鞣花酸化合物在制备治疗高尿酸血症药物中的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学医药领域，具体涉及一种鞣花酸类衍生物及其药学上可接受的盐 在制备治疗高尿酸血症药物中的应用，以及一种可治疗高尿酸血症以及痛风的药物组合 物。
【背景技术】
[0002] 近年来，随着人们生活水平的提高，饮食结构发生变化，糖、脂肪、蛋白质的摄入量 明显增加，高尿酸血症和痛风的发病率日益增高，己成为一种常见病。
[0003] 一般认为血尿酸416 μmol/L时为高尿酸血症，约5% - 12%高尿酸血症患者会发 展成为痛风。临床特点是：痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和 关节畸形，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成。痛风的急性发作是尿酸钠 (monosodium urate crystal，MSU)在关节及关节周围组织以结晶形式沉积引起的急性炎 症反应。痛风不仅可以侵犯骨和关节，而且还容易累及肾脏和心血管系统。高尿酸血症及 原发性痛风与肥胖症、高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关。因 此，高尿酸血症是危害人类健康的一种严重的代谢性疾病。适当控制血液中的尿酸值是预 防、改善以痛风为代表的高尿酸血症的根本。
[0004] 目前，对血液中尿酸的控制主要是通过以下两种途径实现的：（1)抑制尿酸的生 成。尿酸是由次黄嘌呤和黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶的作用而生成的，而黄嘌呤氧化酶是催化 上述反应、进而生成尿酸所必须的酶，因此，抑制黄噪呤氧化酶（xanthine oxidase, X0)活 性可有效的抑制尿酸的形成，进而起到治疗痛风等症状的作用。目前常用的抑制尿酸生成 的药物有别嘌呤醇、非布索坦等；（2)促进尿酸的排泄。目前常用的促进尿酸排泄的药物有 丙磺舒、苯溴马龙等。
[0005] 上述两种方式均可起到降低血液中尿酸的作用，进而对高尿酸血症引发的痛风、 关节炎、皮下痛风结石、肾脏结石或痛风性肾病等病症产生疗效，但是上述药物毒副作用通 常较大，例如，别嘌呤醇可引发变态反应（发病率10 -15% )、超敏综合症、骨髓抑制等严重 的毒副作用；丙磺舒、苯溴马隆则具有刺激胃肠道、引发肾绞痛、激发痛风急性发作等副作 用，在一定程度上限制了这些药物的临床应用。
[0006] 鞣花酸是广泛存在于各种软果、坚果等植物组织中的一种天然多酚，它是没食子 酸的二聚衍生物，是一种多酚二内酯。有报道指出鞣花酸具有多种生物活性功能，例如抗氧 化功能、抗癌、抗突变性能（李素琴，袁其朋.鞣花酸的生理功能及工艺开发研究现状[J]. 天然产物研究与开发，2001，13 (5) : 71 -74.)。目前国内外对鞣花酸作为抗癌剂和凝血剂的 研究正飞速发展，鞣花酸的生理作用及其机理的研究越来越受到重视。但是对鞣花酸衍生 物的研究却很少见报道，文献报道鞣花酸衍生物具有一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性，其结 果显示鞣花酸及鞣花酸-4 - 0 - β - D -吡喃木糖苷抑制黄嘌呤氧化酶IC5。值分别为9. 3、 4. 7 μ mol/L。然而该文献报道提取的鞣花酸类衍生物种类少，仅分离得到鞣花酸及鞣花酸 吡喃木糖苷。本发明对植物毛诃子进行提取分离，得到种类繁多的鞣花酸类衍生物，且分离 得到的大部分化合物抑制黄嘌呤氧化酶活性相对于鞣花酸有显著提高，获得了多个抑制效 果强于鞣花酸及鞣花酸吡喃木糖苷的鞣花酸类衍生物。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种鞣花酸类化合物及其药学上可接受的 盐用于制备治疗高尿酸血症药物的用途，以及一种可治疗高尿酸血症和痛风的药物组合 物。
[0008] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0009] -种下式所示的鞣花酸衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗高尿酸血症药 物中的用途，
[0010]
[0011] -种下式所示的3, 3'-二甲氧基鞣花酸及其药学上可接受的盐在制备治疗高尿酸 血症药物中的用途，
[0012]
[0013] -种下式所示的3 -甲氧基鞣花酸及其药学上可接受的盐在制备治疗高尿酸血症 药物中的用途，
[0014] Γ?
[0015] -种下式所示的3' -甲氧基鞣花酸-4 - 0 - β - D -吡喃木糖苷及其药学上可接 受的盐在制备治疗高尿酸血症药物中的用途，
[0016]
[0017] -种下式所示的4 - 0 - (4" - 0 -没食子酰基-a - L -吡喃鼠李糖基）鞣花酸及 其药学上可接受的盐在制备治疗高尿酸血症药物中的用途，
[0018]
[0019] -种下式所示的4-0- (3"，4"-0-双没食子酰基--a -L-吡喃鼠李糖基） 鞣花酸及其药学上可接受的盐在制备治疗高尿酸血症药物中的用途，
[0020]
[0021] -种下式所示的3, 3'，4' -三甲氧基鞣花酸及其药学上可接受的盐在制备治疗高 尿酸血症药物中的用途，
[0022]
[0023] -种下式所示的3, 3' -二甲氧基鞣花酸-4' - 0 - β - D -吡喃木糖苷及其药学上 可接受的盐在制备治疗高尿酸血症药物中的用途，
[0024]
[0025] -种下式所示的3, 3' -二甲氧基鞣花酸-4' - 0 - β - D -吡喃葡萄糖苷及其药学 上可接受的盐在制备治疗高尿酸血症药物中的用途，
[0026]
[0027] 本发明还提供一种用于治疗高尿酸血症的药物组合物，所述药物组合物中含有本 发明所述的鞣花酸衍生物及其药学上可接受的盐。
[0028] 所述药物组合物还包括药学上可以接受的载体。
[0029] 所述药物组合物添加常规辅料、按照常规工艺制成临床可接受的片剂、胶囊剂、软 胶囊剂、口服液剂、散剂、滴丸剂、颗粒剂或注射剂。
[0030] 所述高尿酸血症包括高尿酸血症引起的痛风及痛风并发症。
[0031 ] 所述痛风并发症包括痛风性关节炎、痛风性肾病、尿路结石或心血管疾病。
[0032] 本发明的优点在于：
[0033] 本发明所述鞣花酸类化合物不仅对黄嘌呤氧化酶显示出较强的体外抑制作用，还 可明显降低患有高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，且无毒副作用、安全性高，因此可作为潜 在的黄嘌呤氧化酶抑制剂和降尿酸药物用于高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风或痛风 并发症的治疗。更为突出的是，本发明所述鞣花酸类化合物的体外和体内活性作用均显著 优于文献报道的几种鞣花酸及衍生物。
【具体实施方式】
[0034] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明 进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限 定本发明。
[0035] 鞣花酸及衍生物均为纯度大于98%的合格产品；毛诃子、诃子及乌桕树皮药材采 购自亳州药材市场。
[0036] 实施例1本发明化合物2 - 5的提取与表征
[0037] 取毛诃子药材5kg，粉碎，用50L的95%的乙醇回流提取3次，每次3小时，合并提 取液，40°C减压浓缩，浸膏用正己烷萃取，去除脂类后，使用S印hadex LH - 20进行柱层析， 分别用〇 %，5 %，10 %，20 %，30 %，50 %，100 %的乙醇进行梯度洗脱并收集各洗脱组分，将 5 %，10 %，20 %，30 %，50 %洗脱组分减压浓缩除去溶剂后，分别使用反相C18色谱柱进行 柱层析，使用0 %，5 %，25 %，50 %，100 %含2 %乙酸的甲醇进行洗脱，收集洗脱液，减压浓 缩除去溶剂，可得2 - 5四种化合物，用HPLC - ESI - MS及NMR检测，化合物2 - 5其检测表 征数据如下：
[0038] 化合物 I : (S) - Flavogallonic acid C21H10O13 [M - H] _ :468. 9
[0039] 1H - NMR (CD3OD, 500MHz) δ : 7· 533 (1H，），7· 263 (1H，）
[0040] 13C - NMR (CD3OD, 125MHz) δ ： 108. 77, 111· 70, 114. 86, 119. 07, 122. 08, 126. 14, 137. 14, 139. 01, 140. 83, 144. 57, 147. 54, 160. 38, 161. 92.
[0041] 化合物 2 :3, 3' -二甲氧基鞣花酸 C16H10O8[Μ - Η -] :329. 2
[0042] 1H - NMR(DMS0 - d6, 500MHz) δ : 7· 51 (2H，s)，4· 04 (6H，s)
[0043] 13C - NMR(DMS0 - d6, 125ΜΗζ) δ :60. 92, 111. 40, 111. 71，112. 14, 140. 19, 141. 23, 15 2. 04, 158. 39.
[0044] 化合物 3 :3 -甲氧基鞣花酸 C15H8OJM - Η -] :315. I
[0045] 1H - NMR(DMS0 - d6, 500MHz) δ :7. 53(2H, s), 4· 0814. 04(3H,