专利名称：一种含有五氟利多的口服制剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种五氟利多的口服制剂，每个制剂单位含有五氟利多2. 5-3mg，用于 精神分裂症患者的维持治疗，每日服用一次，改善了原有的服用方法的缺点，经济、有效、安 全，常年服用没有副作用，不复发。
背景技术：
精神分裂症主要表现为狂燥不安、偏执、抑郁、恐惧焦虑、幻听幻觉、敏感多疑、强 迫急躁、思维紊乱、胡言乱语、乱摔东西、冲动伤人、不能控制自己等。病时患者可能出现一 种毫无根据的错误想法，怀疑有人要加害于他，坚信配偶有外遇，听到有人议论他，指责他， 威胁他，看见奇怪的影像，闻到不愉快的气味，尝到食物中有特殊的气味等一些虚幻的知 觉，以至最终悲观绝望而自杀，给家庭、社会带来极大的伤害。 精神分裂症的类型1、紧张型精神分裂症_此型患者极度社会功能退縮、孤僻，阴 性症状严重，有严重的精神运动性障碍。2、瓦解型精神分裂症-此型患者言语不连贯，情绪 和情感体验与现实不适切，通常没有幻觉。3、偏执型精神分裂症-此型患者对他人非常猜 疑，行为受被害妄想的支配，幻觉和妄想明显。4、残留型精神分裂症-此型患者当前没有妄 想、幻觉或破裂性言语和行为，但日常生活缺乏动力和兴趣。5、分裂情感性障碍-此型患者 同时具有精神分裂症和情感障碍如抑郁症、双相情感障碍或混合型躁狂症的症状。
精神分裂症的病因据目前所知，精神分裂症没有单一的病因，而研究重点集中在 几个可能的致病因素上。这些因素包括基因(遗传)、化学平衡失调、怀孕和分娩期间的并 发症。精神分裂症在同一家族中多发，近亲中有精神分裂症患者的比没有近亲患者的更容 易发病。精神分裂症的三类症状需要治疗精神病性症状、焦虑和抑郁。
在常规临床治疗情况下，50%的精神分裂症患者在治愈后的第一年内复发，80% 的患者在5年内复发。对患者及其家庭来说这个复发比率简直是灾难性的。但是，控制良 好的临床研究表明应用抗精神病药物预防复发，一年后可将复发率降低到平均16%。
应用抗精神病药物治疗预防复发，适用于所有罹患了精神分裂症的病人。仅有的 例外是那些药物治疗的副作用要比疾病复发后果还要严重的病人和精神病诊断尚有疑问 的病人。经验结果表明90%的病人在没有抗精神病药物维持治疗的防护下会复发；复发 的社会后果要比抗精神病药物治疗所带来的危害更加严重。 抗精神病药都有程度不同的副作用，常见的有1)嗜睡一般以氯氮平最重，其次 是氯丙嗪、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮。而阿立哌唑、奋及静、氟哌啶醇较轻。2)直 立性低血压刚开始服用抗精神病药的时候，腿部血管放松。此时，如果突然站起，血管来不 及收縮，血液来不及供应脑部，就有可能出现头晕、甚至昏倒。所以在服药初期应该注意直 立性低血压这个可能；服药久了，就会适应。3)锥外副反应及TD。 4)抑郁所有抗精神病 药都有程度诱发不同程度抑郁的可能。5)强迫以氯氮平为首的第二代抗精神病药诱发强 迫的问题较为严重。6)催乳素增多所有抗精神病药都会阻断多巴胺受体。阻断了有关精 神症状部位的多巴胺受体，精神症状得以好转。阻断了有关协调肌肉活动部位的多巴胺受体，便出现锥外副反应。阻断了脑垂体有关内分泌部位的多巴胺受体，脑垂体就停止或减弱 指挥卵巢的周期变化，子宫内膜就没有周期性生长和萎縮，就出现月经紊乱或停经。催乳素 的升高，抑制了雌激素的分泌，引起了一系列雌激素缺乏的后果。催乳素的升高，会促使乳 腺生长和乳汁分泌。在所有各种抗精神病药中，这种作用以利培酮最大，舒必利第二。几乎 80-90%的女性在服用这两种药后，都有不同程度的月经紊乱，甚至闭经。7)所有抗精神病 药都有抑制精神活动的作用。8)抗精神病药偶尔会引发药源性肝功能变化，总数不多，但应 于重视；所以，有必要定期检查。以氯丙嗪最多些，其次是氯氮平和奥氮平。9)以氯氮平为 首的第二代抗精神病药，往往会影响心脏功能，甚至导致猝死。10)至于对血液白细胞的影 响，主要见于氯氮平。 因此如果采用上述药物进行维持治疗的话，都会有不同程度的副作用，造成患者 的依从性差，不能够长期服药，造成复发。 五氟利多是60年代上市的一个老药，目前规格为10mg和20mg，说明书注明的使用 方法为，每周服用一次，每次20mg，很多医生现在已经不再使用五氟利多，原因是用作精神 分裂症的治疗，治疗效果不如第二代的奥氮平、利培酮、舒比例、阿利哌唑，甚至不如第一代 的氯氮平和奋乃静，而且副作用大，国外的说明书甚至把治疗剂量提高到了 250mg，副作用 多为锥体外系反应、嗜睡、升高血糖等。 我们在精神分裂症患者使用奥氮平治疗大部分症状得到控制以后，选择205位志 愿者，分为三组， 一组使用奥氮平5mg维持治疗，41例；一组使用五氟利多每周一次，每次 20mg—片；一组使用本发明的胶囊，服用本发明五氟利多2. 87mg胶囊，41例；3mg胶囊40 例；2.5mg胶囊42例；每天服用一次，每次一粒。用药1年，结果发现奥氮平组复发3例，诱 发强迫症2例，血糖升高3例；五氟利多20mg每周一次组，没有复发，出现锥体外系反应静 坐不能者15例，嗜睡8例，血脂升高3例。使用本发明组123例，没有复发，没有发现有明 显的副反应，明显优于其它两组。 在制备本发明的口服制剂的过程中，采用常用的将药物加入到赋形剂中，进行搅 拌，搅拌均匀后制粒，压片或填充胶囊，或加入矫味剂和混悬剂制备成昏眩颗粒剂时发现崩 解含量存在着较大的差异，分析原因认为是由于主药的含量偏低，仅有2. 87mg，造成在搅拌 时混合不均匀，此后我们采用分别粉碎后，加入主药等份的赋形剂、崩解剂进行混合搅拌， 混合均匀后，再加入上述混合物等重量的赋形剂和崩解剂，依次加入至最后加到所需要的 量，再加入粘合剂，制成软材，干燥，加入润滑剂压片或填充胶囊。
发明内容
我们提供了一种五氟利多的口服制剂，含有五氟利多2. 5-3mg，试验发现每天一次 服用本发明的口服制剂，比每周一次服用20mg及其它药物治疗具有服用方便，副作用小， 不复发的优点。 单位剂量中含有五氟利多2. 5-3mg。
更优选一下三组 ①每个制剂单位含有五氟利多3mg ± 5 % ;
②每个制剂单位含有五氟利多2. 5mg ± 5 % ;
③每个制剂单位含有五氟利多2. 87mg ± 5 %
将五氟利多与常规的药物载体混合可以制成相应的给药剂形，包括口服制剂，可 以是片剂、软硬胶囊剂或颗粒剂。
当制备成片剂时，可以使用该领域内公知的辅料，例如微晶纤维素、羧甲基淀粉
钠、糊精、乳糖、硬脂酸镁等，也可以用蔗糖或合适的材料包衣。 当制成胶囊剂时，添加公知的辅料可以制成颗粒后填装胶囊。 颗粒剂可以加入矫味剂制成无糖型或有糖型。
具体实施例 实施例1 :五氟利多(3mg)胶囊的制备 取五氟利多300g，加入乳糖300g，搅拌混合均匀后，再加入600g乳糖，混合均匀后 再加入乳糖1200g，混合均匀后再加入2400g乳糖，混合均匀后再加入乳糖4800g和羧甲基 淀粉钠400g，混合均匀后，加入适量乙醇作为湿润剂，制备软材，干燥后加入适量硬脂酸镁， 混匀，填充胶囊100000粒。 实施例2 :五氟利多胶囊(2. 87mg)的制备 取五氟利多287g，加入乳糖313g，搅拌混合均匀后，再加入600g乳糖，混合均匀后 再加入乳糖1200g，混合均匀后再加入2400g乳糖，混合均匀后再加入乳糖4800g和羧甲基 淀粉钠400g，混合均匀后，加入适量乙醇作为湿润剂，制备软材，干燥后加入适量硬脂酸镁， 混匀，填充胶囊100000粒。 实施例3 :五氟利多胶囊(2. 5mg)的制备 取五氟利多250g，加入乳糖350g，搅拌混合均匀后，再加入600g乳糖，混合均匀后 再加入乳糖1200g，混合均匀后再加入2400g乳糖，混合均匀后再加入乳糖4800g和羧甲基 淀粉钠400g，混合均匀后，加入适量乙醇作为湿润剂，制备软材，干燥后加入适量硬脂酸镁， 混匀，填充胶囊100000粒。 实施例4 :五氟利多片剂(3mg)的制备 取五氟利多300g，加入乳糖300g，搅拌混合均匀后，再加入600g乳糖，混合均匀后 再加入乳糖1200g，混合均匀后再加入2400g乳糖，混合均匀后再加入乳糖4800g和羧甲基 淀粉钠400g，混合均匀后，加入适量乙醇作为湿润剂，制备软材，干燥后加入适量硬脂酸镁， 混匀，轧片100000片。 实施例5 :五氟利多颗粒剂(3mg)的制备 取五氟利多300g，加入乳糖300g，搅拌混合均匀后，再加入600g乳糖，混合均匀后 再加入乳糖1200g，混合均匀后再加入2400g乳糖，混合均匀后再加入乳糖4800g，混合均匀 后加入微晶纤维素90000g，甜菊糖400g，混合均匀后，加入适量乙醇作为湿润剂，制粒，干 燥，分装成100000袋颗粒。 实施例6 :使用本发明维持治疗精神分裂症试验 入组患者205例经奥氮平治疗症状完全缓解者 分组本发明组123例 奥氮平组41例 五氟利多20mg组41例 发明组，41例患者，其中41例服用本发明中的2. 87mg的胶囊，每天一次，每次一粒；40例服用本发明的3mg胶囊，每天一次，每次1粒；42例服用本发明的2. 5mg胶囊，每天一次，每次1粒；以上患者均在使用奥氮平控制症状以后，加服本发明药物，2周以后，逐渐减量服用奥氮平，每2周减量奥氮平5mg，直至停止服用奥氮平，单服本发明药物，每天1粒，服药至l年。 奥氮平组，41例患者，患者控制症状以后，巩固2周，开始减量，至每天服用5mg奥氮平维持至l年。 五氟利多20mg组，41例患者，使用奥氮平控制症状以后，加服五氟利多，每周一次，每次服用五氟利多20mg片剂一片，2周以后奥氮平减量，每2周减量奥氮平5mg至停止服用奥氮平，单服五氟利多至1年。 以上三组服药一年，随访结果如下奥氮平组复发3例，诱发强迫症2例，血糖升高3例；五氟利多20mg组，没有复发，出现锥体外系反应静坐不能者15例，嗜睡8例，血脂升高3例；发明组123例没有复发，也没有发现有明显的副反应，明显优于其它两组。
权利要求
含有五氟利多的口服制剂，其特征是每个制剂单位含有五氟利多2.5-3mg±5％。
2. 如权利要求1所述的口服制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂。
3. 如权利要求1、2所述的口服制剂，每个制剂单位含有五氟利多3mg±5%。
4. 如权利要求1、2所述的口服制剂，每个制剂单位含有五氟利多2. 5mg±5%。
5. 如权利要求1、2所述的口服制剂，每个制剂含有五氟利多2. 87mg±5%。
6. 如权利要求1-5所述的口服制剂，用于精神分裂症患者的维持治疗。
7. 如权利要求1-6所述的口服制剂，用药方式为每日一个制剂单位。
全文摘要
本发明涉及一种五氟利多新的规格的口服制剂，每个剂量单位含有五氟利多2.5mg-3mg，使用这种发明的药物，由原来的每周一次20mg的常用服药方式改为每天一次，用于接受其它精神药物治疗并症状明显缓解后的精神分裂症患者的维持治疗，预防复发，避免了每周一次服用的副作用，经济、有效，并且较其它维持药物副作用小。
文档编号A61K31/451GK101732311SQ20091021384
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者苏春华 申请人:苏春华