嘧啶化合物，三嗪类化合物及其作为药物的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及的取代嘧啶类和[1,3,5]-三嗪类衍生物通过抑制一种或多种蛋白激酶而具有广泛的治疗用途。化学式I的化合物及其可药用盐或溶剂化物、和生理学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物：--其中：Ar是任选地被取代的，并且是五元杂芳环，或Ar是六元芳环，R为任选的取代基包括H，CH3，SONH2，Pz，MePz，AcPz，Dz，MeDz，AcDz，M，PzC，PzS，MePzS；Y为N，Z为NH，Ar为噻唑-5-基。本发明还提供了该化合物的制备过程、包含化合物的可药用组合物、化合物的用途和该化合物及组合物在治疗不同疾病的使用方法。
【专利说明】嘧啶化合物，三嗪类化合物及其作为药物的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及的取代嘧啶类和[1，3，5]-三嗪类衍生物通过抑制一种或多种蛋白激酶而具有广泛的治疗用途。本发明还提供了该化合物的制备过程、包含化合物的可药用组合物、化合物的用途和该化合物及组合物在治疗不同疾病的使用方法。
【背景技术】
[0002]近年来，人们对与疾病相关的酶类及其生物分子的结构有了进一步认识，这对研究新型治疗药物非常有帮助。蛋白激酶家族是一类重要的酶，它一直是人们广泛研究的课题。
[0003]蛋白激酶家族是人类基因组中最大的一类酶，它由500个基因组成。大多数蛋白激酶都含有一个由250-300个氨基酸残基构成的有保守核心结构的催化域。该催化域包含一个ATP的结合口袋，ATP的末端磷酸基团共价地转移到大分子底物上。蛋白激酶可以根据他们磷酸化不同底物进行分类，如丝氨酸/苏氨酸蛋白质、酪氨酸蛋白质等。
[0004]蛋白激酶通过影响磷酰基，使之从三磷酸核苷转移到与一个信号传导通路相关的蛋白受体上，从而间接调节细胞内信号。这些磷酸化反应犹如分子的闭合开关一样，一旦受到多种细胞外和其它的刺激而触发将调整或调节靶蛋白的生物学功能。胞外刺激可能会影响一个或多个细胞反应，如细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制、以及细胞周期调控等。
[0005]许多疾病都与蛋白激酶介导引起的异常细胞反应有关。这些疾病包括过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病、自身免疫性疾病、骨骼疾病、癌症、心血管疾病、发炎性疾病、激素有关的疾病、代谢疾病、神经和神经退 行性疾病等，并且不仅限于此。因此，在药物化学的研究中，人们会花费大量精力去寻找可以作为治疗药物的有效蛋白激酶抑制剂。
[0006]我们从文献中得知，大多数能抑制蛋白激酶的分子都是通过对抗蛋白激酶与ATP的结合而发挥作用。我们之前报道过具有蛋白激酶抑制作用的化合物有2-苯胺-4-杂环嘧啶(Wang, S.; et al.WO 2003029248，Cyclacel Limited, UK.Fischer, P.M.,W02002079193, Cyclacel Limited, UK.Wang, S.; Fischer, P.M.US2002019404,Cyclacel Limited, UK.; Fischer, P.M.; Wang, S.W02001072745, Cyclacel Limited,UK)和 2-苯胺-4-苯基嘧啶(Wang S.，et al.W02005012262, Cyclacel Limited, UK),其中2-苯胺-4-杂环嘧啶对周期依赖性蛋白激酶(CDKs)有特别的抑制作用.已知具有蛋白激酶抑制作用的还有[1，3，5]三嗪类化合物(Liu C，W02004032875,Squibb Bristol Myers C0.US; Armistead, D M, et al.W0200125220, KinetixPharmaceuticals Inc.US)。
[0007]细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在调节细胞周期及转录周期时，这些酶与各种细胞周期蛋白亚基起着极重要的作用。十种不同的CDKs(⑶K1-9和11)与许多真核细胞的重要调节途径有关，包括细胞周期调控、细胞凋亡、神经生理、分化和转录等途径。[0008]⑶Ks根据其作用不同可以分为两大类。细胞周期调节⑶Ks主要由⑶K1、⑶K2、CDK3、CDK4和CDK6组成，它们与其细胞周期蛋白配偶体包括A、B、Dl、D2、D3、E、F作用，从而调节了细胞周期进程。转录调节⑶Ks包括⑶K7、⑶K8、⑶K9和⑶Kll，它们通过与细胞周期蛋白C、H、K、L1、L2、Tl、T2作用来调节转录。
[0009]CDKs已经被认为与细胞增殖紊乱(尤其是癌症)有关。细胞分裂周期异常直接或间接地引起细胞增殖紊乱，而CDKs对调控细胞分裂周期不同阶段起着至关重要的作用。因此，CDKs及其相关的细胞周期蛋白抑制剂是治疗癌症的有效靶点。
[0010]⑶Ks在细胞凋亡和T-细胞生长中能发挥作用，这主要是由于⑶K有调控转录功能。例如，最近有一种抗肿瘤药黄酮类⑶K抑制剂Flavopiridol在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗中获得了明确的临床疗效。通过抗凋亡蛋白的增量调节，CLL表现出细胞抗凋亡的特征。⑶K9对于mRNA延长是必需的，通过抑制⑶K9水平上的转录能选择性恢复CLL细胞凋亡。在药理学和药剂学上都需要良好的CDK抑制剂，这些抑制剂需要有明确的激酶选择性、细胞层面的特异性和抗慢性淋巴细胞性白血病的疗效，并能有效对抗其他CDK介导引起的疾病。[0011]此外，许多病毒的复制过程都需要⑶Ks，特别是⑶K2、⑶K7和⑶K9。有文章报道CDK抑制剂能抑制病毒的复制，这些病毒包括人类免疫缺陷病毒、人巨细胞病毒、疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒。
[0012]⑶Ks特别是⑶K9的抑制剂是治疗心血管疾病包括心脏肥大的一个潜在的新策略。心脏肥大的特点是mRNA和蛋白质合成的全面增加。CDK7和CDK9与心肌肥厚有密切联系，因为它们是细胞转录的主要驱动力。因此，抑制CDK9和与其相关的细胞周期蛋白是治疗心血管疾病的适当药物靶点。
[0013]抑制⑶K对神经退行性疾病如阿尔茨海默病也有治疗作用。在⑶K5/p25的作用下，Tau蛋白高度磷酸化，导致出现了与阿尔茨海默病相关的双股螺旋细丝。
[0014]抑制其它一个或多个丝氨酸/苏氨酸激酶及酪氨酸激酶，对于治疗由这些激酶间接导致的多种疾病也有效。丝氨酸/苏氨酸激酶包括极光激酶、糖原合成激酶(GSKs)、极本样激酶(PLKs)。酪氨酸激酶包括Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS相关的酪氨酸蛋白激酶(FLT)、IKB激酶(IKK)、Janus激酶(JAK)、血小板源性生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶、血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶和Src家族。
[0015]GSK3可以对许多底物进行磷酸化，从而参与多个生化途径的调控。例如，GSK在中枢和外周神经系统能高度表达。因此，抑制GSK3对于治疗中枢神经系统疾病如帕金森和阿尔茨海默病很有意义。
[0016]此外已经证实，GSK3在II型糖尿病患者肌细胞中会过度表达，且骨骼肌中GSK3活性和胰岛素活性成负相关。因此，抑制GSK3对于治疗糖尿病(尤其是II型)和糖尿病性神经病变有重要的意义。
[0017]极光激酶和PLK也是治疗增生疾病的重要靶点。基于对这两种激酶功能的认识，抑制极光激酶和PLKs的活性会破坏有丝分裂，导致细胞周期阻滞从而减缓肿瘤细胞的生长,诱导肿瘤细胞凋亡。
[0018]该发明提供了一类新的取代-2-苯胺基-4-桂皮酰哌啶和取代-4-芳基-[I，3，5]三嗪-2-苯胺作为蛋白激酶抑制剂。这些抑制剂都具有广泛的治疗应用，特别是当化合物中嘧啶类的2、4、5和/或6位被取代或者是[1，3，6]三嗪类的2、4、6位被取代时。这些化合物在合成上具有一定的困难。我们发现，该发明提供的一类化合物可以有效抑制蛋白激酶类，并具有选择性抑制的优点，是一类潜在的有效治疗药物。
【发明内容】
[0019]该发明的第一个方面涉及式I化合物及其可药用盐、溶剂化物、生理水解物、增溶物或固定衍生物。
[0020]
【权利要求】
1.化学式I的化合物及其可药用盐或溶剂化物、和生理学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物:
2.根据权利要求1所述的化学式I的化合物及其可药用盐或溶剂化物、和生理学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物:
3.一种权利要求1或2所述的化学式I的化合物的制备方法，该方法包括: (I)使化学式III的化合物
4.权利要求1或2所述的化学式I的化合物或其可药用盐在制备治疗由酶介导的病症的药物中的用途，所述酶选自一种或多种CDK酶。
5.权利要求1或2所述的化学式I的化合物或其可药用盐在鉴定能够治疗由酶介导的病症的候选化合物的测试中的用途，所述酶选自一种或多种CDK酶。
6.一种药物组合物，包含:权利要求1或2所述的化学式I的化合物或其可药用盐、或溶剂化物、或生理学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物；和一种或多种稀释剂。
【文档编号】A61P9/10GK103524442SQ201310487281
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2009年3月26日 优先权日:2009年3月26日
【发明者】王淑东, 施沈华, P·M·费希, A·柴瑟夫 申请人:常州英诺升康生物医药科技有限公司