取代的杂-氮杂*酮化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了下式(1)化合物，其中：W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6如文中所述。这些化合物可用于治疗增生性疾病，包括癌症。
【专利说明】取代的杂-氮杂箪酮化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及取代的杂-氮杂簟酮类化合物以及它们抑制SMC蛋白结合凋亡蛋白 的抑制物（IAP)和/或抑制活化的半胱天冬蛋白酶（caspase)蛋白结合IAP以治疗人的疾 病（例如癌症）的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 癌症是细胞生长失控的疾病，其导致肿瘤局部扩大并可能地向远端转移。癌症细 胞生长的一个机理是通过避免凋亡（也称为程序性细胞死亡）。凋亡途径的改变已经与癌 症细胞耐受标准治疗（例如化疗或辐射）联系起来，并且与癌症发生和进展联系起来。
[0004] 凋亡细胞死亡的两个基本途径为内部途径和外部途径。内部凋亡途径可以由多种 机理启动，所述机理包括细胞应激、药物-诱导的损伤或DNA损伤。外部途径可以由趋化因 子激活死亡受体启动。任一途径的启动均导致称为半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族激活。一 旦被激活，该半胱天冬蛋白酶可以切割多种底物，创造出级联反应事件，进一步导致效应器 半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。蛋白的IAP家族可以结合和抑制半 胱天冬蛋白酶的活性，因此抑制凋亡。
[0005] IAP可以包括最多三个相同结构域，称为杆状病毒的IAP重复（baculoviral IAP r印eat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合并抑 制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域则结合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促 凋亡蛋白Smac (也称为DIABLO)可以结合IAP的BIR2和BIR3域，与活化的半胱天冬蛋白 酶竞争，导致活化的半胱天冬蛋白酶从IAP释放并完成凋亡程序。已经报道肽和小分子结 合XIAP和cIAP的Bir3区域，模拟SMC蛋白的作用，释放被IAP抑制的活化的半胱天冬蛋 白酶。用小分子靶向IAP (包括XIAP)的Bir2区域却鲜有研究。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明涉及通式1化合物或其药学上可接受的盐：
[0008]
【权利要求】
1.下式化合物 其中：
W和X相同或不同，并独立地选自H、CV6-烷基、羟基-Cp6-烷基、芳基-CV6-烷基、 〇3-7_环烧基-C1-J5-烧基、C2_6-烯基-C1-J5-烧基、C2_6-炔基-C1-J5-烧基和杂环，或 X和W连同它们连接的氮一起可以形成c2_9-杂环或W连同它连接的氮以及Y连同它连 接的碳一起可以形成c3_9-杂环； Y为Ch6-烷基、羟基-Cu-烷基或c3_7-环烷基-CV6-烷基； Rl选自H、卤素、CV6-烷基、卤代-Cp6-烷基、芳基-CV6-烷基、c3_7-环烷基-CV6-烷基、COOH、C(0)NR8'R9'、酰基、0R7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基和SO2RlO; R2选自H、卤素、Cp6-烷基、芳基-Cp6-烷基、C3_7-环烷基-CV6-烷基、酰基、0R7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基和SO2RlO; R3选自H、卤素、CV6-烷基、卤代-Cp6-烷基、芳基-CV6-烷基、C3_7-环烷基-CV6-烷基、 酰基、0R7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基和SO2RlO; R4为H或C「6-烷基； R5和R6相同或不同，并独立地选自H、Cp6-烷基、Cp6-烷基-S-Cp6-烷基、Cp6-烷 基-O-Cp6-烷基、芳基和C3_7-环烷基，或 R5和R6连同它们连接的碳一起可以形成C4_7-碳环或杂环，其任选被CV6-烷基402取 代； V为S、0 或SO2; Z选自Cp6-烷基， 芳基，其任选被C3_7-环烧基、Cp6-烧基、Cp6-烧氧基、齒素、齒代-Cp6-烧氧基、C(O)N((^_6-烧基，Cu-烧基）、C(0)NHSC^-Ck-烧基、C(0)N((^_6-烧基，轻基-Cu-烧基）、 C(O)N((V6-烷基，COOH-Cp6-烷基）、任选被氰基、COO-Cp6-烷基或COOH取代的苯基、芳 基-Cp6-烧基所取代， 杂芳基，其任选被氰基、Cp6-烷氧基或任选被C(O)N(H，Cp6-烷基）、氰基或COOH取代 的苯基所取代， 多环芳香基团， 多环杂芳香基团，其任选被卤素、SO2-苯基、CV6-烷基-苯基或任选被氰基取代的苯基 所取代， 混合的芳基和非-芳基多环，和 混合的芳基和非-芳基杂多环，其任选被SO2-CV6-烷基、氧代、卤素或Cp6-烷基取代； R7为Cp6-烷基、芳基、杂芳基或磺酰基； R8和R9相同或不同，并独立地选自HΑ_6-烷基；芳基；芳基-Cp6-烷基，其中所述烷 基部分任选被氧代取代；和杂芳基-(V6-烷基； R8'选自H和Cp6-烷基； R9 '选自HOOC-CV6-烷基、羟基-CV6-烷基和芳基-Cp6-烷基，其中所述芳基部分被COOH取代； 或R8'和R9'连同它们连接的氮形成杂环基，其被羟基-Cp6-烷基取代；和RlO为Cp6-烷基、芳基、杂环基或芳基-Cp6-烷基； 或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中 W和X相同或不同，并独立地选自H、CV6-烷基、羟基-Cp6-烷基和杂环，或Y为Cp6-烷基或羟基-Cp6-烷基； Rl为H、卤素、CV6-烷基、卤代-Cp6-烷基、C00H、C(0)NR8' 1?9'、顺81?9、^酰基或^磺 酰基； R2为H、卤素、Cp6-烷基或氰基； R3为H或卤代-Cp6-烷基； R4为H或Cp6-烷基； R5和R6相同或不同，并为Η、(^_6-烧基、Cu-烧基-S-C^6-烧基、Cu-烧基-O-C1-J5-烧 基或C3_7-环烷基，或 R5和R6连同它们连接的碳一起可以形成C4_7-碳环或杂环，其任选被CV6-烷基402取 代， V为S或 0 ;S02， Z选自Cp6-烷基； 芳基，其任选被C3_7-环烧基、Cp6-烧基、Cp6-烧氧基、齒素、齒代-Cp6-烧氧基、C(O)N((^_6-烧基，Cu-烧基）、C(0)NHSC^-Ck-烧基、C(0)N((^_6-烧基，轻基-Cu-烧基）、 C(O)N((V6-烷基，COOH-Cp6-烷基）、任选被氰基、COO-Cp6-烷基或COOH取代的苯基、芳 基-Cp6-烧基所取代， 杂芳基，其任选被氰基、Cp6-烷氧基或任选被C(O)N(H，Cp6-烷基）、氰基或COOH取代 的苯基所取代， 多环杂芳香基团，其任选被卤素、SO2-苯基、CV6-烷基-苯基或任选被氰基取代的苯基 所取代；和 混合的芳基和非-芳基杂多环，其任选被SO2-CV6-烷基、氧代、卤素或Cp6-烷基取代；R8和R9相同或不同，并独立地选自HΑ_6-烷基；芳基；芳基-Cp6-烷基，其中所述烷 基部分任选被氧代取代；和杂芳基-(V6-烷基； R8'选自H和Cp6-烷基； R9 '选自HOOC-CV6-烷基、羟基-CV6-烷基和芳基-Cp6-烷基，其中所述芳基部分被COOH取代， 或R8'和R9'连同它们连接的氮形成杂环基，其被羟基-Cp6-烷基取代；和RlO为Cp6-烷基、芳基、杂环基或芳基-Cp6-烷基； 或其药学上可接受的盐。
3. 权利要求1-2中任一项的式I化合物，其中W为Η。
4. 权利要求1-3中任一项的式I化合物，其中X为Cη-烷基。
5. 权利要求1-4中任一项的式I化合物，其中Y为Cη-烷基。
6. 权利要求1-5中任一项的式I化合物，其中RUR2、R3和R4为H。
7. 权利要求1-6中任一项的式I化合物，其中R5和R6独立地选自H、Cη-烷基和CV「碳环。
8. 权利要求1-6中任一项的式I化合物，其中Z为萘基，其任选被0-2个选自卤素、 CV6-烷基和CV6-烷氧基的取代基取代。
9. 权利要求1的式I化合物，其中 W和X相同或不同，并独立地选自H、Cp6-烷基、芳基-Cp6-烷基、C3_7-环烷基-Cp6-烷 基、c2_6-烯基-CV6-烷基或c2_6-炔基-Cp6-烷基，或 X和W连同它们连接的氮一起可以形成c2_9-杂环，或W连同它连接的氮以及Y连同它 连接的碳一起可以形成c3_9-杂环； Y为Cp6-烷基，或c3_7-环烷基-CV6-烷基； Rl选自H、卤素、Cp6-烷基、芳基-Cp6-烷基、C3_7-环烷基-CV6-烷基、酰基、OR7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2RlO; R2选自H、卤素、Cp6-烷基、芳基-Cp6-烷基、C3_7-环烷基-CV6-烷基、酰基、0R7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2RlO; R3选自H、卤素、Cp6-烷基、芳基-Cp6-烷基、C3_7-环烷基-CV6-烷基、酰基、0R7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2RlO; R4为H或Cp6-烷基； R5和R6相同或不同，并独立地选自H、CV6-烷基、芳基或C3_7-环烷基，或R5和R6连同它们连接的碳一起可以形成C4_7-碳环或杂环，条件是R5和R6不同时为 氢； V为S或0 ; Z选自 芳基， 杂芳基， 多环芳香基团， 多环杂芳香基团，混合的芳基和非-芳基多环，或 混合的芳基和非-芳基杂多环； R7为Cp6-烷基、芳基、杂芳基或磺酰基； R8和R9相同或不同，并独立地选自H、CV6-烷基、芳基、芳基-CV6-烷基，或杂芳 基-C卜6_烧基； RlO为Cp6-烷基、芳基、杂环基或芳基-Cp6-烷基； 或其药学上可接受的盐。
10. 下式的权利要求1-2中任一项的化合物 其中：
X选自Cp6-烷基、芳基-Cp6-烷基、c3_7-环烷基-Cp6-烷基、c2_6-烯基-Cp6-烷基或c2_6-炔基-(V6-烧基； Y选自Cp6-烷基或c3_7-环烷基-CV6-烷基； Rl选自H、卤素、Cp6-烷基、芳基-Cp6-烷基、c3_7-环烷基-CV6-烷基、酰基、0R7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2RlO; R2选自H、卤素、Cp6-烷基、芳基-Cp6-烷基、C3_7-环烷基-CV6-烷基、酰基、0R7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2RlO; R3选自H、卤素、Cp6-烷基、芳基-Cp6-烷基、C3_7-环烷基-CV6-烷基、酰基、0R7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2RlO; R4选自H或Cp6-烷基； R5和R6相同或不同，并独立地选自H、CV6-烷基、芳基或C3_7-环烷基-Cp6-烷基，或R5 和R6连同它们连接的碳一起可以形成C3_7-碳环或杂环，条件是R5和R6不同时为氢； V选自S或0 ; Z选自芳基、杂芳基、多环芳香基团、多环杂芳香基团、混合的芳基和非-芳基多环或混 合的芳基和非-芳基杂多环； R7选自Cp6-烷基、芳基、杂芳基或磺酰基； R8和R9相同或不同，并独立地选自H、Cp6-烷基、芳基、芳基-Cp6-烷基或杂芳 基-C卜6_烧基； RlO选自Cp6-烷基、芳基、杂环基或芳基-Cp6-烷基； 或其药学上可接受的盐。
11.下式的权利要求1的化合物 其中：
X选自Ch6-烷基、芳基-Cu-烷基或c3_7-环烷基-CV6-烷基； Y选自Cp6-烷基或c3_7-环烷基-CV6-烷基； Rl选自H、卤素、Cp6-烷基、酰基、0R7、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2RlO; R2选自H、卤素、C^6-烷基、酰基、0R7、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2RlO; R3选自H、卤素、C^6-烷基、酰基、0R7、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2RlO; R4选自H或Cp6-烷基； R5和R6相同或不同，并独立地选自H或Cp6-烷基，但不同时为氢，或R5和R6连同它 们连接的碳一起可以形成C3_6-碳环或杂环； V选自S或O; Z选自芳基、杂芳基、多环芳香基团或多环杂芳香基团； R7选自Cp6-烷基、芳基、杂芳基或磺酰基； RlO选自Cp6-烷基、芳基、杂环基或芳基-Cp6-烷基； 或其药学上可接受的盐。
12. 权利要求1-11中任一项的化合物，其中 X选自甲基、乙基、甲基-d3、乙基-d5、正丙基、异丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、环丙 基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷-3-基； Y选自甲基、乙基、环丙基、甲基环丙基、羟基甲基、（S)-I-羟基乙基或（R)-I-羟基乙 基； Rl选自H、卤素、C^6-烷基、酰基、OR7、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R2选自H、卤素、C^6-烷基、酰基、OR7、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R3选自H、卤素、C^6-烷基、酰基、OR7、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R4选自H或Cp6-烷基； R5和R6相同或不同，并独立地选自H或Cp6-烷基，但不同时为氢，或R5和R6连同它 们连接的碳一起可以形成C3_6-碳环或杂环； V选自S或O; Z选自芳基、杂芳基、多环芳香基团或多环杂芳香基团； R7选自Cp6-烷基、芳基、杂芳基或磺酰基； 或其药学上可接受的盐。
13. 权利要求1-12中任一项的化合物，其中 X选自甲基、乙基、甲基-d3、乙基-d5或2-羟基乙基； Y选自甲基、乙基、环丙基、羟基甲基或（S)-I-羟基乙基； Rl选自H、卤素、C^6-烷基、酰基、N-酰基或N-磺酰基、氰基； R2选自H、卤素、C^6-烷基、酰基、N-酰基或N-磺酰基、氰基； R3选自H、卤素、C^6-烷基、酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R4选自H、甲基或乙基； R5和R6相同或不同，并独立地选自H或Cp6-烷基，但不同时为氢，或R5和R6连同它 们连接的碳一起可以形成C3_6-碳环或杂环； V选自S或O; Z选自芳基、杂芳基、多环芳香基团或多环杂芳香基团； 或其药学上可接受的盐。
14. 权利要求1-13中任一项的化合物，其中 X选自甲基、乙基、甲基-d3、乙基-d5或2-羟基乙基； Y选自甲基、乙基、羟基甲基或（S)-I-羟基乙基； Rl选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R2选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R3选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R4 为H; R5和R6相同或不同，并独立地选自H或Cp6-烷基，但不同时为氢，或R5和R6连同它 们连接的碳一起可以形成C3_6-碳环或杂环； V选自S或O; Z选自芳基、杂芳基、多环芳香基团或多环杂芳香基团； 或其药学上可接受的盐。
15. 权利要求1-14中任一项的化合物，其中 X选自甲基、乙基、甲基-d3或乙基-d5 ; Y选自甲基、乙基、羟基甲基或（S)-I-羟基乙基； Rl选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R2选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R3选自H、F、Cl、Br或氰基； R4 为H; R5和R6相同或不同，并独立地选自H或Cp6-烷基，但不同时为氢，或R5和R6连同它 们连接的碳一起可以形成C3_6-碳环或杂环； V为〇; Z选自2, 5-二取代的苯基、2-取代的-萘-1-基、2, 5-二取代的-萘-1-基、2,6-二 取代的-萘-1-基、2, 7-二取代的-萘-1-基、5-取代的-萘-1-基、1-取代的-IH-吲 唑-3-基、苯并[d]异噁唑-3-基、4-喹啉基、5-喹啉基、3-取代的-喹啉-4-基、1， 2_二取代的-吲哚-3-基、1，6-二取代的-IH-吲唑-3-基、1-取代的-1，3-二氢-吲 哚-2-酮-4-基、1，6-1H-喹啉-2-酮-4-基、2-取代的-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-基、 2- (4-甲基-吲哚-1-基）-苯甲腈或1-取代的-吲哚-4-基； 或其药学上可接受的盐。
16. 权利要求1-15中任一项的化合物，其中 X选自甲基、乙基、甲基-d3或乙基-d5 ; Y选自甲基、乙基、羟基甲基或（S)-I-羟基乙基； Rl选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R2选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R3选自H、F、Cl、Br或氰基； R4 为H; R5和R6为甲基或H，但不同时为氢； V为〇; Z选自5-溴-2-甲氧基萘-1-基、6-溴-2-(d3-甲氧基）-萘-1-基、6-溴-2-甲氧 基-萘-1-基、3-甲氧基-喹啉-4-基、喹啉-4-基、2-(2, 2, 2-三氟乙氧基）萘-1-基、 2-二氟甲氧基-萘基、
或其药学上可接受的盐。
17. 权利要求1-16中任一项的化合物，其中 X选自甲基、乙基、甲基-d3或乙基-d5 ; Y选自甲基、乙基、羟基甲基或（S)-I-羟基乙基； Rl选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R2选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R3选自H、F、Cl、Br或氰基； R4 为H; R5和R6-起形成环，其选自Ovy* V为〇; Z选自5-溴-2-甲氧基萘-1-基、6-溴-2-(d3-甲氧基）-萘-1-基、6-溴-2-甲氧 基-萘-1-基、3-甲氧基-喹啉-4-基、喹啉-4-基、2-(2, 2, 2-三氟乙氧基）萘-1-基、 2-二氟甲氧基-萘基、 ' ?
?7 或其药学上可接受的盐。
18. 权利要求1-17中任一项的化合物，其中 X选自甲基、乙基、甲基-d3或乙基-d5 ; Y选自甲基、乙基、羟基甲基或（S)-I-羟基乙基； Rl选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R2选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R3选自H、F、Cl、Br或氰基； R4 为H;
V为〇; Z选自5-溴-2-甲氧基萘-1-基、6-溴-2-(d3-甲氧基）-萘-1-基、6-溴-2-甲氧 基-萘-1-基、3-甲氧基-喹啉-4-基、喹啉-4-基、2-(2, 2, 2-三氟乙氧基）萘-1-基、 2-二氟甲氧基-萘基、
或其药学上可接受的盐。
19. 权利要求1-18中任一项的化合物，其中 X选自甲基、乙基、甲基-d3或乙基-d5 ; Y选自甲基、乙基、羟基甲基或（S)-I-羟基乙基； Rl选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R2选自H、F、Cl、Br、氨基甲酰基、N-酰基、N-磺酰基或氰基； R3选自H、F、Cl、Br或氰基； R4 为H;
V为〇; Z选自5-溴-2-甲氧基萘-1-基、6-溴-2-(d3-甲氧基）-萘-1-基、6-溴-2-甲氧 基-萘-1-基、3-甲氧基-喹啉-4-基、喹啉-4-基、2-(2, 2, 2-三氟乙氧基）萘-1-基、 2-二氟甲氧基-萘基、
或其药学上可接受的盐。
20. 权利要求1-19中任一项的化合物，选自 (2S)-N-(5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-(3S)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-螺[苯 并[b] [ 1，4]氧杂氮杂簟-2，1'-环己烧]-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； 6-甲氧基-5-(((S)-3-(⑶-2-(甲基氨基）丙酰胺基）-4-氧代-2'，3'，5'， 6'-四氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩_2,4'-吡喃]-5(4H)_基）甲基）-2-萘 甲酸三氟乙酸盐； 6-甲氧基-5-(((S)-3-(⑶-2-(甲基氨基）丙酰胺基）-4-氧代-2'，3'，5'， 6'-四氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩_2,4'-吡喃]-5(4H)_基）甲基）-N-(甲 基磺酰基）-2_萘甲酰胺三氟乙酸盐； (R) -N-[ (S) -5- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2, 2-二甲基-4-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-苯并[b][l，4]硫杂氮杂罩-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐 (S) -N-(5-苄基-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢苯并[b] [1，4]硫杂氮杂罩-3-基）-2-甲基 氨基丙酰胺盐酸盐； N-(5-苄基-1，1，4-三氧代_2,3,4,5_四氢苯并[b] [1，4]硫杂氮杂簟 -3-基）-2- (S)-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； N-(5-(4-苯基-丁基）_1，1，4-二氧代_2, 3,4, 5-四氧苯并[b][l，4]硫杂氣杂罩 -3-基）-2- (S)-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； N- (5_联苯_3_基甲基_4_氧代_2, 3,4, 5_四氧-苯并[b] [1，4]硫杂氣杂輩 -3-基）-2- (S)-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (2S)-N-(5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-(3R)-8,9-二氟-4-氧代-2'，3'， 5'，6'-四氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂簟_2,4'-吡喃]-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (2S)-N-(5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-(3S)-8,9-二氟-4-氧代-2'，3'， 5'，6'-四氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂革_2,4'-吡喃]-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺盐酸盐； (2S)-N-(5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-(3R)-9-氟-4-氧代-2'，3'，5'， 6'-四氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂葦-2,4'-吡喃]-3-基）-2-(甲基氨基）丙 酰胺盐酸盐； (2S)-N-(5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-(3S)-9-氟-4-氧代-2'，3'，5'， 6'-四氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩-2,4'-吡喃]-3-基）-2-(甲基氨基）丙 酰胺盐酸盐； (2S)-N-(5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-(3R)-9-氟-4-氧代-2'，3'，5'， 6'-四氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂章_2,4'-吡喃]-3-基）-2-(甲基氨基）丁 酰胺盐酸盐； (2S)-N-(5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-(3S)-9-氟-4-氧代-2'，3'，5'， 6'-四氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩-2,4'-吡喃]-3-基）-2-(甲基氨基）丁 酰胺盐酸盐； (2S)-N-(5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-(3S)-8-氟-4-氧代-2'，3'，5'， 6'-四氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩-2,4'-吡喃]-3-基）-2-(甲基氨基）丙 酰胺盐酸盐； (2S)-N-(5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-(3S)-8-氟-4-氧代-2'，3'，5'， 6'-四氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂簟-2,4'-吡喃]-3-基）-2-(甲基氨基）丁 酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-氧代-2'，3'，4,5,5'， 6'-六氧-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氣杂罩-2，f-批喃]_3_基）-2-(2-轻基乙基 氨基）丙酰胺； (2S) -N- (5- ((3-甲氧基喹啉-N-氧化物-4-基）甲基）-(3S) -4-氧代-2'，3'，5'， 6'-四氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩-2,4'-批喃]-3-基）-2-(甲基氨基）丙 酰胺； (2S)-N-(5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-(3S)-4-氧代-2'，3'，5'，6'-四 氢-3H-螺[苯并[b] [1，4]氧杂氮杂罩_2,4'-批喃]_3_基）_2_(甲基-d3-氨基）丙 酰胺盐酸盐； (2S)-N-(5-((6-溴-2-(甲氧基-d3)-萘-1-基）甲基）-(3S)-4-氧代-2'，3'，5'， 6'-四氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂革_2,4'-吡喃]-3-基）-2-(甲基-d3-氨 基）丙酰胺盐酸盐； (R) -N-((S)-5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-氧代-2'，3'，4,5,5'， 6' -六氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂革-2,4'-批喃]-3-基）_2_氨基丙酰胺； (S) -N-((S)-5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-氧代-2'，3'，4,5,5'， 6'-六氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂簟_2,4'-吡喃]-3-基）-2-氨基丙酰胺； (S) -N- {(R) -9- [2- (2-甲氧基-乙氧基）-乙酰基氨基]-5-萘-1-基甲基-4-氧代-2， 3.4, 5-四氢-苯并[b] [1，4]硫杂氮杂葦-3-基} -2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； 1-乙酰基-哌啶-4-甲酸[(R) -3-(⑶-2-甲基氨基-丙酰基氨基）-5-萘-1-基甲 基_4_氧代-2, 3,4, 5-四氢-苯并[b] [1，4]硫杂氮杂簟-9-基]-酰胺； 5- 氧代-己酸[(R) -3- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-5-萘-1-基甲基-4-氧代-2， 3.4, 5-四氢-苯并[b] [1，4]硫杂氮杂革-9-基]-酰胺盐酸盐； 3，4，5-三甲氧基-N- [ (R) -3- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-5-萘-1-基甲基-4-氧 代-2, 3,4, 5-四氢-苯并[b] [1，4]硫杂氮杂簟-9-基]-苯甲酰胺盐酸盐； 6_氧代-庚酸[(R) -3- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-5-萘-1-基甲基-4-氧代-2， 3,4,5_四氢-苯并[b][l，4]硫杂氮杂罩-9-基]-酰胺盐酸盐； (S)-N-((R)-9-氨基-5-萘-1-基甲基-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢-苯并[b] [1，4]硫杂 氮杂罩>3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； N- [ (R) -3- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-5-萘-1-基甲基-4-氧代-2，3，4, 5-四 氢-苯并[b][l，4]硫杂氮杂罩-9-基]-苯甲酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -9- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-8-氧代-6, 7,8,9-四氢-5-氧 杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-7-基]-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐； (S) -N-[ (S) -9- (6-环丙基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-8-氧代-6, 7,8,9-四氢-5-氧 杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-7-基]-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐； 6- 甲氧基-5-(((S)-3-((S)-2-(甲基氨基）丙酰胺基）-4-氧代-3,4-二氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂蕈-5(2H)_基）甲基）-2-萘甲酸甲酯三氟乙酸盐； 6-甲氧基-5-(((S)-3-((S)-2-(甲基氨基）丙酰胺基）-4-氧代-3,4-二氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂罩-5(2H)_基）甲基）-2-萘甲酸三氟乙酸盐； 6-甲氧基-7- [ (S) -7- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧 杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-9-基甲基]-萘-2-甲酸（2-羟基-乙基）-甲基-酰胺； 4_ ({6-甲氧基-7-[⑶-7- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-8-氧代-7，8-二 氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-9-基甲基]-萘-2-羰基}-氨基）-丁酸三氟乙 酸盐； 6-甲氧基-7- [ (S) -7- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-8-氧代-7，8-二氢-6H-5-氧 杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-9-基甲基]-萘-2-甲酸二甲基酰胺三氟乙酸盐； (S)-N-[(S)-9-(7-溴-3-甲氧基-萘-2-基甲基）-3-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四 氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-7-基]-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐； (2S，3R) -2-氨基-N- [ (S) -9- (7-溴-3-甲氧基-萘-2-基甲基）-3-甲基-8-氧代-6， 7,8,9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-7-基]-3-羟基-丁酰胺三氟乙酸盐； (2S，3S) -2-氨基-N- [ (S) -9- (7-溴-3-甲氧基-萘-2-基甲基）-3-甲基-8-氧代-6， 7,8,9-四氢-5-氧杂-9-氮杂苯并环庚三烯-7-基]-3-羟基-丁酰胺三氟乙酸盐； (S) -N- ((2S，3S) -5- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2,8-二甲基-4-氧代-2, 3， 4,5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺三氟乙酸盐； 5-(((2S，3 S)-2,8-二甲基-3-((S)-2-(甲基氨基）丙酰胺基）-4-氧代-3,4-二氢苯 并[b][l，4]氧杂氮杂革-5(2H)_基）甲基）-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯三氟乙酸盐； (2S，3S)-2-氨基-N-[(6S，7S)-9-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-3,6_ 二甲 基-8-氧代_6, 7,8,9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-7-基]-3-羟基-丁酰胺 三氟乙酸盐； (S) -N- ((S) -5- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-氧代-7-(三氟甲基）-2, 3,4， 5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺三氟乙酸盐； (S) -N-[ (6S，7S) -9- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-6-甲基-8-氧代-2-三氟甲 基-6, 7,8,9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-7-基]-2-甲基氨基-丙酰胺三氟 乙酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-[(S)-9-(2-甲基-萘-1-基甲基）-8-氧代-6, 7,8,9-四氢-5-氧 杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-7-基]-丙酰胺； ⑶-N- ((S) _5_ (2-氯节基）_4_氧代-2, 3,4, 5-四氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂草 -3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； ⑶-N- ((S) _5_ (3-氯节基）_4_氧代-2, 3,4, 5-四氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂罩 -3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S)-N-((S)-5-(4-氯苄基）-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂箪 -3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S) -5- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-3- ((S) -2-(甲基氨基）丙酰胺基）-4-氧 代_2,3,4,5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩-9-甲酸三氟乙酸盐； 3- {[(S)-9-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-7-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨 基）-8-氧代_6, 7,8,9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-4-羰基]-氨基}-丙酸 三氟乙酸盐； 4- ({[(S)-9-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-7-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨 基）-8_氧代_6, 7,8,9_四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-4-羰基]-氨基}-甲 基）-苯甲酸甲酯； (S) -5- ((6-羧基-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-3- ((S) -2-(甲基氨基）丙酰胺基）-4-氧 代_2,3,4,5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂蕈-9-甲酸三氟乙酸盐； 5- (((S)-9-((2-羟基乙基）（甲基）氨基甲酰基）-3-((S)-2-(甲基氨基）丙酰胺 基）-4_氧代-3,4-二氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂罩-5 (2H)-基）甲基）-6-甲氧基-2-萘 甲酸三氟乙酸盐； S)-5-( (4-溴萘-1-基）甲基）-3-((S)-2-(甲基氨基）丙酰胺基）-4-氧代-2, 3,4， 5_四氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂罩-9-甲酸三氟乙酸盐； (S)-N-((S)-5-((4-溴萘-1-基）甲基）-9-(4-(2-羟基乙基）哌嗪-1-羰基）-4-氧 代-2, 3,4, 5-四氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S)-N-((S)-5-((4-溴萘-1-基）甲基）-9-(4-(3-羟基丙基）哌嗪-1-羰基）-4-氧 代-2, 3,4, 5-四氢苯并[b] [I，4]氧杂氮杂罩-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S) -N- ((S) -5- ((2-氯-1- (2-氰基苯基）-IH-吲哚-3-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4， 5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S) -N- ((S) -5- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲哚-4-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢 苯并[b] [1，4]氧杂氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S) -N- ((S) -5- ((2-氯-1-(苯基磺酰基）-IH-吲哚-3-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4， 5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂章-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S)-N-[(S)-9-(l-苯磺酰基-2-氯-IH-吲哚-3-基甲基）-8-氧代-6,7,8,9-四 氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-7-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N- ((S) -5- ((6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基）甲基）-4-氧代-2， 3,4,5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂簟-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S) -N-[ (S) -9- (1-苄基-2-氯-IH-吲哚-3-基甲基）-8-氧代-6, 7,8,9-四氢-5-氧 杂-9-氮杂-苯并环庚三烯-7-基]-2-甲基氨基-丙酰胺； (S) -N- ((S) -5- ((1-乙基-2-氧代吲哚啉-4-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢苯并 [b] [ 1，4]氧杂氮杂罩-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S) -2-氨基-N- ((S) -5- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-氧代-2, 3， 4,5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂箪-3-基）丙酰胺； (S) -N- ((S) -5- ((2-氰基-1- (2-氰基苯基）-IH-吲哚-3-基）甲基）-4-氧代-2, 3， 4,5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺三氟乙酸盐； (S) -N- ((S) -5- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢 苯并[b] [1，4]氧杂氮杂罩-3-基）_2_(氧杂环丁烧-3-基氨基）丙酰胺； (S) -N- ((S) -5- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢 苯并[b] [1，4]氧杂氮杂罩-3-基）-2-(2-轻基-2-甲基丙基氨基）丙酰胺； (S) -N- ((S) -5- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢 苯并[b][l，4]氧杂氮杂革-3-基）-2-(2-羟基乙基氨基）丙酰胺； (S)-N-((S)-5-((l-(2-氰基苯基）-1Η-吲唑-3-基）甲基）-4-氧代-2'，3'，4,5， 5'，6'-六氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂草_2,4'-批喃]_3_基）_2_(甲基氨 基）丙酰胺； (S) -N- ((S) -5- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢 苯并[b] [1，4]氧杂氮杂罩-3-基）_2_(乙基-d5-氨基）丙酰胺； (S) -N- ((S) -5- ((1- (2-氰基苯基）-6-氟-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4， 5_四氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂簟-3-基）-2-(乙基氨基）丙酰胺； S) -N- ((S) -5- ((6-溴-1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4， 5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂章-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺三氟乙酸盐； (S)-N-((S)-5-((2-氰基-1-(2-氰基苯基）-IH-吲哚-3-基）甲基）-4-氧代-2'， 3'，4,5,5'，6'-六氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩_2,4'-吡喃]-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺； (2S) -N- ((2S，3S) -5- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-2-甲基-4-氧代-2， 3,4, 5-四氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂罩-3-基）_2_(乙基氨基）丙酰胺二氟乙酸盐； ⑶-N- ((R) -5- ((2-氰基-I- (2-氰基苯基）-IH-吲哚-3-基）甲基）-2，2-二甲 基_4_氧代-2, 3,4, 5-四氢苯并[b] [1，4]硫杂氮杂革-3-基）_2_(乙基氨基）丙酰胺； (S) -N- ((2S，3S) -5- ((2-氰基-1- (2-氰基苯基）-IH-吲哚-3-基）甲基）-2-甲 基-4-氧代_2, 3,4, 5-四氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂罩-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S) -N- ((2S，3S) -5- ((2-氰基-1- (2-氰基苯基）-IH-吲哚-3-基）甲基）-2-甲 基_4_氧代-2, 3,4, 5-四氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂簟-3-基）_2_(乙基氨基）丙酰胺； (S)-N-( (S)-8-溴-5-( (1-(2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-氧代-2'，3'， 4,5,5'，6'-六氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂革_2,4'-吡喃]-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺三氟乙酸盐； (S)-N-((S)-8-氰基-5-((1-(2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-氧代-2'， 3'，4,5,5'，6'-六氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂革_2,4'-吡喃]-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸盐； 3_氰基-4-(3-(((2S，3S)-2-甲基-3-((S)-2-(甲基氨基）丙酰胺基）-4-氧代-3， 4_二氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂葦-5(2H)_基）甲基）-1Η-吲唑-1-基）苯甲酸三氟乙酸 盐； 3_氰基-N-乙基-4- (3- (((2S，3S) -2-甲基-3- ((S) -2-(甲基氨基）丙酰胺基）-4-氧 代-3,4-二氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂箪-5(2H)_基）甲基）-1Η-吲唑-1-基）苯甲酰胺 三氟乙酸盐； (S)-N-((S)-5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂簟-3-基）-2-(甲基氨基）丁酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢苯并[b] [1，4]氧杂氮杂罩-3-基）-2-(2-羟基乙基氨基）丁酰胺三氟乙酸盐； ⑶-N-((S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基）-4-氧代-2'，3'，4,5,5'，6'-六 氢-3H-螺[苯并[b] [1，4]氧杂氮杂簟-2,4'-批喃]-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐 酸盐； (S)-N-((S)-5-((2-(二氟甲氧基）萘-1-基）甲基）-4-氧代-2'，3'，4,5,5'， 6'-六氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂草-2,4'-批喃]-3-基）-2-(甲基氨基）丙 酰胺盐酸盐； (S)-N-((R)-5-((2-(二氟甲氧基）萘-1-基）甲基）-4-氧代-2'，3'，4,5,5'， 6'-六氢-3H-螺[苯并[b][l，4]氧杂氮杂章-2,4'-批喃]-3-基）-2-(甲基氨基）丙 酰胺盐酸盐； (S) -N- ((S) -5- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-9-氟-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢苯 并[b][l，4]氧杂氮杂罩-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S) -N- ((S) -5- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-氧代-9-(三氟甲基）-2, 3,4， 5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂箪-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S)-2-(甲基氨基）-N-((S)-5-((2-甲基萘-1-基）甲基）-4-氧代-9-(三氟甲基）-2， 3,4,5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂簟-3-基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基）-4-氧代-9-(三氟甲基）-2,3,4,5_四 氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂蕈-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S) -N- ((S) -9-溴-5- ((2-甲基萘-1-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢苯并[b] [I， 4]氧杂氮杂罩-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S) -5- ((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-3- ((S) -2-(甲基氨基）丙酰胺基）-4-氧代-2， 3,4,5_四氢苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩-9-甲酸三氟乙酸盐；和 (S)-N-((S)-5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-9-甲基-4-氧代-2, 3,4, 5-四氢 苯并[b][l，4]氧杂氮杂罩-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐。
21. 权利要求1-20中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
22. 权利要求1-20中任一项的化合物，其用于治疗或预防癌症。
23. 药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项的化合物和治疗惰性载体。
24. 权利要求1-20中任一项的化合物在治疗或预防癌症的用途
25. 权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
26. -种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1-20中任一项 的化合物。
27. 如上所述的本发明。
【文档编号】A61K31/553GK104470905SQ201380035993
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年8月6日 优先权日:2012年8月9日
【发明者】A·F·唐奈, X·韩, R·F·凯斯特, N·康, K·乐, Y·楼, C·米乔德, J·A·莫里特尼, S·雷米泽夫斯基, K·C·鲁帕特, W·允 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司