranosy(1-6)-β-D-galactopyranoside)、槲皮素-3`-葡萄糖苷(quercetin-3`-glucoside)都是从黄蜀葵花中提取得到的已知化合物，它们的结构式分别如下 槲皮素 杨梅素 金丝桃苷槲皮素-3`-葡萄糖苷 槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖异槲皮苷将上述六种化合物按照一定比例组合，其药理实验结果表明，该组合物在对醋酸致伤、机械损伤和细菌感染三种方法建立的兔口腔黏膜溃疡模型，均有明显的治疗作用(P＜0.05)，药效持续有利于溃疡的修复。抗菌试验结果显示，该药物组合物对实验中的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有较强的杀灭或抑制作用，抗菌谱较为广泛。镇痛试验结果表明，该组合物大剂量(500mg/kg)，中剂量(250mg/kg)可明显提高小鼠痛阈值；500mg/kg明显减少由冰醋酸(0.6％)诱发的小鼠扭体次数，说明其有一定的镇痛作用。试验还显示该组合物500mg/kg对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀具有较好的抑制作用。其中该组合物的成分之一异槲皮苷(isoquercetin)为槲皮素的异黄酮苷类成分，与金丝桃苷、槲皮素-3′-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖在体内经水解后均产生苷元槲皮素，从而发挥与槲皮素的协同作用，增强了其抗炎、镇痛等作用，临床上对口腔溃疡、胃溃疡、烧烫伤、外伤感染(疮疖)具有良好的治疗作用。从而完成了本发明。
本发明的一个目的是提供一种具有治疗醋酸致伤、机械损伤和细菌感染三种方法建立的兔口腔黏膜溃疡模型作用，对实验中的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有较强的杀灭或抑制作用，大剂量(500mg/kg)，中剂量(250mg/kg)可明显提高小鼠痛阈值；500mg/kg明显减少由冰醋酸(0.6％)诱发的小鼠扭体次数，抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀的作用的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供该药物组合物在制备治疗口腔溃疡及胃溃疡的药剂的用途。
本发明的又一个目的是提供该药物组合物在制备治疗烧烫伤及外伤感染的药剂的用途。
本发明的再一个目的是提供该药物组合物被制成各种常用口服及外用剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、口服液、糖浆、气雾剂、贴片剂、软膏、凝胶剂、贴剂、膜剂等的制备方法。
本发明药物组合物用含下列用量的组份作活性成分金丝桃苷15～35重量份杨梅素 1～15重量份槲皮素 1～15重量份异槲皮苷 1～14重量份槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 10～25重量份槲皮素-3`-葡萄糖苷 8～25重量份活性组份的优选用量为金丝桃苷 20～32重量份杨梅素 4～13重量份槲皮素 8～14重量份异槲皮苷 6～12重量份槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 12～24重量份槲皮素-3`-葡萄糖苷 15～22重量份本发明药物组合物中活性组份的最佳用量为金丝桃苷 30重量份杨梅素 9重量份槲皮素 12重量份异槲皮苷 10重量份槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 18重量份槲皮素-3`-葡萄糖苷 21重量份本发明药物组合物还含有药学上常用的赋型剂，这些赋形剂根据剂型的不同而不同。当本发明药物组合物被制成片剂时，它含有的赋型剂有稀释剂，如淀粉、糊精、乳糖等；湿润剂或粘合剂，如水、乙醇、淀粉浆、糊精、明胶浆、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂，如干燥淀粉、泡腾崩解剂、微晶纤维素；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁等。当本发明药物组合物被制成胶囊剂时，它含有的赋型剂有稀释剂，如淀粉、糊精、乳糖、氧化镁、碳酸镁等；湿润剂或粘合剂，如水、乙醇、淀粉浆、糊精、明胶浆、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂，如干燥淀粉、泡腾崩解剂、微晶纤维素等；并选用明胶硬胶囊壳或软胶囊壳。当本发明药物组合物被制成注射剂时，它含有的赋型剂有增溶剂，如，吐温-80、甘油等；混悬剂，如羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等；抗氧化剂，如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等；渗透压调节剂，如氯化钠或葡萄糖等；减轻疼痛的附加剂，如苯甲醇、盐酸普鲁卡因等。当本发明药物组合物被制成糖浆剂时，它含有的赋型剂有蔗糖水溶液、矫味剂；助悬剂，如羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等；防腐剂，如尼泊金乙酯或尼泊金甲酯、丙二醇、苯甲酸、山梨酸等。
本发明药物组合物在对醋酸致伤、机械损伤和细菌感染三种方法建立的兔口腔黏膜溃疡模型，均有明显的治疗作用(P＜0.05)，药效持续有利于溃疡的修复。抗菌试验结果显示，该药物组合物对实验中的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有较强的杀灭或抑制作用，抗菌谱较为广泛。镇痛试验结果表明，该组合物大剂量(500mg/kg)，中剂量(250mg/kg)可明显提高小鼠痛阈值；500mg/kg明显减少由冰醋酸(0.6％)诱发的小鼠扭体次数，说明其有一定的镇痛作用。试验还显示该组合物500mg/kg对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀具有较好的抑制作用。临床上对口腔溃疡、胃溃疡、烧烫伤、外伤感染(疮疖)具有良好的治疗作用。
本发明药物组合物的有效剂量及使用方法为口服，每日1～2次，每次1～2片片剂(或2～4粒胶囊；1～2支口服液)；注射液每日一次，每次1～2支；外用每日2～3次，每次1～2片膜剂，或1～2片贴片剂，或每日喷于患处多次，或每日涂于患处多次，或将贴片敷于患处；以下通过试验对上述这些功效进一步进行证实。
实验例1对醋酸致伤、细菌感染建立的二种兔口腔溃疡模型的药效作用。
实验结果见表1，2。
表1不同给药时间醋酸致溃疡缩小百分率(％)
表2不同给药时间细菌致溃疡缩小百分率(％)
药理实验结果表明该药物组合物对二种家兔口腔溃疡模型均有明显的治疗作用(P＜0.05)。
实验例2采用平皿二倍稀释法，对临床分离的80株细菌进行了抗菌抑菌试验。结果见表3。
表3对80株细菌的MIC测定
抗菌试验结果显示该药物组合物对革兰氏阳性及阴性菌均具有较强的杀灭或抑制作用。
实验例3采用热板法测定了该药物组合物的镇痛作用。结果见表4。
表4.对小鼠热板致痛的影响(n＝20)
*与空白对照相比P＜0.05结果表明该药物组合物具有一定的镇痛作用。
以下通过临床预试对该药物组合物治疗口腔溃疡的作用进一步进行证实。
采取随机的原则，共观察20例，其中治疗组10例，对照组10例。并进行了临床疗效和安全性考察，现综述如下一、病例选择标准共观察病人20例，均来自住院和门诊病号，西医诊断参照《中医新药治疗口腔溃的疡临床研究指导原则》；中医辨证标准参照《中医新药治疗口腔溃疡的临床指导原则》。
二、观测指标1.安全性观测(1)一般体测项目(2)血、尿、大便常规化检查(3)肝、肾功能检验，心电图检查2.疗效性观测(1)相关症状及体征观察
(2)局部病损不按察(3)溃疡症状及发作时间观察三、观察方法本研究采用随机试验，按病人就诊序号，符合纳入标准者，全部纳入观察。
治疗组药物组合物制成的贴片，用法贴于患处，每次1～2片，每日1～2次。5天为一个疗程；共观察两个疗程。
对照组意可贴片用法贴于患处，每次1～2片，每日1～2次。5天为一个疗程；共观察两个疗程。
四、疗效判定1.疾病疗效(1)临床痊愈用药3天以内症状、体征明显减轻，用药5天以内症状、体征消失。
(2)显效用药5天以内症状、体征明显减轻，积分减少≥70％。
(3)有效用药5天以内症状、体征减轻，积分减少≥30％。
(4)无效用药5天以内症状、体征均无明显改善，甚至加重，积分减少不足30％。
2.复发性口疮症状、体征疗效判定标准(1)临床痊愈单项症状、体征用药5天以内症状、体征明显减轻，用药5天以内症状、体征消失，积分减少≥95％。
(2)显效单项症状、体征用药5天以内症状、体征明显减轻，积分减少≥70％。
(3)有效单项症状、体征用药5天以内症状、体征减轻，积分减少≥30％。
(4)无效单项症状、体征用药5天以内症状、体征均无明显改善，甚至加重，积分减少不足30％。
疗效指数＝[(治疗前总积分值-治疗后总积分值)/治疗前积分值]×100％五、观察结果
1.治疗组疾病总有效率100.00％，愈显率80.00％；对照组疾病总有效率90.00％，愈显率70.00％；经统计学处理(P＜0.05)两组有显著性差异，治疗组优于对照组。
2.中医证侯治疗前、后比较，有显著性差异(P＜0.05)。
3.患者在治疗前后均做了血、尿、肝功能、肾功能、心电图检查，结果显示治疗前无明显异常变化，未发现不良反应及毒副作用。
六、典型病例病例1赵××，男，32岁，干部。
主诉口舌生疮反复发作溃烂2～3年，近来又因感冒病发热引起满口灼热痛，食酸辣成物更重，便干，心烦。口渴失眠，小便赤热。诊口唇内及两腮部舌尖多个大小不等的黄白色凹陷斑点，边缘红晕，舌红，苔黄，脉数。疗前积分19分。
西医诊断口炎性口疮。
中医诊断心脾积热型。
经予药物组合物贴片贴附于患处，每次2片，每日2次，3天后溃疡面愈合，睡眠已好，饮食增加，脉弦舌红，症状基本消失。查体血、二便常规，心电图、肝功、肾功五改变，服药过程中并认为出现任何不了反应。疗后积分0分。疗效判定为临床治愈。
病例2李××，女，37岁，干部，主诉口腔两颊部有1.5～2mm大小不一的溃疡2处。本次发作已有2月余。食少纳呆，大便不爽，小便色黄，舌质红，苔薄白，脉弦数缓无力。疗前积分15分。
西医诊断轻型口疮。
中医诊断胃火上炎型。
经予药物组合物贴片贴附于患处，每次2片，每日2次，4天后溃疡面愈合。查体血、二便常规，心电图、肝功、肾功五改变，服药过程中并认为出现任何不了反应。疗后积分0分。疗效判定为临床治愈。
上述临床预试结果表明该药物组合物贴片具有清利湿热，消炎解毒之功效，用于复发性口腔溃疡。证见口腔粘膜出现溃疡，并伴有自发痛，激惹痛，心烦急躁，口热口干，尿黄便干等。治疗组疾病总有效率100.00％，愈显率80.00％；对照组疾病总有效率90.00％，愈显率70.00％；经统计学处理(P＜0.05)两组有显著性差异，治疗组优于对照组。临床观察其间，未发现不良反应及毒副作用。说明该药临床应用安全，适用于复发性口腔溃疡。该药疗效可靠，服用、携带方便，无不良反应，可广泛应用于临床。
下面通过具体实例对该药物组合物被制成各种常用剂型的制备方法进一步详述。
实施例1本发明药物组合物的片剂配方组份 含量金丝桃苷 30.6g杨梅素9.8g槲皮素12.5g异槲皮苷 10.5g槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 18.5g槲皮素-3`-葡萄糖苷20.6g淀粉 50g硬脂酸镁 5g将上述组份混合均匀，采用常规的压片法，压制成500片。
实施例2本发明药物组合物的胶囊配方
组份 含量金丝桃苷 29.5g杨梅素 8.5g槲皮素 13.6g异槲皮苷 11.2g槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 19.8g槲皮素-3`-葡萄糖苷 21.2g淀粉 70g将上述组份混合均匀，装入胶囊壳中，共500粒胶囊。
实施例3本发明药物组合物的颗粒剂配方组份 含量金丝桃苷 32.3g杨梅素10.8g槲皮素13.2g异槲皮苷 11.6g槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 17.8g槲皮素-3`-葡萄糖苷19.2g糊精 110g将上述组份混合均匀，制成颗粒，共200g。
实施例4本发明药物组合物的注射剂配方组份 含量金丝桃苷 28.5g杨梅素8.3g槲皮素11.6g
异槲皮苷 9.2g槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖17.6g槲皮素-3`-葡萄糖苷 19.3g氯化钠 8g0.1mol/L盐酸 适量注射用水加到 1000ml将上述组份混合均匀，溶解到氯化钠水溶液中，加入0.1mol/L盐酸，调节pH，再加水至足量。
实施例5本发明药物组合物的口服液配方组份 含量金丝桃苷 31.5g杨梅素10.3g槲皮素13.3g异槲皮苷 11.2g槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 19.8g槲皮素-3`-葡萄糖苷21.6g尼泊金乙酯0.5g蒸馏水加 1000ml将上述组份混合均匀，溶解，制成1000ml。
实施例6本发明药物组合物的糖浆配方组份 含量金丝桃苷 32.3g杨梅素 11.5g槲皮素 13.6g
异槲皮苷 12.0g槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖19.0g槲皮素-3`-葡萄糖苷 22.3g苯甲酸钠 3g单糖浆加至 1000ml将上述组份混合均匀，溶解至单糖浆中制成1000ml。
实施例7本发明药物组合物的软膏配方组份 含量金丝桃苷 28.8g杨梅素 8.5g槲皮素 11.3g异槲皮苷 9.2g槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖16.7g槲皮素-3`-葡萄糖苷 18.6g液体石蜡 60g硬脂酸甘油酯 35g硬脂酸 120g白凡士林 10g羊毛脂 10g三乙醇胺 4ml羟苯乙酯 1g蒸馏水加至 1000ml将上述组份混合均匀，加入至已加热至80℃的油相成分中，将熔融的油相加入水相中，搅拌，制成1000g。
实施例8本发明药物组合物的凝胶剂配方组份 含量金丝桃苷 28.5g杨梅素 8.2g槲皮素 10.6g异槲皮苷 9.3g槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖16.8g槲皮素-3`-葡萄糖苷 19.5g卡波姆 10g乙醇 50g甘油 50g聚山梨酯80 2g羟苯乙酯 1g氢氧化钠 4g蒸馏水加至 1000g将上述组份混合均匀，与卡波姆及聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后，逐渐加入搅拌，即得。
实施例9本发明药物组合物的贴片剂配方组份含量金丝桃苷32.5杨梅素 10.2g槲皮素 14.0g异槲皮苷11.8g
槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖19.6g槲皮素-3`-葡萄糖苷 22.5g羟丙甲纤维素 45g卡波姆 10g硬脂酸镁 1g乙基纤维素 30g柠檬黄色淀 45mg将上述组份混合均匀，加入羟丙甲纤维素和卡波姆，混匀，制粒，加入1％的硬脂酸镁，混匀，压制成2000片，压制隔离层，即得。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物含有下列用量的组份金丝桃苷 15～35重量份杨梅素 1～15重量份槲皮素 1～15重量份异槲皮苷 1～14重量份槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 10～25重量份槲皮素-3`-葡萄糖苷 8～25重量份。
2.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所含组分的用量为金丝桃苷 20～32重量份杨梅素 4～13重量份槲皮素 8～14重量份异槲皮苷 6～12重量份槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 12～24重量份槲皮素-3`-葡萄糖苷 15～22重量份。
3.按照权利要求2所述的药物组合物，其中所含组份的用量为金丝桃苷 30重量份杨梅素 9重量份槲皮素 12重量份异槲皮苷 10重量份槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 18重量份槲皮素-3`-葡萄糖苷 21重量份。
4.权利要求1～3中任一所述药物组合物在制备具有明显的抗炎，抗菌，镇痛，促进愈合等药理作用的药剂的用途。
5.权利要求1～3中任一所述药物组合物在制备治疗口腔溃疡、胃溃疡、烧烫伤、外伤感染(疮疖)的药剂的用途。
6.权利要求1～3中任一所述药物组合物在制备治疗口腔溃疡及胃溃疡的药剂的用途。
7.权利要求1～3中任一所述药物组合物在制备治疗烧烫伤及外伤感染的药剂的用途。
8.权利要求1～3中任一所述药物组合物可以被制成各种常用口服及外用剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、口服液、糖浆、气雾剂、贴片剂、软膏、凝胶剂、贴剂、膜剂等的制备方法。
全文摘要
本发明提供一种药物组合物，该药物组合物是以金丝桃苷(hyperoside)、杨梅素(myricetin)、槲皮素(quercetin)、异槲皮苷(isoquercetin)、槲皮素－3－O－α－L－鼠李糖(1－6)－β－D－半乳糖(quercetin－3－O－α－L－rhamnopyr anosy (1－6)－β－D－galactopyranoside)、槲皮素－3′－葡萄糖苷(quercetin－3′－glucoside)为活性成分，它具有明显的抗炎，抗菌，镇痛，促进愈合等药理作用，用于治疗口腔溃疡、烧烫伤、胃溃疡、外伤感染(疮疖)。
文档编号A61P31/00GK101023955SQ20061000829
公开日2007年8月29日 申请日期2006年2月22日 优先权日2006年2月22日
发明者凌沛学, 张玲, 刘妍妍, 赵春荣 申请人:凌沛学