专利名称：一种治疗脑血管疾病的冻干制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗脑血管疾病的冻干制剂及其制备方法，是一种新型药物的制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
中药中含有许多不同成份，其中必有最主要的有效成份。对中药有效成份的药理研究，可为合理组方提供科学的理论依据，同时也为祖国医学提供现代医学观点的解释，其中近年来对中医“血瘀证”及“活血化瘀”方药的研究，已在这方面取得了巨大成就。“血瘀证”是“血脉不通”、“气血瘀阻”而造成的各种病变，包括炎症、变性、萎缩、坏死等病理变化。中医采用“活血”、“化瘀”的治疗手段，相当于现代医学的改善微循环，改善血液流变性，改善组织供氧，保护细胞免于变性，坏死，最终达到清除病损、修复组织的目的。
一般认为脑出血、脑血栓形成、脑梗塞等脑血管疾病属中医“中风范畴”。中风的病因病机虽较复杂，但总以正气不足、肝肾阴亏、肝阳上扰、肝风内动为致病之本。气血亏损、肝肾阴阳失调，致气血运行受阻，或气血上逆，上蒙正神；或气血逆乱，循肝经，直冲巅顶，损伤脑络，血瘀脑窍而发病。根据辩证施治，在治则上，有祛风化痰，活血通络，益气养血祛瘀通络，活血理气化瘀通络，滋阴潜阳熄风通络，豁痰化湿宣窍通络等法，各法之关键仍为通络。对脑出血、脑血栓形成的“中风”治疗，早期治则应以破瘀通络、活血化瘀以除脑腑之瘀为主。后期的后遗标症治疗亦以祛瘀通络相伍。
三七是常用于治疗中风的有效活血化瘀药，近年来对三七的成分进行了广范的研究，并已分离出作为有效成分的不同类型的皂甙。其有效成分三七总皂甙，在这些总皂甙中，人参皂甙-Rd属于三七活血的主要有效成份，具有活血化瘀药的效能并有效地用于治疗中风。人参皂甙-Rd是从人参总皂甙、三七总皂甙、绞股篮总皂甙中分离提取出来的单体，作用靶点与三七总皂甙相同，即能特异性地阻断受体操纵Ca2+通道；据此，人参皂甙-Rd同样具有人参总皂甙、三七总皂甙、绞股篮总皂甙那样的活血化瘀特性，应对血瘀证相关的包括脑出血脑梗塞等脑血管疾病的中风证具有治疗效能。人参皂甙-Rd不仅为血瘀证及活血化瘀药提供了现代理论的解释，也显示了中药活血化瘀药治疗脑缺血/再灌注损伤的广阔前景。人参皂甙-Rd作为活血化瘀药的有效单体，具有很好的治疗脑缺血/再灌注损伤与坏死作用，是具有我国中医药特色的新一类的治疗脑血管疾病的药物。
根据中国药典2005版一部附录IU对注射剂的定义注射剂系指药材经提取、纯化合制成的供注入人体内的溶液或乳状液及供临用前配成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂的优点是生物利用度高、起效快，适用于急重症病人。虽然注射剂是一种很好的剂型，但是，溶液或乳状液的注射剂，由于主药成分物理性质，制备时会有较多的质量问题。注射剂最常出现的问题是，产生混浊或沉淀，溶液颜色加深等等。出现这些问题时，可以考虑采用选择成型工艺或制备成供临用前配成溶液的粉末。而在制备供临用前配成溶液的粉末的方法中，一般可以采用喷雾干燥或者是冷冻干燥，由于本发明涉及的药物对于温度非常敏感，高热不稳定，所以选用冷冻干燥制备。冻干制剂质量的评价，主要是考察冻干制剂成型性、溶解性、含水量，而影响这些指标是选择合适的赋形剂作为填充剂，如果赋形剂选择不当或者是只选择一种赋形剂，冻干制剂会出现塌陷、不饱满、疏松或坚硬，溶解度较差等问题，本发明采用复合赋形剂，决解了冻干制剂容易出现的问题，使冻干制剂易于生产、质量更加稳定，用药更加安全。
发明内容
本发明的目的在于解决制备溶液或乳状液的注射剂出现混浊或沉淀、溶液颜色加深，导致药物使用不安全的问题；在于解决制备冻干制剂赋形剂选择不当或仅使用一种赋形剂，冻干制剂会出现塌陷、不饱满、疏松或坚硬，溶解度较差等问题。本发明选择复合赋形剂，制成的一种治疗脑血管疾病的冻干制剂外型饱满、硬度适宜、易于溶解。
本发明所说的治疗脑血管疾病的冻干制剂，由含有人参皂苷Rd和药学上可接受的赋形剂的溶液经冷冻干燥后制得。
本发明所说的治疗脑血管疾病的冻干制剂，所述的人参皂苷Rd是选自人参皂甙-Rd、人参皂甙-Rd水合物或者是它们的衍生物或者是它们的盐中的一种或者是任意一种以上的混合物。
本发明所说的治疗脑血管疾病的冻干制剂，所述的药学上可接受的赋形剂是选自甘露醇、右旋糖酐、乳糖、氯化钠、葡萄糖、二乙胺四乙酸二钠、甘氨酸或其他药学上可接受的赋形剂中的一种或一种以上的物质；最佳的选择是甘露醇、右旋糖酐、二乙胺四乙酸二钠。
本发明所说的治疗脑血管疾病的冻干制剂，所述的含有人参皂苷Rd和药学上可接受的赋形剂的溶液pH为5.5～8.5。
本发明所说的治疗脑血管疾病的冻干制剂，所述的溶液还可以含有药学上可接受的可调节所述溶液pH值的碱性化合物、缓冲系统和酸中的一种或一种以上物质。
本发明所说的治疗脑血管疾病的冻干制剂，所述的溶液，还含有包括稳定剂、镇痛剂、和缓冲剂在内的常规药学上可接受的辅剂、以及有具有其他辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质。
本发明所说的治疗脑血管疾病的冻干制剂，由含有人参皂苷Rd和赋形剂的溶液经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值为5.5～8.5；所述的溶液按重量体积比含有人参皂苷Rd 0.01％～10％，所述的溶液按重量体积比含有赋形剂0.5％～40％，其中，赋形剂的组成比例是甘露醇∶右旋糖酐∶二乙胺四乙酸二钠为30～65％∶55～27.5％∶15～7.5％，所述的溶液的余量为溶剂；所述溶液以水和/或药学上可接受的有机溶剂为溶剂。
本发明所说的治疗脑血管疾病的冻干制剂的制备方法，包括(1)配制含有人参皂苷Rd、药学上可接受的赋形剂的溶液，除去杂质、热原、脱色，过滤除菌的方法包括调节溶液的pH值为5.5～8.5；所述溶液中人参皂苷Rd含量按重量体积比为0.01％～10％和赋形剂含量按重量体积比为0.5％～40％；所述药学上可接受的赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、二乙胺四乙酸二钠的混合物，组成比例是30～65％∶55～27.5％∶15～7.5％；所述除去热原是将溶液通过加入0.05％～5％的活性炭，优选0.1％～2％，在25℃～60℃下，优选20℃～30℃，搅拌10～30分钟，过滤脱炭来完成的；(2)所述的冷冻干燥包括以下步骤①预冻预先分别将冻干箱内的温度降至-15℃～-25℃，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内进行预冻1～2小时；②冷冻将冻干箱内的温度降至-35℃～-45℃，继续冷冻3～5小时；③升华干燥将冻干箱内真空度升至1.5Kpa以下，关闭冷冻机，缓缓加热，以每小时升温3℃，进行升华干燥20～25小时；④再干燥将干燥温度控制在25℃～35℃，直至待冻干制品温度接近该温度，恒温干燥4～6小时，即得。
本发明用于治疗瘀血阻络所致口眼歪斜、言语不利、半身不遂、舌质瘀黯、脉涩等症；也可用于治疗急性脑血管疾病引起脑组织缺血/再灌注损伤、坏死，见以上证候者；本发明的目在于解决了人参皂甙-Rd不能完全溶于水，直接使用注射用水作溶剂制成溶液或乳状液的注射剂，出现溶液混浊的问题；解决了制备冻干制剂选择冻干制剂赋形剂不当或一种赋形剂，冻干制剂会出现塌陷、不饱满、疏松或坚硬，溶解度较差等问题；也解决了冻干制剂复冻干后使用时复溶的问题，本发明采用甘露醇、右旋糖酐、二乙胺四乙酸二钠作为复合赋形剂，并调节溶液的pH在5.5～8.5，使制成的冻干制剂外型饱满、硬度适宜、易于溶解，本发明使人参皂甙-Rd冻干制剂复溶时人参皂甙-Rd溶解完全，溶液澄明，性质稳定，提高了药物的生物利用度，保证了药物的用药安全性，使疗效更快、作用更强。
本发明的核心在于使用复合赋形剂，采用药学上可接受的赋形剂甘露醇、右旋糖酐、二乙胺四乙酸二钠的混合物，使制成的冻干制剂外型饱满、硬度适宜、易于溶解，提高了人参皂甙-Rd冻干制剂复溶时的溶解性，同时为了增加人参皂甙-Rd在溶液中的稳定性，溶液还选择药学上可接受的可调节该溶液pH值的碱性化合物、缓冲系统和酸中的一种或一种以上物质调节pH，使药物稳定性增加，经本发明人通过实验研究，通过本发明所得的冻干制剂各项指标全部能够达到注射剂的要求，而且，冻干制剂稳定性提高，使药物更安全、疗效更快、作用更强。
为证明利用本发明提供的本发明所述的治疗脑血管疾病的冻干制剂及其制备方法能更好的制备人参皂苷Rd冻干制剂，得到的冻干制剂外型饱满、硬度适宜、易于溶解，复溶时的溶解性好，申请人进行了一系列实验；
实验例1一、处方筛选1、溶液PH值的选择称取适量人参皂苷Rd原料，加水制成浓度约为200μg/ml的溶液，分别用0.1mol/L盐酸或0.5％氢氧化钠溶液调节PH值为4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0；于室温下(25℃)放置，于不同的时间点观察其外观性状，同时分别取溶液适量，用水稀释成浓度约为8μg/ml溶液，测定其在302nm波长处的吸收度。试验结果见表1。
表1、注射用奥美拉唑钠溶液稳定性考察
结果表明溶液的PH值对本品的稳定性影响较大，当溶液的PH值低于5.0或高于9.0时，随着放置时间的延长，吸收度均有不同程度下降，溶液的颜色发生变化；结合注射液PH值一般在4-9的要求，确定配液的PH值范围为5.5～8.5。
2、活性碳用量的筛选分别选择加配液量的0.1％、0.2％和0.3％的活性碳进行试验，考察所配制成的人参皂苷Rd溶液在加炭前后，澄明度和含量的变化情况。
表2、活性碳用量的确定
由试验结果可知，三种注射剂用活性碳用量，加炭后溶液的澄明度均有所改善，都能使溶液达到澄明的要求。0.3％的活性碳用量对主药略有吸附，0.1％和0.2％的活性碳处理主药的含量无明显变化，为了确保溶液的澄明度和热原符合规定，我们选择加入配液量0.2％的针用活性碳作为本品的活性碳用量。
3、赋型剂的选择及其用量的考察冻干制剂要有较好的溶解性和成型性及较低含水量，合适的充填剂的选择很重要。选用右旋糖酐和甘露醇两种充填剂进行试验，每种筛选两种用量，通过对冻干品的含水量、成型性、溶解性等指标进行考察，确定赋型剂种类和用量，处方筛选见表3，处方筛选结果见表4。
表3、赋型剂的选择及用量
表4、赋型剂及其用量优化结果
实验例2一、人参皂甙-Rd对大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤的治疗作用。
1、动物模型采用Longa法，静脉注射25％乌拉坦0.4ml/100g麻醉动物，用加热灯保持鼠体温37±0.5℃(肛温)。将大鼠仰卧固定于方板上，颈部正中切口；通过显微外科技术，分离左颈总动脉及其分叉，游离颈外动脉。电凝切断颈外动脉发出的枕动脉、甲状腺上动脉、咽外动脉，再向头端游离颈外动脉，用5-0丝线尽量靠远端结扎颈外动脉。用血管夹夹闭颈外动脉的起始部，在血管夹与结扎线之间，用5-0丝线穿过颈外动脉打松结。靠近结扎部剪断颈外动脉，把一根长5cm的头端成鼓锤状3-0单丝尼龙线置入颈外动脉，扎紧颈外动脉上的丝线避免出血。去掉血管夹，将尼龙线缓慢推入颈内动脉，调整方向将尼龙线插进颅腔，感受到阻力时即达大脑前动脉。从颈内动脉起始部开始计算，尼龙线插入深度一般在20～21mm时，大脑中动脉起始处被阻断，同时也阻断了来自ACA、颈内动脉及PCA的侧枝血流。然后将松结于颈外动脉残端的丝线再打三结结扎，缝合切口，把尼龙线引出皮肤切口处，以须拔出形成再灌注时使用。拔出尼龙线时，动作缓慢轻柔，感到阻力后即停止抽拔，此时已表明栓塞的尼龙线膨大的头端已经退至颈外动脉的残端内，再灌注已形成。
2、试验分组动物用随机抽样分组。各组实验中，人参皂甙-Rd及对照药物均采用静脉注射方式给药，注射容量相当。
本实验规定栓塞缺血1小时后形成再灌注，再灌注5小时后观察规定指标。并设实验分组如下表5
3、观察指标脑梗塞面积测定开颅取全脑，去除嗅球、小脑及脑干，以2.7mm为间隔将大脑冠状切相等的6个切片。从额端向枕端依次定为1、2、3、4、5、6，每个切片的额端为A面，枕端为B面。将切片2、3、4放入1％TTC(氯化三苯基四氮唑，购自Sigma公司，使用时用蒸馏水溶解并避光保存)中，避光，在37℃水浴中染色10分钟。正常组织内含脱氢酶与TTC反应呈红色，梗塞组织因脱氢酶丢失不能与TTC产生反应而呈白色。组织与TTC反应呈现的红色显色程度反映了梗塞脑组织的变性坏死程度。脑组织梗塞范围通过全自动图象分析系统(型号IPAS-C，德国Kontror公司)测定，组织变性坏死程度可通过该分析系统用灰度表示出来，程度越严重灰度越大。本实验采用切片2、3测定值的平均数作为每一动物梗塞区范围的测定结果。
4、对梗塞面积的影响4.1第I组实验结果如下(表6.)栓塞后10分钟注射第一个剂量，再灌注后5分钟注射第二个剂量。人参皂甙-Rd每剂量为50mg/kg，尼莫地平每剂量为10μg/kg。
表6
与盐水组比较，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01。
4.2第II组实验结果如下(表7.)栓塞后30分钟注射第一个剂量，再灌注后30分钟注射第二个剂量。人参皂甙-Rd每剂量为50mg/kg，尼莫地平每剂量为10μg/kg。
表7
与盐水组比较，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01。
4.3第III组实验结果如下(表8)栓塞后10分钟注射第一个剂量，再灌注后5分钟注射第二个剂量。人参皂甙-Rd每剂量为10mg/kg，尼莫地平每剂量为20μg/kg。
表8
与盐水组相比较，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01。
4.4第IV组实验结果如下(表9)栓塞后10分钟注射第一个剂量，再灌注后5分钟注射第二个剂量。人参皂甙-Rd每剂量为2mg/kg，尼莫地平每剂量为40μg/kg。
表9
与盐水组比较，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01。
4.5各组实验结果汇总如下表(表10)人参皂甙-Rd及尼莫地平对脑梗塞治疗作用的比较。
表10
与盐水组比较*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01。
实验结果表明，静脉注射2～50mg/kg的人参皂甙-Rd能够减轻脑缺血/再灌注所致的脑组织损伤，主要表现为减小脑组织栓塞面积、减轻受损脑组织的坏死程度。其治疗作用并呈剂量依赖性，但10～50mg/kg差别不大(p＞0.05)。尼莫地平治疗组表现出减小脑组织梗塞面积的倾向，且其高剂量组与盐水组有统计学差异，但总的治疗作用弱于人参皂甙-Rd治疗组。
5、结论实验结果表明，静脉注射2、10及50mg/kg剂量的人参皂甙Rd均能明显减少大脑中动脉栓塞/再灌注引起的脑组织坏死区面积，其治疗作用呈剂量依赖性并优于阳性对照药物尼莫地平。综合以上资料表明，人参皂甙Rd对脑栓塞/再灌注引起的脑组织损伤坏死有明显的治疗作用。
具体实施例方式实施例11、取人参皂苷Rd 20g、甘露醇14g、右旋糖酐16g、二乙胺四乙酸二钠1.5g，用注射用水充分溶解，并稀释至规定的体积的80％，搅拌均匀，加入0.2％的注射用活性炭，加热至80℃并维持10分钟，过滤除炭，加注射用水至近全量，包括用5％的氢氧化钠溶液调节pH值为7.5，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.22μm的微孔滤膜进行除菌过滤，滤液灌装于7ml的西林瓶中，每瓶装2ml；共装1000瓶，得待冻干液，备用；(2)冷冻干燥包括以下步骤①预冻预先分别将冻干箱内的温度降至-15℃～-25℃，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内进行预冻1～2小时；②冷冻将冻干箱内的温度降至-35℃～-45℃，继续冷冻3～5小时；
③升华干燥将冻干箱内真空度升至1.5Kpa以下，关闭冷冻机，缓缓加热，以每小时升温3℃，进行升华干燥20～25小时；④再干燥将干燥温度控制在25℃～35℃，直至待冻干制品温度接近该温度，恒温干燥4～6小时，即得。
实施例21、取人参皂苷Rd 2g、甘露醇10g、右旋糖酐20g、二乙胺四乙酸二钠2g，用注射用水充分溶解，并稀释至规定的体积的80％，搅拌均匀，加入0.1％的注射用活性炭，加热至80℃并维持10分钟，过滤除炭，加注射用水至近全量，包括用2％的氢氧化钠溶液调节pH值为7.5，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.22μm的微孔滤膜进行除菌过滤，滤液灌装于7ml的西林瓶中，每瓶装2ml；共装1000瓶，得待冻干液，备用；(2)冷冻干燥包括以下步骤①预冻预先分别将冻干箱内的温度降至-15℃～-25℃，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内进行预冻1～2小时；②冷冻将冻干箱内的温度降至-35℃～-45℃，继续冷冻3～5小时；③升华干燥将冻干箱内真空度升至1.5Kpa以下，关闭冷冻机，缓缓加热，以每小时升温3℃，进行升华干燥20～25小时；④再干燥将干燥温度控制在25℃～35℃，直至待冻干制品温度接近该温度，恒温干燥4～6小时，即得。
实施例31、取人参皂苷Rd 100g、甘露醇70g、右旋糖酐80g、二乙胺四乙酸二钠7.5g，用注射用水充分溶解，并稀释至规定的体积的80％，搅拌均匀，加入0.2％的注射用活性炭，加热至80℃并维持10分钟，过滤除炭，加注射用水至近全量，包括用10％的氢氧化钠溶液调节pH值为7.5，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.22μm的微孔滤膜进行除菌过滤，滤液灌装于10ml的西林瓶中，每瓶装2ml；共装1000瓶，得待冻干液，备用；(2)冷冻干燥包括以下步骤①预冻预先分别将冻干箱内的温度降至-15℃～-25℃，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内进行预冻1～2小时；②冷冻将冻干箱内的温度降至-35℃～-45℃，继续冷冻3～5小时；③升华干燥将冻干箱内真空度升至1.5Kpa以下，关闭冷冻机，缓缓加热，以每小时升温3℃，进行升华干燥20～25小时；④再干燥将干燥温度控制在25℃～35℃，直至待冻干制品温度接近该温度，恒温干燥4～6小时，即得。
权利要求
1.一种治疗脑血管疾病的冻干制剂，由含有人参皂苷Rd和药学上可接受的赋形剂的溶液经冷冻干燥后制得。
2.根据权利要求1所述的治疗脑血管疾病的冻干制剂，所述的人参皂苷Rd是选自人参皂甙-Rd、人参皂甙-Rd水合物或者是它们的衍生物或者是它们的盐中的一种或者是任意一种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的治疗脑血管疾病的冻干制剂，所述的药学上可接受的赋形剂是选自甘露醇、右旋糖酐、乳糖、氯化钠、葡萄糖、二乙胺四乙酸二钠、甘氨酸或其他药学上可接受的赋形剂中的一种或一种以上的物质。
4.根据权利要求3所述的治疗脑血管疾病的冻干制剂，所述的药学上可接受的赋形剂是选自甘露醇、右旋糖酐、二乙胺四乙酸二钠。
5.根据权利要求1所述的治疗脑血管疾病的冻干制剂，其特征在于所述的含有人参皂苷Rd和药学上可接受的赋形剂的溶液pH为5.5～8.5。
6.根据权利要求1所述的治疗脑血管疾病的冻干制剂，其特征在于所述的溶液还可含有药学上可接受的可调节所述溶液pH值的碱性化合物、缓冲系统和酸中的一种或一种以上物质。
7.根据权利要求1所述的治疗脑血管疾病的冻干制剂，其特征在于所述的溶液，还含有包括稳定剂、镇痛剂、和缓冲剂在内的常规药学上可接受的辅剂、以及有具有其他辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质。
8.根据权利要求1～7所述的治疗脑血管疾病的冻干制剂，其特征在于由含有人参皂苷Rd和赋形剂的溶液经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值为5.5～8.5；所述的溶液按重量体积比含有人参皂苷Rd 0.01％～10％，所述的溶液按重量体积比含有赋形剂0.5％～40％，其中，赋形剂的组成比例是甘露醇∶右旋糖酐∶二乙胺四乙酸二钠为30～65％∶55～27.5％∶15～7.5％，所述的溶液的余量为溶剂；所述溶液以水和/或药学上可接受的有机溶剂为溶剂。
9.一种治疗脑血管疾病的冻干制剂的制备方法，包括(1)配制含有人参皂苷Rd、药学上可接受的赋形剂的溶液，除去杂质、热原、脱色，过滤除菌的方法包括调节溶液的pH值为5.5～8.5；所述溶液中人参皂苷Rd含量按重量体积比为0.01％～10％和赋形剂含量按重量体积比为0.5％～40％；所述药学上可接受的赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、二乙胺四乙酸二钠的混合物，组成比例是30～65％∶55～27.5％∶15～7.5％；所述除去热原是将溶液通过加入0.05％～5％的活性炭，优选0.1％～2％，在25℃～60℃下，优选20℃～30℃，搅拌10～30分钟，过滤脱炭来完成的；(2)所述的冷冻干燥包括以下步骤①预冻预先分别将冻干箱内的温度降至-15℃～-25℃，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内进行预冻1～2小时；②冷冻将冻干箱内的温度降至-35℃～-45℃，继续冷冻3～5小时；③升华干燥将冻干箱内真空度升至1.5Kpa以下，关闭冷冻机，缓缓加热，以每小时升温3℃，进行升华干燥20～25小时；④再干燥将干燥温度控制在25℃～35℃，直至待冻干制品温度接近该温度，恒温干燥4～6小时。
全文摘要
一种治疗脑血管疾病的冻干制剂，是用人参皂甙Rd作为原料，药学上可接受的赋形剂辅料，配制成适宜浓度的溶液经冷冻干燥后制得。本发明制成的人参皂甙Rd冻干制剂，用于治疗瘀血阻络所致口眼歪斜、言语不利、半身不遂、舌质瘀黯、脉涩等症；也可用于治疗急性脑血管疾病引起脑组织缺血/再灌注损伤、坏死，见以上证候者。
文档编号A61K36/258GK1943583SQ20061005123
公开日2007年4月11日 申请日期2006年9月26日 优先权日2006年9月26日
发明者张观福 申请人:贵州信邦远东药业有限公司