专利名称：喹啉类衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属药物化学技术领域，涉及喹啉类衍生物及其制备方法，还涉及该类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
癌症严重威胁着人类的生命和健康，是人类最主要的死亡原因之一，治疗难度极大。20世纪后期以来癌症发病率一直呈上升趋势，且患者呈现低龄化趋势。据世界卫生组织统计，全球每年死于癌症的病人约有500万，预测至2020年将有2000万新发癌症病例，其中死亡人数将达1200万。近一个世纪以来，癌症的药物治疗取得了显著成绩，开发出了几十种抗肿瘤药物，有效地延长了患者的生命或提高了患者的生存质量，但大多数药物为细胞毒药物，选择性不高且存在耐药性问题。因此抗肿瘤的药物研究和开发仍面临巨大挑战，抗肿瘤药物的研究依然是医药领域的重要任务之一。
发明内容
本发明的目的在与提供取代的喹啉衍生物，其制备方法和抗肿瘤的医药用途。具有通式(I )所示的喹啉类衍生物，其药学上可接受的盐:
权利要求
1.具有通式(I)所示的喹啉类衍生物，其药学上可接受的盐:
2.权利要求1所述的喹啉类衍生物，其中药学上可接受的盐系指化合物与酸成盐，包括无机酸和有机酸；与碱成盐，碱为碱金属的氢氧化物。
3.权利要求1-2任一项所述的喹啉类衍生物，其典型的化合物为: 1-01:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-2-二甲胺基乙酰胺； 1-02:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-2 - 二乙胺基乙酰胺； 1-03:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺； 1-04:N- (4-乙酰苯基)-2-(苄基甲基胺基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉基)苯基甲基)乙酰胺； 1-05:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-2-吗啉乙酰胺； 1-06:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基))-2-乙基甲胺基乙酰胺； 1-07:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)_2 - 二甲胺基丙酰胺； 1-08:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉_3_基)苯基甲基)-2-二乙胺基丙酰胺； 1-09:N- (4-乙酰苯基-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)丙酰胺； 1-10:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-2-吗啉丙酰胺； 1-11:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基))-2-乙基甲胺基丙酰胺。
4.权利要求1-2任一项所述喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行: (1)化合物II与对乙酰苯胺反应生成化合物III; (2)化合物III经过酰化反应生成化合物IV; (3)化合物IV经过胺化反应得到目标产物通式I; 其中R1和R2分别独立的为甲基、乙基或苄基； 或者R1和R2与它们所连接的N可一起形成4-甲基哌啶基或吗啉基； η是等于I或2的整数。
5.权利要求4所述喹啉类衍生物的制备方法，其中步骤(I)是在有机溶剂的碱性条件下，将化合物II与对乙酰苯胺以摩尔比为1:1混合；加入0.05倍量ΚΙ，加热回流5小时； (2)在有机溶剂的碱性条件下，在室温条件下，将步骤(2)的化合物III与酰氯以摩尔比为1: 1.5混合； (3)其中步骤( 3)是在有机溶剂的碱性条件下，将化合物IV与胺的摩尔比为1:1.5混合；加入0.05倍量ΚΙ，加热回流8小时。
6.一种药物组合物，它含有权利要求1-2任一项所述的喹啉类衍生物以及药学上可接受的一种或多种赋形剂。
7.权利要求1-2中任一项的喹啉类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
8.权利要求7所述的应用，其中抗肿瘤指的是肺癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌，特别是胰腺癌。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ所示新的取代的喹啉衍生物，其可药用酸加成盐。本发明化合物特别定义如下其中R1和R2分别独立的为甲基、乙基或苄基，或者R1和R2与它们所连接的N可一起形成4-甲基哌啶基或吗啉基，n=1或2。本发明还涉及制备本发明化合物的方法。经药理活性筛选试验表明该类化合物对肿瘤细胞体内、体外有明显的抗增生作用，部分化合物具有明显的抑瘤活性。例如肺癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌。特别是对胰腺癌PANC-1的抑瘤率达46.7％。
文档编号A61P35/00GK103242231SQ20131018919
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月21日 优先权日2013年5月21日
发明者沈载宽, 郑林海, 孙铁民 申请人:天津青松华药医药有限公司