一种药物组合物及应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种含有丹参素和芍药苷的药物组合物及其在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。本发明提供了一种含有丹参素提取物和芍药苷提取物的药物组合物，其中丹参素提取物中含有的大于50%小于100%的丹参素，芍药苷提取物中含有大于50%小于100%的芍药苷。本发明还提供了该药物组合物在制备治疗心脑血管疾病中的药物中应用。
【专利说明】一种药物组合物及应用
[0001]摘要
本发明提供了一种含有丹参素提取物和芍药苷提取物的药物组合物，其中丹参素提取物中含有100%3丹参素3 50%，芍药苷提取物中含有100%3芍药苷3 50%。本发明还提供了该药物组合物在制备治疗心脑血管疾病中的药物中应用。
【技术领域】
[0002]本发明涉及一种含有丹参素和芍药苷的药物组合物及其在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
【背景技术】[0003]丹参素(化学名为β - 3,4 一二羟苯乳酸)是从丹参中提取获得的，为丹参的有效成分。文献报道丹参素在心脑血管疾病方面具有一定的保护作用【江文德，陈玉华，王迎平，等.丹参素及两种水溶性丹参成分抗心肌缺血和对冠状动脉的研究.上海第一医学院学报，1982,9(1):13-94.;唐立辉，王孝铭，梁殿权，等.丹参素对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用.中国病理生理杂志，1989,6(2):65-9.;张力，王孝铭，梁殿权，等.丹参素对大鼠心肌缺血/再灌注致线粒体变化的影响及其作用机理的探讨.中国病理生理杂志，1990,6(6) =420-423.;常英姿，梁殿权，王孝铭，等.丹参素对氧自由基所致大鼠心肌线粒体H’ -ATP酶损伤的保护作用.中国病理生理杂志，1991，7(5) =449-452.;苏晓华，梁殿权，王孝铭.丹参素(DS-182)对大鼠心肌线粒体氧自由基损伤的保护作用.中国病理生理杂志，1992,8(2):122-124.】。
[0004]芍药苷是从赤芍、白芍、牡丹皮中提取得到的，成无定形粉末，具吸湿性，有镇静、解痉、抗炎、抗应激性溃疡病、扩张冠脉血管、对抗急性心肌缺血以及抑制血小板聚集等多方面的作用。
[0005]本发明人通过大量的实验研究，发明了一种含有丹参素和芍药苷的药物组合物，其对心脑血管疾病中的作用具有协同效果。
【发明内容】
[0006]本发明提供了一种含有丹参素提取物和芍药苷提取物的药物组合物，其中丹参素提取物中含有100%3丹参素3 50%的丹参素，芍药苷提取物中含有100%3芍药苷3 50%。
[0007]本发明提供了含有丹参素和芍药苷的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病中的应用。
[0008]本发明提供了含有丹参素和芍药苷的药物组合物在制备治疗或预防心肌缺血的药物中的应用。
[0009]本发明提供了含有丹参素和芍药苷的药物组合物在制备治疗或预防脑损伤的药物中的应用。
[0010]本发明所述的药物组合物含丹参素和芍药苷的比例为1: (0.01~100)，优选为1: (0.2~10)。
[0011]本发明提供的药物组合物可以以粉针剂、注射液、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液的形式存在，优选为冻干粉针。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
[0012]本发明提供的药物组合物在用于心脑血管疾病时，其使用剂量范围是100 mg~3000 mg,优选为 200 mg ~1000 mg。
[0013]本发明人进行了下列试验来证实含有丹参素和芍药苷的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物作用，而且其作用远强于单用同剂量丹参素或芍药苷(下面的实施例用来更详细的说明本发明，但并不意味着本发明仅限于此)。
【具体实施方式】
[0014]实施例1丹参素与芍药苷制备
取丹参10kg，用12倍量的水浸泡加热提取二次，过滤后合并滤液，浓缩后用10%硫酸酸沉，离心并分离沉淀，沉淀用氢氧化钠溶液调节PH值使其溶解，按照比吸附量1:1(树脂量与药材量)通过DlOl大孔吸附树脂柱，即用20kg大孔树脂填充柱。先以5倍体积去离子蒸馏水洗脱，再以30%乙醇溶液10倍柱体积洗脱，收集洗脱液，即得丹参素成分。35°C减压浓缩除去乙醇，调节PH值进行精制，浓缩液经冻干得到棕黄色疏松结晶型粉末。其中含丹参素50%以上。
[0015]取赤芍10kg，70%乙醇分别回流提取3次，每次1.5h，每次30L，合并提取液，过滤，减压回收至干，残渣以适量水加热溶解，抽滤，滤液加入一预先装填好的大孔吸附树脂柱上(干膏和树脂的比例为15:20)，慢慢滴加完后，先用水洗脱至还原糖的反应呈阴性(Molish反应检测)，改用20%浓度的乙醇洗脱，合并洗脱液，减压回收至干，得赤芍总苷530g，加入一预先装填好的硅胶柱，用氯仿-甲醇(1:10)洗脱，合并洗脱液，减压回收至干，其中芍药苷含量为91.4%。
[0016]实施实例2丹参素与芍药苷组合物冻干粉针制备
取丹参素30g，芍药苷60g混合后加注射用水2000 ml，调节pH值使其溶解，加甘露醇Sg，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入10 ml西林瓶中，2 ml/只，按冻干粉针工艺冻干，制成每制含丹参素30 mg，芍药苷60 mg的冻干粉针。
[0017]试验例1:丹参素和芍药苷组合物对大鼠心肌缺血损伤的影响
(I)材料。
[0018]丹参素提取物(含量50%以上)、丹参素(含量90%以上)、芍药苷(含量90%以上)、丹参素与芍药苷组合物:按照说明书所述方法制备。
[0019]氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)，由军事医学科学院药材供应站提供。
[0020]实验动物:普通级SD大鼠，雄性，体重280 g - 350 g。
[0021](2)方法与结果。
[0022]动物随机分为模型对照组(生理盐水)、硝苯地平组(6mg/kg)、丹参素组(3mg/kg)、丹参素组(9mg/kg)、苟药苷组(6mg/kg)、苟药苷组(18mg/kg)、丹参素(3mg/kg) +苟药苷(6mg/kg)小剂量组、丹参素提取物(以丹参素计为3mg/kg) +苟药苷(6mg/kg)小剂量组、丹参素(6mg/kg) +苟药苷(12mg/kg)剂量组、丹参素(20mg/kg) +苟药苷(40mg/kg) 口服剂量组、丹参素(33mg/kg) +苟药苷(67mg/kg)剂量组、丹参素(100mg/kg) +苟药苷(200mg/kg)剂量组。每组10只。禁食12小时后，ip.乌拉坦(1.2 g/kg)麻醉，测肢体II导联心电图。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左缘Icm处，剪开胸壁肌肉及二条肋骨，迅速打开胸腔，暴露心脏，在动脉圆锥与左心耳之间结扎左冠状动脉，立即将心脏放回，排挤出胸腔空气，用止血钳闭合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。硝苯地平组在麻醉前灌胃给药，组合物口服剂量组连续给药3天，于第2天给药后禁食16小时后，第3天给药30分钟后手术，其余各组术后随既静脉注射相应药物。记录给药前及给药后1.5h、3h心电图，测量心电图J点的升高值，6h后取出心脏，以冷生理盐水洗净后，_20°C冰箱冷冻过夜。次日，将冷冻的心脏由结扎处至心尖部等厚切成5片，浸入新鲜配制的0.25% N-BT磷酸缓冲液(pH7.4)中。37°C水浴振摇10~15 min。用滤纸吸干切片表面的染色液，分离染色部分和未染色部分，称重，记算梗死面积。梗死面积(%) =梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)X 100%。数据用X ±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
[0023]结果如表1所示，心肌缺血6小时后，模型组大鼠心肌出现明显的灶状缺血区，达到26%左右。3mg/kg丹参素与6 mg/kg苟药苷组未能降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积；9 mg/kg丹参素与18 mg/kg苟药苷组、组合物口服剂量组【丹参素(20 mg/kg) +芍药苷(40 mg/kg)】均在一定程度上降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积；组合物剂量组I【丹参素(3 mg/kg) +苟药苷(6 mg/kg)】、组合物剂量组2【丹参素提取物(3 mg/kg)+芍药苷(6 mg/kg)】显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，Ρ〈0.01),组合物剂量组I【丹参素(3 mg/kg) +苟药苷(6 mg/kg)】、组合物剂量组2【丹参素提取物(3 mg/kg)+芍药苷(6 mg/kg)】对肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积与9 mg/kg丹参素比较亦有显著性差异(p〈0.05);组合物剂量组3【丹参素(6 mg/kg)+芍药苷(12 mg/kg)】显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，P〈0.01),对肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积与18 mg/kg苟药苷比较亦有显著性差异(P〈0.05);组合物剂量组4【丹参素(33 mg/kg) +芍药苷(67 mg/kg)】极其显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，p〈0.001)；组合物剂量组5【丹参素(100 mg/kg) +苟药苷(200 mg/kg)】非常显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，P〈0.001)。
[0024]表1丹参素、芍药苷、丹参素和芍药苷组合物对大鼠心肌缺血损伤的影响
【权利要求】
1.一种含有丹参素提取物和芍药苷提取物的药物组合物，特征在于丹参素提取物中含有100%3丹参素3 50%,芍药苷提取物中含有100%3芍药苷3 50%。
2.根据权利要求1所述的组合物，丹参素和芍药苷的比例为1:0.01~100。
3.权利要求1-2任一所述的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病中的药物中应用。
4.根据权利要求3所述的应用，药物组合物在制备治疗心肌缺血的药物中的应用。
5.根据权 利要求3所述的应用，药物组合物在制备治疗脑损伤的药物中的应用。
【文档编号】A61K36/71GK103830353SQ201210486130
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月26日 优先权日:2012年11月26日
【发明者】张伟福 申请人:青岛百草汇中草药研究所