专利名称：基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系及制备方法
技术领域：
本发明属于药物控释领域，涉及一种层层自组装药物控释体系及制备方法。
背景技术：
层层自组装(Layer-by-layer self assembly,简称LbL)技术是一种新型的自组装技术，由Decher等在1991年提出。利用静电引力构建层层自组装材料是诸多层层自组装材料构建方法中最经典的，应用也最广泛。其在药物缓释控释、生物材料表面涂层、生物传感器、催化和生物医用材料等方面都有重要应用，是近年来受到高度注的重要领域。为了使层层自组装生物材料具有多功能性，可在制备过程中选择具有特殊功能的成分作为构成元件，如·具有PH响应的高分子材料。研究发现，基于具有pH响应的星型高分子材料构建的LbL体系比基于具有pH响应的线性高分子材料的LbL体系有更优异的pH响应性。《Biomaterials》杂志2011年第32期公开了一种基于星型聚合物的层层自组装平板膜体系(见“Controlled insulin release from glucose-sensitive self-assembledmultilayer films based on 21-armstar polymer”)，该平板膜体系由平板状基体及覆盖在所述基体上具有PH响应的星型高分子聚合物层和胰岛素层组成，然而其智能响应性和药物控释性能仍然不理想，且只能以埋置方式给药，应用范围较狭窄。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系及制备方法，以便使载药方式更灵活并扩大应用范围。本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，由基底及重叠或包覆在基底上的具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层和带负电荷的阴离子聚合物层和/或药物层组成，基底、具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层、带负电荷的阴离子聚合物层和/或药物层相互之间通过静电作用结合成一体；所述基底为微球、微粒、医疗器械中的一种。本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，若基底为医疗器械，可以是导管或组织止血夹。若基底为微球，优选有机玻璃微球、石英微球、云母微球中的一种。本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层、带负电荷的阴离子聚合物层和/或药物层的重叠或包覆顺序可以是具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层、带负电荷的阴离子聚合物层和/或药物层的所有组合方式。优选下述组合方式中的一种:(I)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的一种药物层)4+(具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的另一种药物层)4]x+具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述X= I或2或3;(2)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的一种药物层)A (具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的另一种药物层)Jy+具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述Y = 4或8或12 ;
(3)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的一种药物层)2+(具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的另一种药物层)2]z+具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层，其中Z = 2或4或6 ;(4)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的一种阴离子聚合物层)4+(具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的另一种阴离子聚合物层)4]x+具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层,所述X= I或2或3 ;(5)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的一种阴离子聚合物层)i+(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的另一种阴离子聚合物层)Jy+具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层,所述Y = 4或8或12 ;(6)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的一种阴离子聚合物层)2+(具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的另一种阴离子聚合物层)2]z+具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层,所述Z = 2或4或6 ;(7)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的阴离子聚合物层)4+(具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的药物层)4]x+具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述X = I或2或3 ;(8)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的药物层)i+ (具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的阴离子聚合物层)Jy+具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述Y = 4或8或12 ;(9)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的药物层)2+(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的阴离子聚合物层)2]z+具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述Z = 2或4或6 ;(10)(具有pH敏感性的 星型阳离子聚合物层/带负电荷的药物层)m，所述m= I 20的整数；(11)(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的阴离子聚合物层)n，所述η = I 20的整数。本发明所述所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，其所述具有pH敏感性的星型阳离子聚合物由带氨基的能被质子化具有PH敏感性的单体聚合而成，该类单体为甲基丙烯酸-N，N- 二甲氨基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酰胺丙基二甲基胺中的一种；优选分子量为I lOOOkda、臂数为3 100个的具有pH敏感性的星型阳离子聚合物。本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，其所载药物为小分子药物或蛋白质类药物。本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，其带负电荷的阴离子聚合物为聚苯乙烯硫酸酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和海藻酸钠中的一种。本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系的制备方法，其特征在于工艺步骤如下:(I)配制原料溶液原料溶液为具有pH敏感性的星型阳离子聚合物溶液、带负电荷的阴离子聚合物溶液和/或药物溶液；
用pH值为I 7的盐酸水溶液将具有pH敏感性的星型阳离子聚合物配制成浓度为0.015 lOOmg/mL的溶液，并加入NaCl，NaCl的加入量以其在混合液中的浓度达到
0.01 5mol/L 为限；用去离子水将带负电荷的阴离子聚合物配制成浓度为0.5 2mg/mL的溶液；用pH值为I 7的盐酸水溶液或去离子水将药物配制成浓度为0.5 5mg/mL的溶液；(2)基底的处理或制备基底为微粒、微球、医疗器械中的一种，若为微粒，通过盐析法制备，若为微球或医疗器械，通过处理使其表面带电荷；(3)组装重叠或包覆层当基底为微球、医疗器械时，将具有pH敏感性的星型阳离子聚合物溶液、带负电荷的阴离子聚合物溶液和/或药物溶液用旋涂、浸涂或喷涂的方法按照所述层层自组装药物控释体系的结构重叠或包覆在基底上和在前的包覆物上，在制备每一层包覆物时，静置O lOOmin，并将多余溶液用去离子水冲洗、离心或透析的方法去掉，即得到基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系；当基底为微粒时，将具有pH敏感性的星型阳离子聚合物溶液、带负电荷的阴离子聚合物溶液和/或药物溶液采用与基底混合和与在前的包覆物混合的方法按照所述层层自组装药物控释体系的结构包覆在基底上和在前的包覆物上，在制备每一层包覆物时，搅拌至lOmin，并将形 成所述包覆物的多余溶液用去离子水冲洗、离心或透析的方法去掉，即得到基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系；所述具有pH敏感性的星型阳离子聚合物由带氨基的能被质子化具有pH敏感性的单体聚合而成，该类单体为甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酰胺丙基二甲基胺中的一种，其分子量为I lOOOkda，臂数为3 100 ;所述带负电荷的阴离子聚合物为聚苯乙烯硫酸酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和海藻酸钠中的一种；所述药物为小分子药物或蛋白质类药物。述所述具有pH敏感性的星型阳离子聚合物由带氨基的能被质子化具有pH敏感性的单体聚合而成，该类单体为甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酰胺丙基二甲基胺中的一种，其分子量为I lOOOkda，臂数为3 100 ;所述带负电荷的阴离子聚合物为聚苯乙烯硫酸酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和海藻酸钠中的一种；所述药物为小分子药物或蛋白质类药物。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果:1、由于本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系引入了阴离子聚合物层作为组装单元，因而可构建功能和载药方式更灵活的体系，扩大其应用范围范围。2、由于本发明以微球、微粒为基底，因而所形成的基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系可配制成悬浮液通过皮下或肌肉注射进入患者体内；由于本发明以医疗器械为基底，因而可直接将药物植入或介入医疗器械的表面，拓展了用药方式。3、由于本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系创新了组装方式，因而药物控释更接近于线性释放，智能响应性更好。4、所制备体系选择无毒性的星型阳离子高分子聚合物和蛋白质等组建而成，体系生物相容性好，对机体无毒。4、本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系中的聚合物均为无毒性、生物相容性好的物质，因而其生物相容性好，对机体无毒副作用。5、本发明所述方法操作简单，便于工业化生产。
图1是本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系的一种结构示意图，其基底为微球，图中，1:基底；2:星型阳离子聚合物；3:药物；图2是本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系的又一种结构示意图，其基底为导管，图中，1:基底；2:阴离子聚合物；3:星型阳离子聚合物；4:药物；图3是实施例1 3所制备的三种层层自组装药物控释体系在浓度5g/L的葡萄糖溶液中的胰岛素释放曲线；图4是实施例1 3所制备的三种层层自组装药物控释体系在含有葡萄糖和无葡萄糖的PBS溶液中交替释放胰岛素的柱状图；图5是实施例9所制备的层层自组装药物控释体系释放小分子模型药物亚甲蓝的曲线。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系及其制备方法和药物控释、智能响应性能作进一步说明。实施例1本实施例的工艺步骤如下:(I)配制原料溶液将分子量为190kda、臂数为21个的星型聚合物:甲基丙烯酸_N，N-二甲氨基乙酯聚合物(在下述描述中简称PDMAEMA)用pH值为5的盐酸水溶液配制成浓度为lmg/mL的溶液，然后加入NaCl，NaCl的加入量以其在混合液中的浓度达到0.2mol/L为限；将胰岛素(在下述描述中简称INS)粉末用pH为4的盐酸水溶液配制成浓度为lmg/mL的INS溶液，然后用浓度0.lmol/L的NaOH溶液调节其pH至6.6±0.1 (胰岛素等电点以上)；将葡萄糖氧化酶(在下述描述中简称G0D)粉末用pH值为6的盐酸水溶液配制成浓度为2mg/mL的GOD溶液；(2)处理基底基底为有机玻璃微球，其直径为0.5cm。首先用去离子水清洗3次，然后在体积比为1:1的去离子水与异丙醇的混合液中浸泡15分钟，再放入体积比5: I: I的去离子水/质量浓度30% H2O2/质量浓度29%氨水的混合溶液中，在70°C水浴条件下浸泡10分钟，继后用去离子水冲洗后干燥，即获得表面带负电荷的有机玻璃微球。(3)组装包覆层
本实施例制备的基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系中，PDMAEMA层、INS层、GOD 层在基底上的包覆顺序为:[(PDMAEMA/INS)4+(PDMAEMA/GOD)4]x+PDMAEMA，其中 X =1，2，3。将X = I时所得到的层层自组装药物控释体系定义为模式(4+4)p按照上述结构，在室温、常压下将步骤⑴配制的PDMAEMA溶液200 μ L涂覆于经过表面处理的有机玻璃微球表面，吸附lOmin，然后用去离子水清洗表面，并用氮气吹干；再将步骤⑴配制的INS溶液200 μ L涂覆于PDMAEMA层表面，吸附lOmin，然后用去离子水清洗表面，并用氮气吹干；重复上述操作，得到4个PDMAEMA/INS双分子层，表示为(PDMAEMA/INS)40依照上述同样的方法交替涂覆、吸附步骤⑴配制的PDMAEMA溶液和GOD溶液，即形成后面的4个双分子层，S卩(PDMAEMA/GOD)4。最后，在室温、常压下将200μ L步骤(I)配制的PDMAEMA溶液涂覆于GOD层上，然后用去离子水清洗表面，并用氮气吹干，SP得到模式(4+4) i的层层自组装药物控释体系。实施例2本实施例的工艺步骤如下:(I)配制原料溶液原料溶液及其配制方法与实施例1相同。(2)处理基底基底与实施例1相同，对基底的处理方法与实施例1相同。(3)组装包覆层本实施例制备的基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系中，PDMAEMA层、INS层、GOD 层在基底上的包覆顺序为 -[(PDMAEMA/INSh+TDMAEMA/GOD^Y+PDMAEMA，其中 Y =4，8，12。将Y = 4时所得到的层层自组装药物控释体系定义为模式(1+1)4。按照上述结构，在室温、常压下将步骤(I)配制的PDMAEMA溶液200 μ L涂覆于经过表面处理的有机玻璃微球表面，吸附lOmin，然后用去离子水清洗表面，并用氮气吹干；再将步骤(I)配制的INS溶液200 μ L涂覆于PDMAEMA层表面，吸附lOmin，然后用去离子水清洗表面，并用氮气吹干，得到I个PDMAEMA/INS双分子层，表示为(PDMAEMA/1 NS) lt)依照上述同样的方法交替涂覆、吸附步骤(I)配制的PDMAEMA溶液和GOD溶液，即形成另I个双分子层(PDMAEMA/GODh。重复上述操作，得到基底上形成了下述包覆顺序的[(PDMAEMA/ins) A(Pdmaemaaxd)J4的16层包覆层，最后，在室温、常压下将200μ L步骤(I)配制的PDMAEMA溶液涂覆于GOD层上，然后用去离子水清洗表面，并用氮气吹干，即得到模式(1+1) 4的层层自组装药物控释体系。实施例3本实施例的工艺步骤如下:(I)配制原料溶液原料溶液及其配制方法与实施例1相同。(2)处理基底基底与实施例1相同，对基底的处理方法与实施例1相同。(3)组装包 覆层本实施例制备的基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系中，PDMAEMA层、INS层、GOD 层在基底上的包覆顺序为:[(PDMAEMA/INS) 2+(PDMAEMA/GOD)2]z+PDMAEMA，其中 Z =2,4,6.将当Z = 2时所得到的层层自组装药物控释体系定义为模式(2+2)2。按照上述结构，在室温、常压下将步骤⑴配制的PDMAEMA溶液200 μ L涂覆于经过表面处理的有机玻璃微球表面，吸附lOmin，然后用去离子水清洗表面，并用氮气吹干；再将步骤⑴配制的INS溶液200 μ L涂覆于PDMAEMA层表面，吸附lOmin，然后用去离子水清洗表面，并用氮气吹干；重复上述操作，得到2个PDMAEMA/INS双分子层，表示为(PDMAEMA/INS)2。依照上述同样的方法交替涂覆、吸附步骤⑴配制的PDMAEMA溶液和GOD溶液，即形成后面的2个双分子层，S卩(PDMAEMA/GOD)2。重复上述操作，得到基底上形成了下述包覆顺序的[(PDMAEMA/INS) 2+(PDMAEMA/GOD)2]2的16层包覆层，最后，在室温、常压下将200 μ L步骤⑴配制的PDMAEMA溶液涂覆于GOD层上，然后用去离子水清洗表面，并用氮气吹干，即得到模式(2+2)2的层层自组装药物控释体系。实施例4本实施例的工艺步骤如下:(I)配制原料溶液将分子量为2kda、臂数为3个的星型聚合物:丙烯酸二甲氨基乙酯聚合物(在下述描述中简称PDMAEA)用pH值为5的盐酸水溶液配制成浓度为0.lmg/mL的溶液，然后加入NaCl，NaCl的加入量以其在混合液中的浓度达到0.5mol/L为限；将降钙素用去离子水配制成浓度为lmg/mL的降钙素溶液(pH 5.8±0.1)；(2)处理基底基底为石英微球，其直径为0.5cm，对基底的处理方法与实施例1相同。(3)组装包覆层 本实施例制备的基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系中，PDMAEA层、降钙素层在基底上的包覆顺序为:(PDMAEA/降|丐素)6。按照上述结构，在室温、常压下将步骤(I)配制的PDMAEA溶液400 μ L涂覆于经过表面处理的石英微球表面，吸附lOOmin，然后用去离子水清洗表面，并用氮气吹干；再将步骤(I)配制的降钙素溶液100 μ L涂覆于PDMAEA层表面，吸附Omin，用去离子水清洗表面，并用氮气吹干，得到一个PDMAEA/降钙素双分子层，表示为(PDMAEA/降钙素h。重复上述操作，得到基底上形成了下述包覆顺序的(PDMAEA/降钙素)6的12层包覆层，即本实施例所制备的层层自组装药物控释体系。实施例5本实施例的工艺步骤如下:(I)配制原料溶液将分子量为900kda、臂数为72个的星型聚合物:甲基丙烯酰胺丙基二甲基胺聚合物(在下述描述中简称PDMAPMA)用pH值为4的盐酸水溶液配制成浓度为10mg/mL的溶液，然后加入NaCl，NaCl的加入量以其在混合液中的浓度达到0.3mol/L为限；将聚苯乙烯硫酸酯(在下述描述中简称PSS)用去离子水配制成浓度为lmg/mL的溶液(pH 5.8±0.I)；(2)处理基底基底为云母微球，其直径为0.5cm，其处理方法与实施例1相同。(3)组装包覆层
本实施例制备的基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系中，PDMAPMA层、PSS在基底上的包覆顺序为:(pdmapma/pss)8。按照上述结构，在室温、常压下将步骤(I)配制的PDMAPMA溶液100 μ L旋涂于云母微球表面，吸附50min，然后用去离子水清洗表面，并用氮气吹干；再将步骤(I)配制的PSS溶液300 μ L喷涂于PDMAPMA层表面，吸附50min，然后用去离子水清洗表面，并用氮气吹干，得到I个PDMAPMA/PSS双分子层，表示为(PDMAPMA/PSS) i。重复上述操作，得到基底上形成了下述包覆顺序的(PDMAPMA/PSS)8的16层包覆层，即本实施例所制备的层层自组装药物控释体系。在室温、常压下将得到的层层自组装药物控释体系浸入到含有2mg/mL吲哚美辛的溶液中I小时，使小分子药物扩散进所述层层自组装药物控释体系，载药量为670 μ go实施例6本实施例的工艺步骤如下:(I)配制原料溶液
·
将海藻酸钠(在下述描述中简称ALG)用去离子水配制成浓度为2mg/mL的溶液(pH5.0±0.1);其它溶液及其配制方法与实施例5相同。(2)处理基底基底为云母微球，其直径为0.5cm,其处理方法与实施例1相同。(3)组装包覆层本实施例制备的基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系中，PDMAPMA层、ALG在基底上的包覆顺序为:(pdmapma/alg)8。按照上述结构，在室温、常压下将步骤(I)配制的PDMAPMA溶液100 μ L旋涂于云母微球表面，吸附50min，然后透析处理多余PDMAPMA溶液；再将步骤(I)配制的ALG溶液300 μ L喷涂于PDMAPMA层表面，吸附50min，然后以4000转/分的速度离心处理多余ALG溶液，得到I个PDMAPMA/ALG双分子层，表示为(TOMAPMA/ALG) i。重复上述操作，得到基底上形成了下述包覆顺序的(PDMAPMA/ALG)8的16层包覆层，即本实施例所制备的层层自组装药物控释体系。在室温、常压下将得到的层层自组装药物控释体系浸入到含有2mg/mL吲哚美辛的溶液中I小时，使小分子药物扩散进所述层层自组装药物控释体系，载药量为1190 μ go实施例7本实施例的工艺步骤如下:(I)配制原料溶液将分子量为190kda、臂数为21个的星型聚合物:甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯聚合物(在下述描述中简称PDMAEMA)用pH值为5的盐酸水溶液配制成浓度为lmg/mL的溶液，并加入NaCl，NaCl的加入量以其在混合液中的浓度达到0.2mol/L为限；将分子量为7kda的聚丙烯酸(在下述描述中简称PAA)用去离子水配制成浓度为
0.8mg/mL的溶液，并加入NaCl，NaCl的加入量以其在混合液中的浓度达到0.1N为限；(2)处理基底基底为导管(聚氨酯、尼龙、PVC或硅橡胶制作)，处理方法与实施例1相同；(3)组装包覆层
本实施例制备的基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系中，PDMAEMA层、PAA在基底上的包覆顺序为:(pdmapma/paa)6。按照上述结构，在室温、常压下将步骤(I)配制的将处理后的导管浸入PDMAEMA溶液中吸附lOmin，然后取出用去离子水清洗表面，并用氮气吹干；再将包覆有PDMAEMA层的导管浸入PAA溶液中吸附lOmin，然后取出用去离子水清洗表面，并用氮气吹干；得到I个PDMAEMA/PAA双分子层，表示为(PDMAEMA/PAA) i。重复上述操作，得到基底上形成了下述包覆顺序的(PDMAEMA/PAA)6的12层包覆层，即本实施例所制备的层层自组装药物控释体系。将所述层层自组装药物控释体系的一端浸入到20mL浓度为50mg/mL的亚甲蓝(MB)的水溶液中8小时，依靠毛细作用将药物分子载入到导管表面的层层自组装材料中。实施例8本实施例的工艺步骤如下:(I)配制原料溶液将分子量为25kda、臂数为7个的星型聚合物:丙烯酸二甲氨基乙酯聚合物(在下述描述中简称PDMAEA)用pH值为5的盐酸水溶液配制成浓度为0.5mg/mL的溶液，并加入NaCl，NaCl的加入量以其在混合液中的浓度达到0.2mol/L为限；将聚甲基丙烯酸(在下述描述中简称PMAA)用去离子水配制成配制浓度为lmg/mL的PMAA溶液；(2)制备基底 将降钙素配制用去离子水配置成浓度为30mg/mL的降钙素溶液(pH为5)，然后加Λ NaCl,NaCl的加入量以混合液中NaCl的浓度达到0.2mol/L为限，在室温、常压下混合搅拌3h，继后以6000转/分的转速离心lOmin，获带负电荷的降钙素盐析颗粒，此降钙素盐析颗粒为基底；(3)组装包覆层本实施例制备的基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系中，PDMAEA层、PMAA层在降钙素盐析颗粒上的包覆顺序为:(pdmaea/pmaa)6。按照上述结构，在室温、常压下将步骤(2)制备的降钙素盐析颗粒IOmg与步骤(I)配制的PDMAEA溶液5mL通过搅拌的方式混合,搅拌时间30min,搅拌时间届满后，以5000转/分的转速离心lOmin，然后将所获沉淀用浓度2mmol/L的HCl与浓度0.7mol/L的NaCl混合液洗涤、离心2次，获包覆有PDMAEA层的微粒；在室温、常压下将包覆有PDMAEA层的微粒与步骤(I)配制的PMAA溶液IOmL通过搅拌的方式混合,搅拌时间20min,搅拌时间届满后，以5000转/分的转速离心lOmin，然后将所获沉淀用浓度2mmol/L的HCl与浓度0.7mol/L的NaCl混合液洗涤、离心2次，获依次包覆有PDMAEA层、PMAA层的微粒，即I个PDMAEA/PMAA双分子层。重复上述操作，在基底上形成了下述包覆顺序的“(PDMAEA/PMAA)6”的12层包覆层，即本实施例所制备的层层自组装药物控释体系。实施例9将实施例1、实施例2、实施例3制备的层层自组装药物控释体系(载药量800 μ g)分别置于5mL浓度为5g/L的葡萄糖溶液中(葡萄糖溶液用pH = 7.4的磷酸盐缓冲液配制)，在常压、37°C下释放12h。定期(Ih)更换葡萄糖溶液，对葡萄糖溶液用考马斯亮兰法检测溶液中胰岛素的含量，从而获得实施例1、实施例2、实施例3制备的层层自组装药物控释体系在葡萄糖溶液中的释放效应。检测结果见图3，从图3可以看出，三个实施例制备的层层自组装药物控释体系均具有良好的控制释药性能，实施例2和实施例3所制备的层层自组装药物控释体系在药物控释方面更接近于线性释放。实施例10将实施例1、实施例2、实施例3制备的层层自组装药物控释体系(载药量800 μ g)分别置于5mL浓度为5g/L的葡萄糖溶液中(葡萄糖溶液用pH = 7.4的磷酸盐缓冲液配制)和5mL不含有葡萄糖的磷酸盐缓冲液(pH = 7.4)中，在常压、37°C下交替释放12h。定期(Ih)更换葡萄糖溶液，对葡萄糖溶液用考马斯亮兰法检测溶液中胰岛素的含量，从而获得实施例1、实施例2、实施例3制备的层层自组装药物控释体系在葡萄糖溶液中的敏感性能。检测结果见图4，从图4可以看出，在葡萄糖溶液中的敏感性能方面，实施例3制备的层层自组装药物控释体系优于实施例1、实施例2制备的层层自组装药物控释体系。实施例11将实施例7制备 的层层自组装药物控释体系(基底为导管)浸入到磷酸盐缓冲液中进行释放12h，并用紫外分光光度法检测释放溶液中亚甲蓝的含量，从而获得实施例7制备的层层自组装药物控释体系载入小分子药物以及释放的情况。检测结果如图5所示，从图5可以看出，以医疗器械为基底的层层自组装药物控释体系具有控制药物缓释的性能。
权利要求
1.一种基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，其特征在于由基底及重叠或包覆在基底上的具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层、带负电荷的阴离子聚合物层和/或药物层组成，基底、具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层、带负电荷的阴离子聚合物层和/或药物层相互之间通过静电作用结合成一体；所述基底为微球、微粒、医疗器械中的一种。
2.根据权利要求1所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，其特征在于所述医疗器械为导管或组织止血夹。
3.根据权利要求1所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，其特征在于所述微球为有机玻璃微球、石英微球、云母微球中的一种。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，其特征在于具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层、带负电荷的阴离子聚合物层和/或药物层的重叠或包覆顺序可以是具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层、带负电荷的阴离子聚合物层和/或药物层的所有组合方式。
5.根据权利要求4所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，其特征在于具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层、带负电荷的阴离子聚合物层和/或药物层的重叠或覆盖顺序及覆盖层数是下述组合方式中的一种: (1)[(具 有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的一种药物层)4+(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的另一种药物层)Jx+具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述X = I或2或3 ; (2)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的一种药物层)J(具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的另一种药物层)Jy+具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述Y = 4或8或12 ; (3)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的一种药物层)2+(具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的另一种药物层)2]z+具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层，其中Z = 2或4或6 ; (4)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的一种阴离子聚合物层)4+(具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的另一种阴离子聚合物层)Jx+具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述X = I或2或3 ; (5)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的一种阴离子聚合物层)J(具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的另一种阴离子聚合物层)Jy+具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述Y = 4或8或12 ; (6)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的一种阴离子聚合物层)2+(具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的另一种阴离子聚合物层)2]z+具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述Z = 2或4或6 ; (7)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的阴离子聚合物层)4+(具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的药物层)4]x+具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述X = I或2或3 ; (8)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的药物层)J(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的阴离子聚合物层)Jy+具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述Y = 4或8或12 ;(9)[(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的药物层)2+(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的阴离子聚合物层)2]z+具有PH敏感性的星型阳离子聚合物层，所述Z = 2或4或6 ; (10)(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的药物层)m，所述m= I 20的整数； (11)(具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层/带负电荷的阴离子聚合物层)n，所述η=I 20的整数。
6.根据权利要求1或2所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，其特征在于所述具有PH敏感性的星型阳离子聚合物由带氨基的能被质子化具有pH敏感性的单体聚合而成，该类单体为甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酰胺丙基~二甲基胺中的一种。
7.根据权利要求6所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，其特征在于所述具有PH敏感性的星型阳离子聚合物的分子量为I lOOOkda，臂数为3 100个。
8.根据权利要求1或2所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，其特征在于所述药物为小分子药物或蛋白质类药物。
9.根据权利要求1或2所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，其特征在于所述带负电荷的阴离子聚合物为聚苯乙烯硫酸酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和海藻酸钠中的一种。
10.一种基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系的制备方法，其特征在于工艺步骤如下: (1)配制原料溶液 原料溶液为具有PH敏感性的星型阳离子聚合物溶液、带负电荷的阴离子聚合物溶液和/或药物溶液； 用PH值为I 7的盐酸水溶液将具有pH敏感性的星型阳离子聚合物配制成浓度为·0.015 100mg/mL的溶液，并加入NaCl，NaCl的加入量以其在混合液中的浓度达到0.01 5mol/L 为限； 用去离子水将带负电荷的阴离子聚合物配制成浓度为0.5 2mg/mL的溶液； 用PH值为I 7的盐酸水溶液或去离子水将药物配制成浓度为0.5 5mg/mL的溶液； (2)基底的处理或制备 基底为微粒、微球、医疗器械中的一种，若为微粒，通过盐析法制备，若为微球或医疗器械，通过处理使其表面带电荷； (3)组装重叠或包覆层 当基底为微球、医疗器械时，将具有PH敏感性的星型阳离子聚合物溶液、带负电荷的阴离子聚合物溶液和/或药物溶液用旋涂、浸涂或喷涂的方法按照所述层层自组装药物控释体系的结构重叠或包覆在基底上和在前的包覆物上，在制备每一层包覆物时，静置O IOOmin,并将多余溶液用去离子水冲洗、离心或透析的方法去掉，即得到基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系； 当基底为微粒时，将具有PH敏感性的星型阳离子聚合物溶液、带负电荷的阴离子聚合物溶液和/或药物溶液采用与基底混合和与在前的包覆物混合的方法按照所述层层自组装药物控释体系的结构包覆在基底上和在前的包覆物上，在制备每一层包覆物时，搅拌至IOmin,并将形成所述包覆物的多余溶液用去离子水冲洗、离心或透析的方法去掉，即得到基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系； 所述具有PH敏感性的星型阳离子聚合物由带氨基的能被质子化具有pH敏感性的单体聚合而成，该类单体为甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酰胺丙基二甲基胺中的一种，其分子量为I lOOOkda，臂数为3 100 ; 所述带负电荷的阴离子聚合物为聚苯乙烯硫酸酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和海藻酸钠中的一种； 所述药物为小分子药物 或蛋白质类药物。
全文摘要
本发明所述基于星型聚合物的层层自组装药物控释体系，由基底及重叠或包覆在基底上的具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层和带负电荷的阴离子聚合物层和/或药物层组成，基底、具有pH敏感性的星型阳离子聚合物层、带负电荷的阴离子聚合物层和/或药物层相互之间通过静电作用结合成一体；所述基底为微球、微粒、医疗器械中的一种。其制备方法1、配制原料溶液；2、基底的处理或制备；3、组装重叠或包覆层。
文档编号A61L31/16GK103191063SQ201210001999
公开日2013年7月10日 申请日期2012年1月5日 优先权日2012年1月5日
发明者李建树, 陈星羽 申请人:四川大学