拌0. 5小时后，再加入3. 312g的二溴化合物VII-2,搅拌下继续进行反 应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸馏除去乙醇，残留物用体积比为6 : 1 的石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得2. 591g糖浆 状的双苯并咪唑胺化合物III，收率 47%JHNMR(300MHz，CDC13)δppm:0.88-0. 93 (t，6H， J= 7.5Hz，（（CH2)3CH3)2)，1.22-1.48(m，8H，（CH2C2H4CH3)2)，2.41-2.47(t，4H，J= 9·0Ηζ， (CH2C2H4CH3)2)，3· 60(s，2H，Ph-CH2)，3· 66(s，2H，Ph-CH2)，4· 43(s，4H，benzimidazole-CH2)， 7. 13-7. 19(m，4H，benzimidazole-6,6'，7,7' _H)，7. 27-7. 30 (m，3H，benzene-3, 5,6_H)， 7. 50-7. 56(m，4H，benzimidazole-5, 5'，8,8' -H) 〇
[0033] 实施例3
[0034] 本实施例所述的双苯并咪唑胺化合物，具有式V所示的结构，其制备方法包括如 下步骤：
[0036] 向100mL圆底烧瓶中加入6.335g的仲胺化合物VI-3、氢氧化钠2.010g和甲醇 60mL，控温50°C搅拌0. 5小时后，再加入2. 351g的二溴化合物VII-3,控温60°C继续进行 反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸馏除去甲醇，残留物用体积比为5 : 1 的石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得3. 213g白色固 体状的双苯并咪唑胺化合物V，收率49% ;熔点167-168°CJHNMR(300MHz，CDC13)δρρπι: 3.67-3.69(m，4H，CH2CH2)，3.72(s，6H，3,3' -0CH3Ph)，4.58(s，4H，benzimidazole-CH2)， 6. 12-6. 16(m，2H，benzene-4, 4' _H)，6. 34-6. 36(m，2H，benzene-2, 2' _H)，6. 57-6. 61(m， 2H，benzene-6,6' -H)，7. 06-7. 16 (m，6H，benzene-5, 5' -H，benzimidazole-6,6'，7, 7' -H)， 7. 46-7. 53(m，4H，benzimidazole-5, 5'，8,8' -H) 〇
[0037] 实验例
[0038] 采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准（NationalCommitteefor ClinicalLaboratoryStandards，NCCLS)的96孔微量稀释法，对实施例1-3制得的双苯 并咪唑胺化合物进行体外抗微生物活性测试，检测这些化合物对金黄色葡萄球菌、MASR、藤 黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒 酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌的最低抑菌浓度（MIC)。
[0039] 具体测试方法为：将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为 1. 28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至1024μg/mL，35°C培养24-72小时，将培养板置于振 荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC值，结果见表1和表2。
[0040] 表1双苯并咪唑胺化合物II、III、V的抗细菌活性（MIC，μg/mL)
[0041]
[0042] 表2双苯并咪唑胺化合物II、III、V的抗真菌活性（MIC，μg/mL)
[0045] 从表1可以看出，双苯并咪唑胺化合物对金黄色葡萄球、MASR、枯草杆菌等革兰阳 性菌表现出与参照药物氯霉素相当的抑菌效果，并对所测的革兰阴性菌均表现优于氯霉素 的抑制作用，而对藤黄微球菌的抑制能力略低于氯霉素，但与参照药物诺氟沙星相比，双苯 并咪唑胺化合物对所测细菌的抑制活性还有待于提高。表2示出了双苯并咪唑胺化合物对 待测真菌的抑制作用基本与参照药物氟康唑相当，由此说明本发明所述的双苯并咪唑胺化 合物具有很强的抗微生物活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。
[0046] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对 于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或 变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或 变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
【主权项】
1. 一种如式（I)所示结构的双苯并咪挫胺类化合物及其可药用盐：其中，所述Ri为Cl~Ce控基或R3取代的苯基，所述R3选自氨、2-氣、3-氣、4-氣、2， 3- 二氣、2,4-二氣、2, 5-二氣、2,6-二氣、3,4-二氣、3, 5-二氣、2-氯、3-氯、4-氯、2, 3-二 氯、2,4-二氯、2, 5-二氯、2,6-二氯、3,4-二氯、3, 5-二氯、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2, 3-二 甲基、2,4-二甲基、2,5-二甲基、3,4-二甲基、3,5-二甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧 基、2, 3-二甲氧基、2,4-二甲氧基、2, 5-二甲氧基、3,4-二甲氧基、3, 5-二甲氧基、4-舰、 4- 硝基、3-Ξ氣甲基或3,5-二（Ξ氣甲基）； 所述R2为-畑2)。-或R4单取代的对二苄基，所述R4选自氨、氣、氯、甲基、甲氧基、立氣 甲基或硝基，所述η为2~9的正整数。2. 根据权利要求1所述的双苯并咪挫胺类化合物，其特征在于，式（I)中，所述Ri为 。~C4烷基或R3取代的苯基，所述R3选自氨、4-氣、2,4-二氣、3, 5-二氣、4-氯、2,4-二 氯、3, 5- ^氯、4-甲基、2,4- ^_甲基、3,5- ^甲基、4-甲氧基、2,4- ^甲氧基、3, 5- ^甲氧基 或3-Ξ氣甲基。3. 根据权利要求1或2所述的双苯并咪挫胺类化合物，其特征在于，式（I)中，所述R2 为-畑2)2-、-畑2)5-、-畑2)9-、或R4单取代的对二苄基，所述R4选自氨、氣、甲基、立氣甲 基、硝基。4. 根据权利要求1-3任一项所述的双苯并咪挫胺类化合物，其特征在于，所述双苯并 咪挫胺类化合物具有式（II)~（V)所示结构中的任意一种：5. 根据权利要求1-4任一项所述的双苯并咪挫胺类化合物的制备方法，包括，在50~ 70°C的极性有机溶剂中，在无机碱的催化作用下，摩尔比为（2. 0~2. 5) : 1的仲胺化合物 VI与二漠化合物VII发生反应，制得所述双苯并咪挫胺类化合物I; 反应方程式如下所示：6. 根据权利要求5所述的双苯并咪挫胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述极性 有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腊中的一种或多种；所述无机碱为碳酸钟、碳酸钢、碳酸氨钢或 氨氧化钢中的一种或多种。7. 根据权利要求5或6所述的双苯并咪挫胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述二 漠化合物VII与所述无机碱的摩尔比为1 : (2. 2~2. 4)。8. 根据权利要求5-7任一项所述的双苯并咪挫胺类化合物的制备方法，其特征在于， 向所述极性有机溶剂中加入仲胺化合物VI和无机碱，揽拌下发生反应形成反应液，再向所 述反应液中加入所述二漠化合物νπ进行反应。
【专利摘要】本发明提供了一种如式(I)所示结构的双苯并咪唑胺类化合物及其制备方法，该类化合物的结构简单，具有较强的体外抗微生物活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌等革兰阳性菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌等革兰阴性菌、以及产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌等真菌都表现出很高的抑制活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。另外，本发明提供的双苯并咪唑胺类化合物的制备方法，其原料易得、合成线路短、工艺简便，具有成本低廉、可工业化生产的优点。
【IPC分类】A61K31/4184, A61P31/10, A61P31/04
【公开号】CN105311020
【申请号】CN201510835518
【发明人】张慧珍, 刘凤志, 王慧
【申请人】临沂大学
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2015年11月25日