专利名称：新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー类新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂以及该类小分子化合物在制备治疗恶性肿瘤及与分化和増殖相关疾病药物方面的应用。
背景技术：
染色质的组蛋白こ酰化和去こ酰化是调节基因表达的关键环节之一，而异常的基因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的こ酰化程度，有组蛋白こ酰化酶(HAT)和组蛋白去こ酰化酶(HDAC)协调控制。当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其它疾病(Grunstein，M.，1997，Nature, 389 :349-352)。据报道HDAC的活性与癌症、免疫性疾病、某些精神类、心血管类疾病的发生有关(Ruijter, A-J-M. ,2003, Biochem. J.，370 :737-749 ；Grignani, F.，1998，Nature,391 :815-818 ;Lin，R-J,1998，391 :811-814 ；Marks, Ρ_Α·，2001，Nature Reviews Cancer，I :194)。实验证明，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表达，相应的导致细胞的末端分化或癌细胞的调亡。初步的临床研究表明，人类可以安全地通过抑制HDAC的活性来获得组蛋白高こ酰化水平。因此，HDAC已成为目前肿瘤化疗药物研发领域最新、最热门的靶标。HDAC是ー个大的酶家族，其成员目前已知有四大类18个不同的亚型，其中I类包括HDAC1、2、3、8四个亚型，II类包括HDAC4、5、6、7、9、10六个亚型(其中4、5、7、9属于Ila，
6、10属于lib) ;IV类仅HDACll —个亚型，其与前两类分别具有一定的同源性；111类包括Sirt 1-7共七个亚型，与前III类没有结构同源性。目前对I类和II类各亚型HDAC研究得相对较为深入，而对III和IV类HDAC 了解得不多。I类HDAC主要定位在细胞核内，在多种组织细胞中表达，而II类HDAC主要定位在细胞质(或穿梭于细胞核与细胞质之间)，只在部分组织细胞中表达。应用小分子RNA干扰技术和动物基因敲除技术所得到的研究结果综合显示,I类和IIa类中的ー些HDAC亚型，可能是抗肿瘤作用相关的靶标，其中对HDAC1、2、3的抑制会产生细胞增殖的抑制作用，对HDAC4的抑制会影响DNA损伤修复的过程，对HDAC7的抑制会诱导胸腺细胞凋亡。近年来的研究结果已充分显示，HDAC过度表达或活性异常在白血病和实体肿瘤的发生及发展中起着重要的作用，而抑制HDAC功能活性则显示出显著的体内外抗肿瘤效果。临床在研的HDAC抑制剂按化学结构可被分为四类，即(I)轻月亏酸类，如曲古抑菌素(TSA), Suberolanilide hydroxamic acid (SAHA)；(2)环四肽类,如 Apicidin ；(3)短链或芳香脂肪酸类，如丁酸钠；(4)苯酰胺类，如 MS-275 ；前两类化合物抑制I类和II类所有HDAC亚型，属于HDAC非选择性抑制剂，短链或芳香脂肪酸类总体讲抑制活性较弱，需与其它药物组合试验才能产生较强作用。而苯酰胺类化合物则显示出靶标作用的选择性，它们主要抑制I类HDAC(包括HDAC亚型1、2、3，但不抑制HDAC8)和部分IIa类HDAC，对IIb类HDAC无抑制作用。目前，以HDAC为靶标的抗肿瘤药物研发正在全球范围内充分展开，其中默克公司开发的SAHA(商品名Zolinza)，已于2006年底被美国FDA批准以皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)为适应症而上市应用。这标志着HDAC作为新颖药物靶标的概念验证性研究阶段的结束，亦预示着HDAC抑制剂作为新型抗肿瘤药物的广阔开发前景，同吋，HDAC抑制剂的抗肿瘤作用机制研究也逐步深入到包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制血管生成、抑制肿瘤转移、调节免疫系统功能等调控肿瘤发生和发展的多方面。由于组蛋白去こ酰化酶亚型结构的相似性，现有的大多数组蛋白去こ酰化酶抑制剂不具有亚型选择性，通常同时抑制多个亚型，造成一定的毒副反应，从而影响了成药性。因此，设计合成高选择性的组蛋白去こ酰化酶抑制剂，尤其是苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，以得到疗效好，毒副作用低，安全性高的新型抗恶性肿瘤剂是目前该领域的研究热点及技术难点。研究表明，大多数HDACs抑制剂的结构可分为酶表面识别区、链接区以及锌离子 螯合区。对N-苯甲酰苯胺类化合物的锌离子螯合区研究显示，2'-氨基是抑制活性的关键基团，除去2'-氨基，在芳基3'或4'取代氨基或こ酰化氨基，化合物失去活性，表明邻位氨基是这类化合物抑制活性所必须。链接区和酶表面识别区的基团长度、疏水性和位阻也同样影响对酶的抑制活性。对链接区和酶表面识别区的研究发现连接单元的平面或SP2构型是有效抑制HDAC的关键，因此需保留链接区刚性平面结构芳香环(苯环)；酶表面识别区与靶酶的结合方式主要是取代基与氨基酸残基进行氢键结合，增加此区域的疏水性亦可提高活性。对芳环或芳杂环上的取代基进行多祥性的改造可以获得一系列新的构建单
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发明内容
本发明需要解决的技术问题之ー是公开ー类新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，以满足临床应用的需要。本发明所说的苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐
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R2O其中X为苯环或含1-2个杂原子的5-6元杂环；RpR2或R3代表氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、I至4个碳原子的烷基、I至4个碳原子的烷氧基、I至4个碳原子的氨基烷基、I至4个碳原子的烷基氨基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰氨基、I至4个碳原子的硫代烷基、三氟甲基、I至4个碳原子的羧基、I至4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环；Y 或 M 为 N 或 C ;X1为氢、卤素、苯基或杂环或；当X为含I个N, O或S杂原子的五元杂环，R1, R2和R3为氢，Y为C, X1为氢时，M不为N ； 当X为含I个N, O或S杂原子的五元杂环，Y为C, X1为氢，R3为氢时，R1或R2不为-NH2 ；当X为苯环，R” R2和R3为氢，Y为C, X1为氢时，M不为N ；所述的“杂环”，是指含ー个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或不饱和杂环；所述的卤素优选氟、氯、溴或碘；所述的I至4个碳原子的烷基，优选甲基、こ基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或特丁基等;所述的I至4个碳原子的烷氧基优选甲氧基、こ氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基等;所述的I至4个碳原子的氨基烷基优选氨基こ基、I-氨基丙基或2-氨基丙基等；所述的I至4个碳原子的烷基氨基优选N-甲氨基、N-こ氨基或N-异丙氨基；所述的2至4个碳原子的酰基优选こ酰基、丙酰基或异丁酰基等；所述的2至4个碳原子的酰氨基优选こ酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基等;所述的I至4个碳原子的硫代烷基优选甲硫基、こ硫基或丙硫基等；所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、こ酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸櫞酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐；所述的盐不含结晶水，或含ー个或ー个以上分子的结晶水，优选O. 5 3. O分子的结晶水。优选的化合物包括V-IN-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-2_萘甲酰胺、V-2N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-2_萘甲酰胺、V~2’N-(4_ (2_氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-2_萘甲酰胺盐酸盐、V-3N-(4_(2-氨基苯氨羰基)苯基)-6_甲氧基-2_萘甲酰胺、V-4N-(4_(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-6_甲氧基-2_萘甲酰胺、V-5N-(4_(2-氨基苯氨羰基)苯基)-IH-吲哚_2_甲酰胺、V-5’ N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-IH-吲哚_2_甲酰胺氢溴酸盐、V-6N-(4-(3-氨基吡啶_4_氨基甲酰)苯基)-IH-吲哚_2_甲酰胺、V-6’ N-(4-(3-氨基吡啶_4_氨基甲酰)苯基)-IH-吲哚_2_甲酰胺硫酸盐、V-7N-(4_(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-IH-吲哚_2_甲酰胺、V-8N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃_2_甲酰胺、V-8’ N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃_2_甲酰胺甲磺酸盐、V-9N-(4-(2-氨基_5_氟苯氨羰基)苯基)苯并呋喃_2_甲酰胺、V-10N-(4-(2-氨基_5_噻吩苯氨羰基)苯基)苯并呋喃_2_甲酰胺、
V-IIN-(4-(2-氨基_5_苯基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃_2_甲酰胺、V-12N-(4_(2-氨基苯氨羰基)苯基)-IH-苯并咪唑_2_甲酰胺、V-13N-(4_(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-IH-苯并咪唑_2_甲酰胺、V-13’N-(4_(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-IH-苯并咪唑_2_甲酰胺三氟醋酸盐、 V-14N-(4-(2-氨基_5_呋喃苯氨羰基)苯基)-IH-苯并咪唑_2_甲酰胺、V-15N-(4_(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1-萘甲酰胺、V-16N-(4_(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)-1_萘甲酰胺、V-17N-(4_(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-1-萘甲酰胺、V-18N-(4_(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5_氟-IH-吲哚_2_甲酰胺、V-18’ N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5_氟-IH-吲哚_2_甲酰胺苹果酸盐、V-19N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5_甲基-IH-吲哚_2_甲酰胺、V-20N-(4_(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5_三氟甲基-IH-吲哚_2_甲酰胺、V-20’N-(4_(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5_三氟甲基-IH-吲哚_2_甲酰胺马来酸盐、V-2 IN-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-3_甲氧基苯并呋喃_2_甲酰胺、V-22N-(4_(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5_甲氨基-IH-吲哚_2_甲酰胺、V-23N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5_氨基-IH-吲哚_2_甲酰胺、V-24N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并噻吩_2_甲酰胺、￥-255-こ酰氨基,-(4-(2_氨基苯氨羰基)苯基)-IH-吲哚_2_甲酰胺、V-265-こ酰基-N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-IH-吲哚_2_甲酰胺、V~27N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺、V-28N-(4-(3-氨基吡啶_4_氨基甲酰)苯基)苯并噻吩_2_甲酰胺。上述化合物V-1-V-28结构式如下
权利要求
1.新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在于，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐
2.根据权利要求I所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的I至4个碳原子的烧基为甲基、こ基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或特丁基。
3.根据权利要求I所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的I至4个碳原子的烷氧基为甲氧基、こ氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基。
4.根据权利要求I所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的I至4个碳原子的氨基烷基为氨基こ基、I-氨基丙基或2-氨基丙基。
5.根据权利要求I所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的I至4个碳原子的烷基氨基为N-甲氨基、N-こ氨基或N-异丙氨基。
6.根据权利要求I所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的2至4个碳原子的酰基为こ酰基、丙酰基或异丁酰基。
7.根据权利要求I所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的2至4个碳原子的酰氨基为こ酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基。
8.根据权利要求I所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的I至4个碳原子的硫代烧基为甲硫基、こ硫基或丙硫基。
9.根据权利要求I所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的I至4个碳原子的烧基为甲基、こ基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或特丁基； 所述的I至4个碳原子的烷氧基为甲氧基、こ氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基；所述的I至4个碳原子的氨基烷基为氨基こ基、I-氨基丙基或2-氨基丙基； 所述的I至4个碳原子的烷基氨基为N-甲氨基、N-こ氨基或N-异丙氨基； 所述的2至4个碳原子的酰基为こ酰基、丙酰基或异丁酰基； 所述的2至4个碳原子的酰氨基为こ酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基； 所述的I至4个碳原子的硫代烷基为甲硫基、こ硫基或丙硫基。
10.根据权利要求I 9任一项所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、こ酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸櫞酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
11.根据权利要求10所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在干，所述的盐不含结晶水，或含ー个或ー个以上分子的结晶水。
12.根据权利要求11所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在干，所述的盐含O. 5 3. O分子的结晶水。
13.新型苯甲酰胺类组蛋白去こ酰化酶抑制剂，其特征在于，包括 V-IN-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-2-萘甲酰胺、 V-2N- (4- (2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-2-萘甲酰胺、 V-2’ N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-2-萘甲酰胺盐酸盐、 V-3N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-6-甲氧基-2-萘甲酰胺、 V-4N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-6-甲氧基-2-萘甲酰胺、 V-5N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-IH-吲哚-2-甲酰胺、 V-5’ N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-IH-吲哚-2-甲酰胺氢溴酸盐、 V-6N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)-IH-吲哚-2-甲酰胺、 V-6’ N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)-IH-吲哚-2-甲酰胺硫酸盐、 V-7N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-IH-吲哚-2-甲酰胺、 V-8N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺、 V-8’ N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺甲磺酸盐、 V-9N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺、 V-10N-(4-(2-氨基-5-噻吩苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺、 V-IIN-(4-(2-氨基-5-苯基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺、 V-12N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-IH-苯并咪唑-2-甲酰胺、 V-13N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-IH-苯并咪唑-2-甲酰胺、 V-13’ N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-IH-苯并咪唑-2-甲酰胺三氟醋酸盐、 V-14N-(4-(2-氨基-5-呋喃苯氨羰基)苯基)-IH-苯并咪唑-2-甲酰胺、 V-15N- (4- (2-氨基苯氨羰基)苯基)-I-萘甲酰胺、 V-16N- (4- (3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)-I-萘甲酰胺、 V-17N- (4- (2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-I-萘甲酰胺、 V-18N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-氟-IH-吲哚-2-甲酰胺、 V-18’ N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-氟-IH-吲哚-2-甲酰胺苹果酸盐、 V-19N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺、 V-20N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-三氟甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺、V-20’ N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-三氟甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺马来酸盐、 V-2 IN-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-3-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺、 V-22N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-甲氨基-IH-吲哚-2-甲酰胺、 V-23N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-氨基-IH-吲哚-2-甲酰胺、 V-24N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺、 V-255-こ酰氨基-N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-IH-吲哚-2-甲酰胺、 V-265-こ酰基-N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-IH-吲哚-2-甲酰胺、 V-27N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺或 V-28N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺。
14.一种组合物，包括治疗有效量的权利要求I 13任一项所述的化合物或其盐和医药学上可接受的载体。
15.权利要求I 13任一项所述的化合物在制备治疗基因表达异常而引起的疾病的药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述疾病包括肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病或神经系统疾病。
全文摘要
本发明公开了一种新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。所述苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐。
文档编号A61K31/4436GK102850236SQ20111017523
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月27日 优先权日2011年6月27日
发明者李建其, 张庆伟, 贾志丹, 王佳静 申请人:国药一心制药有限公司, 上海医药工业研究院