粘着斑激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了粘着斑激酶抑制剂，所述粘着斑激酶是涉及细胞的细胞骨架与细胞外基质相结合的酶，其涉及例如细胞迁移、细胞增殖和细胞生存的过程。所述抑制剂是5-取代的2，4-二氨基吡啶衍生物，其中所述取代基如本文所定义。本发明还提供了利用所述抑制剂治疗癌症的方法以及通过偶联反应制备所述抑制剂的方法。
【专利说明】粘着斑激酶抑制剂
[0001]本申请是申请号为200880015910.X的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2008/003205的中国国家阶段申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2007年3月16日提交的美国临时申请N0.60 / 895，379、2007年6月27日提交的美国临时申请N0.60/946，637以及2008年2月20日提交的美国临时申请N0.61/030，025的优先权，所有这些申请在此通过引用整体并入本文。
【技术领域】
[0004]本申请涉及粘着斑激酶抑制剂。
【背景技术】
[0005]整合素是细胞外基质分子的重要细胞表面受体，其在很多生物学过程中起到至关重要的作用。近来已经证实了粘着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是整合素所激发的信号传导通路的关键成分。有人提出FAK与整合素以及细胞骨架蛋白在接触斑(focaladhesion)中的聚集是引起FAK活化的原因。许多不同方法的近期结果已表明整合素通过FAK的信号传递导致纤连蛋白上的细胞迁移增加，并潜在地调节细胞增殖和存活。几Guan(1997Aug-Sep), Int J Biochem Cell Biol, 29 (8-9):1085_96。整合素与粘着斑激酶(FAK)的相互作用调节癌细胞粘附和侵入到细胞外基质(ECM)中。此外，FAK磷酸化与细胞活动性和侵入的增加有关。癌细胞在多种ECM蛋白质(包括IV型胶原蛋白)上的粘附和扩散导致FAK酪氨酸磷酸化和活化增加。H Sawai等.(2005), Molecular Cancer, 4:37。
【发明内容】
[0006]本发明的一个实施 方案提供了式⑴化合物或其盐、互变异构体、溶剂化物、水合物或前药:
[0007]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其盐、互变异构体、溶剂化物、水合物或前药:
2.权利要求1的化合物，其中R1独立地选自苯基、吡唆、嘧唆、噻唑、^唑、吡唑、三唑、咪唑、吡嗪、哒嗪、三嗪、吲哚、2，3- 二氢-异吲哚-1-酮或3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮，其中任一个被0-3个Y基团取代。
3.权利要求1的化合物，其中R2独立地选自苯基、吡啶、嘧啶、噻唑、#恶唑、吡唑、三唑、咪唑、吡嗪、哒嗪、三嗪、吲哚、2，3- 二氢-异吲哚-1-酮或3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮，其中任一个被0-3个Y基团取代。
4.权利要求1的化合物，其中X是键或亚甲基。
5.权利要求1的化合物，其中所述5-12元环系的任一个或两者均包含被0-3个Y取代基取代的5元或6元杂芳基。
6.权利要求5的化合物，其中Y在至少一次出现时包含被0-3个Y取代基取代的5元或6元的杂环基或杂芳基。
7.权利要求1的化合物，其中Y在至少一次出现时包含被0-3个Y取代基取代的5元或6元的杂环基或杂芳基。
8.权利要求1的化合物，其中R1或R2或二者均包含被0-3个Y基团取代的苯基。
9.权利要求1的化合物，其中R1包含被另外0-2个Y基团取代的吗啉代苯基。
10.权利要求1的化合物，其中R2包含被0-3个Y基团取代的杂芳基或二氢杂芳基。
11.权利要求1的化合物，其中R3是三氟甲基。
12.权利要求1的化合物，其中R3是硝基。
13.权利要求1的化合物，其中R3是氟。
14.权利要求1的化合物，其中R3是氯。
15.权利要求1的化合物，其中R3是溴。
16.权利要求1的化合物，其中R3是氰基。
17.权利要求1的化合物，其包括下述化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，或者它们的组合:
18.—种体外或体内抑制蛋白激酶的方法，其包括将有效浓度的选自权利要求1-17中任一项的化合物与所述蛋白激酶相接触。
19.权利要求18的方法，其中所述蛋白激酶是粘着斑激酶。
20.一种治疗由异常蛋白激酶活性介导的哺乳动物中不良状况的方法，其包括以对哺乳动物产生有益作用的剂量、频率和持续时间施用权利要求1-17中任一项的化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述蛋白激酶是粘着斑激酶。
22.权利要求20的方法，其中所述不良状况包括癌症。
23.一种药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的化合物以及合适的赋形剂。
24.一种药物组合，其包含权利要求1-17中任一项的化合物以及有效量的第二药物。
25.一种药物组合物，其包含权利要求24的组合以及合适的赋形剂。
26.一种治疗哺乳动物中不良状况的方法，其包括以对哺乳动物产生有益作用的剂量、频率和持续时间施用权利要求24的组合或权利要求25的组合物。
27.权利要求20-22或26中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人患者。
28.权利要求26的方法，其中所述不良状况包括癌症。
29.—种制备权利要求1的化合物的方法，其包括使式(II)化合物
30.权利要求29的方法，其中所述零价过渡金属络合物是零价钯络合物。
31.权利要求30的方法，其中所述零价钯络合物包括Pd2(dba) 3。
32.权利要求30的方法，其还包括存在膦配体。
33.权利要求32的方法，其中所述膦配体包括9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)咕吨。
34.权利要求29的方法，其中Z是卤素。
35.权利要求34的方法，其中Z是氯。
36.一种制备权利要求1的化合物的方法，其包括使式(II)化合物
37.权利要求36的方法，其中Z是卤素。
38.权利要求36的方法，其中Z是氯。
39.权利要求36的方法，其中所述酸包括盐酸。
40.权利 要求36的方法，其中所述接触步骤是在正丁醇中进行的。
【文档编号】A61K31/44GK103588704SQ201310403215
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2008年3月10日 优先权日:2007年3月16日
【发明者】梁从新, 马塞尔·凯尼格, 何元君, 帕尔·霍姆伯格 申请人:斯克里普斯研究学院