用作raf激酶抑制剂的嘧啶衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供用作Raf蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供它们的组合物和治疗Raf-介导的疾病的方法。
【专利说明】用作RAF激酶抑制剂的嘧啶衍生物 本申请是中国申请号为200880022788. 9、发明名称为"用作RAF激酶抑制剂的嘧啶衍 生物"且申请日为2008年06月30日的专利申请（PCT申请号为PCT/US2008/068762)的分 案申请。 相关申请的交叉参考
[0001] 本发明要求2007年6月29日提交的美国临时专利申请序列号60/947, 291的优 先权,其全部内容并入本文作为参考。 发明【技术领域】
[0002] 本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药 学上可接受的组合物以及在多种病症的治疗中应用所述组合物的方法。 发明背景
[0003] 癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程的失调而引起。蛋白激 酶在此调节过程中起重要作用。这些激酶的部分非限制性列举包括abl、ATK、bcr-abl、Blk、 Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRafl、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、 ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fe s、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK4、flt-1、Fp s、Frk、 Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie" tie2、TRK、Yes和Zap70。在哺乳动物生物学中，这些蛋白激酶包括促分裂原活化蛋白激酶 (MPK)信号传导途径。MPK信号传导途径通过多种常见的疾病相关机制而被不适当地激 活，所述机制如ras基因突变和生长因子受体下调（Magnuson et al·，Seminars inCancer Biology ； 1994(5),247-252)〇
[0004] 此外，蛋白激酶作为靶标已经牵涉在中枢神经系统疾病（如阿尔海默茨病）、炎性 疾病（如牛皮癣、关节炎）、骨疾病（如骨质疏松症）、动脉硬化、再狭窄、血栓症、代谢性疾 病（如糖尿病）和感染性疾病（如病毒和真菌感染）中。
[0005] 被最通常研究的涉及激酶调节的途径之一是从细胞表面到受体到细胞核的细胞 内信号传导。这一途径的一个实例包括激酶级联，其中生长因子受体酪氨酸激酶的成员 (如EGF-R、PDGF-R、VEGF-R、IGF1-R、胰岛素受体）通过磷酸化为其它激酶如Src酪氨酸激 酶以及Raf、Mek和Erk丝氨酸/苏氨酸激酶家族输送信号。这些激酶中的每一种由几个家 族成员表示，其起相关但功能上不同的作用。生长因子信号传导途径调节的丢失是癌症以 及其它疾病状态中的常见事件。
[0006] 也已示出，由激酶介导的信号通过调节细胞周期过程来控制细胞的生长、死亡和 分化。经由真核细胞周期的进程通过被称为细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs)的激酶家族 来控制。CDK激活的调节是复杂的，但要求CDK与调节亚基的细胞周期蛋白家族的成员结 合。进一步水平的调节通过激活和失活⑶K亚基磷酸化而发生。不同细胞周期蛋白/tDK 复合体的协调激活和失活是经由细胞周期的正常进程所需的。关键的Gl-S和G2-M转变都 通过不同细胞周期蛋白/CDK活性的激活来控制。在Gl中，认为细胞周期蛋白D/CDK4和细 胞周期蛋白E/CDK2都介导S-期的开始。经由S-期的进程要求细胞周期蛋白A/CDK2的活 性，而细胞周期蛋白A/cdc2(CDKl)和细胞周期蛋白B/cdc2的激活是中期的开始所需的。因 此，CDK调节控制的丢失是高增殖性疾病和癌症中的常见事件，这并非是令人惊讶的。
[0007] Raf蛋白激酶是特定细胞外刺激引起哺乳动物细胞中精确细胞应答的信号转导途 径的关键成分。激活的细胞表面受体激活质膜内面的ras/rap蛋白，这进而募集并激活Raf 蛋白。激活的Raf蛋白磷酸化并激活细胞内蛋白激酶MEKl和MEK2。进而，激活的MEKs催 化p42/p44促分裂原活化蛋白激酶（MPK)的磷酸化和活化。激活的MPK的多种细胞质和 细胞核底物是已知的，其直接或间接地有助于对环境改变的细胞应答。编码Raf蛋白-- A-Raf、B-Raf和C-Raf (也称为Raf-I)--的三种不同基因已在哺乳动物中得以鉴定，以及 mRNA差别剪接产生的同种型变体是已知的。
[0008] Raf激酶的抑制剂已被建议用于破坏肿瘤细胞生长并从而用于癌症治疗，所述癌 症例如组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌以及胰腺癌和乳腺癌；并且也用于与缺血事 件引起的神经元变性有关的病症的治疗和/或预防，所述病症包括心搏停止后的脑缺血、 中风和多发梗塞痴呆，并且也在脑缺血事件后，如头部损伤、手术和/或分娩期间引起的那 些病症。
[0009] 因此，对开发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在巨大需求。具体而言，开发用作 Raf抑制剂的化合物将是期望的。 发明概述
[0010] 现在已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为一种或更多种蛋白激 酶的抑制剂是有效的。这些化合物具有式I :
【权利要求】
1. 式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中： Cy1是任选取代的苯基，或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部 分不饱和环或芳香环； Cy2是任选取代的5-14元饱和、部分不饱和或芳香单环、双环或三环，其具有0-4个独 立选自氮、氧或硫的杂原子； L1是直接的键或任选取代的直链或支链Cp6亚烷基链； L2是直接的键或任选取代的直链或支链Cp6亚烷基链，其中L2的1或2个亚甲基 单元任选地和独立地被-〇-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R) C(O)N(R)-、-N(R) C (0) -、-N (R) C (0) 0-、-OC (0) N (R) -、-SO2-、-SO2N (R) -、-N (R) SO2-、-OC (0) -、-C (0) 0-或 3-6 元环亚烷基置换； 每一 R独立为氢或任选取代的CV6脂族基； R1是氢或任选取代的CV6脂族基； Rx 和 Ry 的每一个独立地选自-R2、-齒、-N02、-CN、-OR2、-SR 2、-N(R2)2、-C(O) R2、-CO2R2、-C (0) C (0) R2、-C (0) CH2C (0) R2、-S (0) R2、-S (0) 2R2、-C (0) N (R2) 2、-SO2N (R2) 2、-OC (0) R2、-N (R2) C (0) R2、-N (R2) N (R2) 2、-N (R2) -C ( = NR2) N (R2) 2、-C ( = NR2) N (R2) 2、-C = NOR2、-N (R2) C (0) N (R2) 2、-N (R2) SO2N (R2) 2、-N (R2) SO2R2 或-OC (0) N (R2) 2 ;和 每一 R2独立为氢或任选取代的基团，所述基团选自CV6脂族、C6_ 1(l单环或双环芳环、或 5-10元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环--具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子， 或 同一氮上的两个R2与该氮一起形成具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的任选取 代的5-8元饱和环、部分不饱和环或芳香环。
2. 药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体、辅助剂或运 载体。
3. 权利要求2的组合物，与下列治疗剂联合，所述治疗剂选自：化疗剂或抗增殖剂、抗 炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管病的药剂、治疗破坏性骨病症的药剂、治疗肝 病的药剂、抗病毒剂、治疗血液病症的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷病症的药 剂。
4. 抑制患者或生物样品中Raf激酶活性的方法，所述方法包括给予所述患者根据权利 要求1的化合物或其药物组合物，或将所述生物样品与根据权利要求1的化合物或其药物 组合物接触。
5. 治疗患有Raf-介导的病症的哺乳动物中的所述病症或减轻患有Raf-介导的病症的 哺乳动物中所述病症的严重程度的方法，其中所述病症选自：增殖性病症、心脏病、神经变 性病症、自身免疫病症、与器官移植有关的病、炎性病症、免疫调节的病症、病毒性疾病或骨 病症，所述方法包括给予所述患者根据权利要求1的化合物或其药物组合物的步骤。
6. 方法，用于制备式ΙΙ-a'化合物：
或其药学上可接受的盐，其中： Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-6元饱和环、部分不 饱和环或芳香环； Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的任选取代的5-10元饱和、部分不饱 和或芳香单环或双环； Rx 和 Ry 的每一个独立地选自：-R2、-齒、-N02、-CN、-OR2、-SR 2、-N(R2)2、-C(O) R2、-CO2R2、-C (0) C (0) R2、-C (0) CH2C (0) R2、-S (0) R2、-S (0) 2R2、-C (0) N (R2) 2、-SO2N (R2) 2、-OC (0) R2、-N (R2) C (0) R2、-N (R2) N (R2) 2、-N (R2) -C ( = NR2) N (R2) 2、-C ( = NR2) N (R2) 2、-C = NOR2、-N (R2) C (0) N (R2) 2、-N (R2) SO2N (R2) 2、-N (R2) SO2R2 或-OC (0) N (R2) 2 ; 每一 R2独立为氢或任选取代的基团，所述基团选自：CV6脂族、C6_ 1(l单环或双环芳环、或 具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-10元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环， 或 同一氮上的两个R2与所述氮一起形成具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任 选取代的5-8元饱和环、部分不饱和环或芳香环， 所述方法包括偶联式Il-viii化合物：
与式Il-vii化合物： 以形成ΙΙ-a'化合物的步骤。
7. 式 ΙΙ-vi-a 或 ΙΙ-vi-b 化合物： 其中：
f是合适的手性阴离子； Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-元饱和环、部分不饱 和环或芳香环；和 Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的任选取代的5-10元饱和、部分不饱 和或芳香单环或双环。
8. 式ΙΙ-iv化合物： 其中： Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-6元饱和环、部分不 饱和环或芳香环；和 Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的任选取代的5-10元饱和、部分不饱 和或芳香单环或双环。
9. 式Il-viii或Il-vii化合物
其中，Rx、Ry、Cy1和Cy2如权利要求6所定义。
【文档编号】A61P9/00GK104370828SQ201410466320
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2008年6月30日 优先权日:2007年6月29日
【发明者】陈伟荣, 詹妮弗.科斯罗, 利奥伊德.富兰克林, 关冰, 约翰.H.琼斯, 格纳纳萨姆班达姆.库玛拉维尔, 本杰明.莱恩, 亚当.利特克, 亚力克西.卢戈夫斯科伊, 彭海若, 诺埃尔.鲍威尔, 布赖恩.雷蒙多, 田中弘子, 杰弗里.维塞尔斯, 托马斯.温, 辛智利 申请人:苏尼西斯制药有限公司, 米伦纽姆医药公司