专利名称：：用作酪氨酸激酶抑制剂的4-苯胺基取代的喹唑啉衍生物的制作方法用作酪氨酸激酶抑制剂的4-苯胺基取代的喹唑啉衍生物本发明涉及某些新型的喹唑啉衍生物或其可药用盐，其具有抗肿瘤活性，并因此可用在人体或动物体的治疗方法中。本发明还涉及制备所述查唑啉衍生物的方法，涉及含有所述喹唑啉衍生物的药物组合物及其在治疗方法中的用途，例如在制备用于在温血动物如人中预防或治疗实体瘤疾病的药物中的用途。目前关于起因于细胞增殖的异常调节的疾病如牛皮癣和癌的许多治疗方案采用抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，在这些治疗中使用的化合物通常具有细胞毒性，然而，它们对迅速分裂的细胞如肺瘤细胞的增强的作用可以是有益的。目前正在开发替代这些具有细胞毒性的抗胂瘤药的方法，例如，作为细胞信号传导路径的选择性抑制剂。这类抑制剂可能具有针对肿瘤细胞的作用的选择性增强的潜力，并因此大概可降低具有不需要的副作用的治疗的概率。真核细胞不断地响应许多不同的胞外信号，所述胞外信号使得能够进行生物体内细胞之间的通讯。这些信号调节细胞内的多种生理应答，包括增殖、分化、凋亡和能动性。这些胞外信号采取不同类型的可溶性因子(包括生长因子)形式和其它自泌因子、旁泌因子和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，这些配体将胞外信号集成到胞内信号传导路径，因此传导信号跨过质膜并允许个别细胞响应其胞外信号。这些信号转导过程中有许多利用了可逆的蛋白质磷酸化过程，该过程参与促进这些不同的细胞应答。目标蛋白质的磷酸化状态通过特异性激酶和磷酸酶调节，所述酶负责调节由哺乳动物基因组编码的所有蛋白质中的约三分之一。因为磷酸化作用在信号转导过程中是如此重要的调节机制，因此在这些胞内路径中的异常引起细胞生长和分化异常从而促进细胞转化变得不奇怪(综述参见Cohen等，Curr0歸ChemBiol,1999,2，459-465)。已经广泛地表明许多的这些酪氨酸激酶突变形成组成型活性形式和/或当过度表达时引起人各种细胞的转化。这些突变形式和过度表达形式的激酶存在于大部分人肿瘤中(综述参见，Kolibaba等，BiochimicaetBiophysicaActa,1997,1M，F217-F248)。因为酪氨酸激酶在多种组织的增殖和分化中扮演基本角色，在新型癌治疗的开发中许多焦点集中在这些酶上。该酶家力臭一皮分成两组受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，例如，分别是EGF受体家族和SRC家族。包括人基因组课题(HumanGenomeProject)的许多研究的结果表明在人基因组中已经鉴別了约90种酪氨酸激酶，其中58种是受体型的，32种是非受体型的。这些可被分成20种受体酪氨酸激酶亚家族和10种非受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson等，Oncogene,2000,H，5548-5557)。受体酪氨酸激酶在启动细胞复制的促有丝分裂信号的传递中特别重要。这些跨越细胞质膜的大的糖蛋白具有用于其特异性配体的细胞外结合结构域(如用于EGF受体的表皮生长因子(EGF))。配体的结合导致位于受体胞内部分内的受体激酶的酶活性的活化。这种活化使目标蛋白质中的关键酪氨酸氨基酸磷酸化，导致增殖信号转导通过细胞质膜。已知受体酪氨酸激酶的erbB家族(其包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)经常参与驱动肿瘤细胞的增殖和存活(综述参见，Olayioye等，EMBOJ.,2000,11,3159)。其中这可通过处在蛋白水平的受体的过度表达实现的一个机理通常是基因扩增的结果。这已在许多常见的人癌中观察到(综述参见，Klapper等，Adv.CancerRes.,2000,22,25),J;口享L癌(Samsbury等，Bnt.J.Cancer,1988,458;Guerm等，OncogeneRes.,1988,2,21;Slamon等，Science,1989,244,707;Kliin等，BreastCancerRes.Treat.，1994,2￡，73，综述参见，Salomon等，Crit.Rev.Oncol.H函tol.,1995,]^，183)，非小细胞肺癌(NSCLCs),包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer,1986,265;Reubi等，Int.J.Cancer,1990,41,269;Rusch等，CancerResearch,1993,2379;Brabender等，Clin.CancerRes.,2001,2,1850)以及肺部的其它癌症(Hendler等，CancerCells,1989,2，347;Ohsaki等，Oncol.Rep.,2000,2,603),膀胱癌(Neal等，Lancet,1985,366;Chow等，Clm.CancerRes.，2001,2,1957，Zhau等，MolCa腿og.,2,254),食管癌(Mukaida等，G露er，1991,142)，胃肠癌，如结肠癌，直肠癌或胃癌(Bolen等，OncogeneRes.,1987,丄，149;Kapitanovic等，Gastroenterology,2000,H2,1103;Ross等，CancerInvest,2001,li,554),前列腺的癌(Visakorpi等，Histochem.J.,1992,21,481;Kumar等，2000,^1,73;Scher等，J.Natl.CancerInst.,2000,21,1866),白血病(Konaka等，^1,1984,12,1035,Martin-Subero等，CancerGenetCvtogenet.,2001,122,174),卯巢癌(Hellstrom等，CancerHes.，2001,虹，2420),头颈癌(Shiga等，HeadNeck,2000，21,599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma,2001，188)。由于才全-睑了更多的人钟瘤组织的受体酪氨酸激酶的erbB家族的表达，预期它们的广布普及性和重要性在将来会进一步得以提升。由于一种或多种这些受体(特别是erbB2)的错误调节，广泛地认为许多瘤在临床上更具侵略性，并因此与患者的更差预后有关(Brabender等，Clin.CancerRes.,2001,2，1850;Ross等，CancerInvestigation,2001,li,554,Yu等，Bioessays,2000,2^2,673)。除了这些临床发现之外，大量的临床前信息暗示了受体酪氨酸激酶的erbB家族参与细胞转化。这包括观察到许多胂瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，并且当转染进入非肿瘤细胞中时EGFR或erbB2能够使这些细胞转化。这种致瘤可能性已经由于自发地过度表达erbB2的转基因小鼠在乳腺中发展为瘤得以进一步验证。除了这之外，许多临床前研究已证明了抗增殖作用可通过由小分子抑制剂、显性失活(negative)或抑制性抗体剔除一种或多种erbB活性被诱导(综述参见，Mendelsohn等，Oncogene,2000,1^,6550)。因此已经公认了这些受体酪氨酸激酶的抑制剂作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂应当具有价值(Yaish等，Science,1988，933,Kolibaba等，BiochimicaetBiophysicaActa,1997,HI,F217画F248;Al-Obeidi等，2000，Onco卿s,11,5690-5701;Mendelsohn等，2000，Oncogene,li,6550-6565)。除了这种临床前数据之外，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙(Iressa)(亦称吉非替尼和ZD1839)和特罗凯(Tarceva)(亦称埃罗替尼和CP-358,774)已^l批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。另夕卜，针对EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为爱必妥(erbitux)(c-225/西妥昔单抗)和赫赛汀(herceptm)(曲妥珠单抗))在临床治疗所选的实体瘤中被证明是有益的(综述参见，Mendelsohn等，2000,Oncogene,i￡,6550-6565)。最近已经在某些非小细胞肺癌(NSCLCs)的亚类中发现在EGF受体的胞内催化结构域的ATP结合位点(bindingpocket)的突变。所述受体内突变的存在看起来与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼的应答有关(Lynch等，NEnglJMed2004;350:2129-2139;Paez等，Science2004;304:1497-1500),尽管明显的是化合物如吉非替尼和埃罗替尼的临床益处不可能单独由EGFR突变介导。已经证明了配体刺激在突变受体中引起的磷酸化模式与在野生型受体中发现的不同，人们认为突变EGF受体选择性传导NSCLC变得依赖的存活信号。由化合物如吉非替尼对那些信号的抑制可有助于该药物的功效(Sordella等，Science2004;305:1163-1167)。同样地，最近已经在某些原发瘤如NSCLC、成胶质细胞瘤以及胃和卵巢肺瘤中发现了erbB2激酶结构域内的突变(Stephens等，Nature2004;431;525-526)。因此，对野生型受体和突变受体中的EGF和/或erbB2受体酪氨酸激酶的抑制是重要的目标，其^^皮期待提供抗肺瘤作用。已经检测了erbB型受体酪氨酸激酶成员的扩增和/或活化并且已经暗示了在许多非恶性增殖病如牛皮痺(Ben-Bassat,Gurr.Pharm.Des.，2000,&933;Elder等,Science,1989，證,811),良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.,2000,12,73),动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer等，KidneyInt.,2000,1^,549)中起作用。因此，期待erbB型受体酪氨酸激酶抑制剂可用于治疗这些和其它的非恶性的过度细胞增殖疾病。WO96/09294、WO96/15118、WO96/16960、WO96/30347、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/03069、WO97/13771、WO97/30034、WO97/30035、WO97/38983、WO98/02437、WO98/02434、WO98/02438、WO98/13354、WO99/35132、WO99/35146、W〇01/21596、WO01/55141和WO02A8372公开了在4-位带有苯胺基取代基的某些会唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。WO01/94341公开了带有5-位取代基的某些喹唑啉衍生物是非受体酪氨酸激酶的Src家族如c-Src、c-Yes和c-Fyn的抑制剂。WO03/040108和WO03/040109公开了带有5-位取代基的某些壹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族的抑制剂，特别是EGF和erbB2受体酪氨酸激酶的抑制剂。WO03/040108和WO03/040109各自公开了某些4-苯胺基会唑淋书f生物。WO2004/093880公开了某些带有5-位取代基的4-苯胺基喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族的抑制剂，特别是EGF和erbB2受体酪氨酸激酶的抑制剂。WO2005/051923还公开了带有5-位取代基的某些喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族的抑制剂，特别是EGF和erbB2受体酪氨酸激酶的抑制剂。该PCT专利申请公开了在喹唑啉环的5-位带有酰氨基乙氧基取代基的某些4-苯胺基喹唑啉衍生物。WO2005/118572(即待决的PCT专利申请PCT/GB2005/002215)还公开了带有5-位取代基的某些喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族的抑制剂，特别是EGF和erbB2受体酪氨酸激酶的抑制剂。该PCT专利申请公开了在会唑啉环的5-位带有甲氧基连接的酰胺取代基的某些4-苯胺基喹唑淋书f生物。上面讨论的现有技术文献没有公开这样的喹唑啉衍生物，它们在喹唑啉环的5-位被曱氧基连接的酰胺基取代并且在喹唑啉环的4-位被苯胺基取代，所述苯胺基在苯基环的4-位带有取代基，所述取代基包括烷硫基、炔基、或通过氧基或烷氧基连接的杂环。仍然需要发现另外的与已知的erbB酪氨酸激酶抑制剂相比具有良好体内活性以及改善的药理学特征的化合物，特别是作为选择性erbB2酪氨酸激酶抑制剂的化合物。例如，需要下述的新型的化合物，其具有有利的和/或改善的特征，包括但不限于，例如，(i)物理性质；(ii)有利的DMPK性质，如高的生物利用率和/或有利的半衰期和/或有利的分布体积和/或高的吸收；(m)降低临床药物-药物相互作用的倾向的因素(例如细胞色素P450酶抑制或诱导)；和(iv)具有在患者中QT间隔延长的倾向降低的化合物，例如，在HERG试验中无活性或活性弱的化合物。本发明人令人惊讶地发现，选择的一组喹唑啉衍生物，其在4-位被苯胺基(所述苯胺基带有某些氧基或烷氧基连接的取代基)并且在5-位被含有某些甲氧基连接的酰胺基的取代基取代，具有有力的抗肿瘤活性。不希望暗示本发明公开的喹唑啉衍生物仅通过影响单一的生物过程发挥药理学活性，据信喹唑啉衍生物通过抑制受体酪氨酸激酶erbB家族中一种或多种而提供抗肿瘤作用，所述受体酪氨酸激酶erbB家族参与导致肺瘤细胞增殖的信号转导步骤。特别是，据信本发明的喹唑啉衍生物通过抑制EGF和/或erbB2受体酪氨酸激酶提供抗肿瘤作用。更特別地，据信本发明的喹唑啉衍生物通过对erbB2受体酪氨酸激酶的抑病比对EGF受体酪氨酸激酶的抑制更具选择性而提供抗肿瘤作用。此外，据信本发明的喹唑啉衍生物表现有利性质如以上所述的那些性质的组合。本文提及的erbB受体，特别是erbB2，意在包括野生型受体和突变受体，除非另外具体说明。术语"突变"包括但不局限于基因扩增，在编码受体如erbB2的一个或多个外显子中的核苷酸符合读框的缺失或置换。一般地，本发明的喹唑啉衍生物具有针对erbB受体酪氨酸激酶家族的有力的抑制活性，例如，通过抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶具有有力的抑制活性，同时针对其它激酶具有较低的抑制活性。另外，一般地，本发明的喹唑啉衍生物针对erbB2受体酪氨酸激酶的功效比针对EGFR酪氨酸激酶的功效实质上更好，因此可能一是供对erbB2驱动的肿瘤的有效治疗。因此，有可能在足够抑制erbB2酪氨酸激酶同时对EGFR或其它酪氨酸激酶没有显著作用的剂量下给用本发明的p奎唑啉衍生物。由本发明的喹唑啉衍生物提供的选择性抑制可对由erbB2酪氨酸激酶介导的病况提供治疗，同时减少可能与抑制其它酪氨酸激酶有关的不希望的副作用。根据本发明的第一方面，提供了式i的喹唑啉衍生物I其中R1选自氢、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；r2和R3,其可相同或不同，选自氢、(2-4)烯基、(2-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基；r4和R5,其可相同或不同，选自氢、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卣基、氰基、羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或114和RS与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；G和G2,其可相同或不同，各自选自氬和卣基；Gs和G4,其可相同或不同，各自选自氢、卣基、氰基、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z为-(CR6r7)y-,其中y为0、1、2或3,并且116和117各自独立地选自氢和(l-4C)烷基；Q选自(l-4C)烷硫基、(2-4C)炔基和碳连接的饱和或部分不饱和的4、5、6或7元杂环，该杂环含有一个或二个氧原子，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、(l-4C)烷氧基和(i_4C)烷基；并且其中由R4、115与它们所连接的氮原子形成的任何杂环和/或任何杂环Q任选地带有一个或两个氧代或》危代取代基或其可药用盐。特别地，在本发明的该第一方面，当y为0或l时，则Q为杂环，并且当y为3时，则Q为(l-4C)烷硫基或(2-4C)炔基。根据本发明的第二方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中R1选自氢、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；R2和R3，其可相同或不同，选自氢、(2-4)烯基、(2-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基；r4和r5,其可相同或不同，选自氢、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(i_4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卣基、氰基、羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或114和115与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；g^口g2,其可相同或不同，各自选自氢和卤基；(}3和g4,其可相同或不同，各自选自氢、卤基、氰基、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z为-(CR6r7)y-,其中y为0、1、2或3,并且116和117各自独立地选自氲和(l-4C)烷基；Q选自(l-4C)烷硫基和碳连接的饱和或部分不饱和的4、5、6或7元杂环，该杂环含有一个或二个氧原子，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基；并且其中由R4、RS与它们所连接的氮原子形成的任何杂环和/或任何杂环Q任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；或其可药用盐。特别地，在本发明的该第二方面，当y为0或1时，则Q可为杂环，并且当y为3时，则Q可为(l-4C)烷硫基。根据本发明的第三方面，提供了式i的喹唑啉衍生物，其中R1选自氲、羟基、(l-4C)烷氧基和U-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；r2和R3，其可相同或不同，选自氢、(2-4)烯基、(2-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基；R4和R5,其可相同或不同，选自氢、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(i_4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卣基、氰基、羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或r4和rs与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；G^口G2,其可相同或不同，各自选自氩和卤基；^和G4,其可相同或不同，各自选自氢、卤基、氰基、(l-4C)烷基、(i_4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z为-(CR6R7)y-,其中y为0、1、2或3,并且116和117各自独立地选自氲和(l-4C)烷基；Q选自(l-4C)烷硫基和(2-4C)炔基；并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；或其可药用盐。根据本发明的第四方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中R1选自氢、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；R2和R3，其可相同或不同，选自氬、(2-4)烯基、(2-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基；r4和R5,其可相同或不同，选自氢、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卣基、氰基、羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或114和rs与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、U-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；G4口G2,其可相同或不同，各自选自氩和卤基；G3和G4，其可相同或不同，各自选自氢、卣基、氰基、(l-4C)烷基、(i_4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z为-(CR6r7)y-，其中y为0、1、2或3,并且116和117各自独立地选自氢和(l-4C)烷基；Q为碳连接的饱和或部分不饱和的4、5、6或7元杂环，该杂环含有一个或二个氧原子，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基；并且其中由R4、RS与它们所连接的氮原子形成的任何杂环和/或任何杂环Q任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；或其可药用盐。可以理解，因为上述定义的式I的某些喹唑啉衍生物，借助于一个或多个不对称碳原子可存在光学活性或消旋形式，本发明在其定义内包含具有上述活性的任何的这种光学活性形式或消旋形式。特别地，式I的会唑啉衍生物可在与基团112和R3(如果基团112和R不同)连接的体异构体，例如(2R)和(2S)异构体(特别是(2R)异构体)。进一步理解的是，在手性化合物的名称中，(R,S)表示任何scalemic混合物或消旋混合物，而(R)和(S)表示对映体。在名称中没有(R,S)、(R)或(S),可理解为是指任何的scalemic混合物或消旋混合物，其中scalemic混合物含有任何相对比的R和S对映体，消旋混合物含有50:50比的R和S对映体。光学活性形式的合成可通过本领域公知的标准有机化学技术进行，例如从光学活性起始原料合成或通过消旋形式的拆分。同样地，上述活性可使用下文提及的标准实验室技术进行评价。在本说明书中，通用术语"烷基"包括直链和支链烷基基团两者，如丙基、异丙基和叔丁基。然而，对个别烷基如"丙基"仅特指直链形式，对个别支链烷基如"异丙基"仅特指支链形式。类似约定适用于其它通用术语，例如(l-4C)烷氧基包括甲氧基和乙氧基，(l-4C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基和异丙基氨基，二-[(l-4C)烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基和M-异丙基-N-甲基氨基。关于上述通用基团的适当的涵义包括以下所述的那些。当本文中提及W和115与它们所连接的氮原子一起形成饱和(即具有最大饱和度的环状系统)的4、5、6或7元杂环，该杂环含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子时，如此形成的环适当地包含一个或两个另外的杂原子，更适当地包含一个另外的杂原子。例如，如此形成的环选自氮杂环丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡唑烷-l-基、派，定-l-基、吗啉-4-基、哌嗪-l-基、硫代吗啉_4-基、1,3-。恶唑烷-1-基、氮杂环庚烷-l-基、二氮杂环庚烷-l-基和1,4-氧氮杂环庚烷-l-基，特别是氮杂环丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、吗啉_4-基、哌。秦-l-基、硫代吗啉-4-基和氮杂环庚烷-l-基。当杂环Q是碳连接的饱和(即具有最大饱和度的环状系统)或部分不饱和(即保留一些但不是全部的不饱和度的环状系统)的4、5、6、或7元杂环，其含有一个或两个氧原子时，杂环Q的适当的意义是诸如以下的单环二氧杂环戊烷基，二氧杂环己烷基，氧杂环丁烷基，二氢呋喃基，四氳呋喃基，四氢吡喃基和氧杂环庚烷基，特别是四氲呋喃基和四氣p比喃基。任何的由114和R5与它们所连接的氮原子一起形成的杂环和/或任何的杂环Q任选地带有如本文定义的一个或多个可相同或不同的取代基。另外，任何的由R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成的杂环和/或任何的杂环Q任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基。带有一个或两个氧代或硫代取代基的杂环的例子包括例如3-氧代吗啉基、2-氧代-噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基、2,6-二氧代哌啶基、2,4-二氧代咪唑烷基和2-氧代哌嗪基。另外，由114和115与它们所连接的氮原子一起形成的杂环内的任何氮或;克原子可被氧化得到相应的N或S氧化物，例如l,l-二氧代-;危代吗啉。可以理解的是式I中的会唑裤木基在全唑啉环的每个2-、6-和8-位处是未取代的。关于任何'R，基团(W到R5)、任何'G，基团(G!到G4)、或Z和/或Q基团内的各种基团的适当涵义包括对于面基氟代、氯代、溴代和碘代；对于(1-4C)烷基甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；对于(1-4C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；对于(i_4C)烷氧基(1-4C)烷氧基乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、曱氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、曱氧基异丙氧基和甲氧基丁氧基；对于(l-4C)烷基氨基曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基和丁基氨基；对于二-[(l-4C)烷基]氨基二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二异丙基氨基；对于(2-4C)烯基乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；对于(2-4C)炔基乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；对于(1-4C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；和对于羟基-(l-4C)烷基羟基甲基、2-羟基乙基、l-羟基乙基和3-羟基丙基。当在本说明书中提及(l-4C)烷基时，可理解的是该基团是指含最多4个碳原子的烷基。同样地，提及(1-2C)烷基，是指含最多2个碳原子的烷基如曱基和乙基。类似的约定适用于上述列举的其它基团。可理解的是式I的某些喹唑啉衍生物可以溶剂合物以及非溶剂合物的形式存在，如以水合物形式存在。可理解的是本发明包括表现出对erbB受体酪氨酸激酶的抑制作用如抗增殖活性的所有这些溶剂合物形式。还可理解的是，式I的某些喹唑啉衍生物可表现多晶型形式，并且本发明包括表现出对erbB受体酪氨酸激酶的抑制作用如抗增殖活性的所有这些形式。还可理解的是，本发明涉及表现出对erbB受体酪氨酸激酶的抑制作用如抗增殖活性的式I的会唑啉书f生物的所有互变异构形式。式I的p套唑啉衍生物的适当的可药用盐是例如式I的壹唑啉衍生物的酸加成盐，例如与无^L酸或有才几酸形成的酸加成盐。适当的无才几酸包括例如盐酸、氲溴酸或發u酸。适当的有机酸包括例如三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。式I的喹唑啉衍生物的另外的适当的可药用盐是例如具有足够酸性的式I的喹唑啉衍生物的盐，例如碱金属盐或石威土金属盐，如钙盐或镁盐，或铵盐，或与有机碱如曱基胺、二甲基胺、三曱基胺、哌啶、吗啉、或三(2-羟基乙基)胺形成的盐。本发明的特定的新型喹唑啉衍生物包括例如式I的会唑啉衍生物或其可药用盐，其中，除非另有说明，否则R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、Z和Q中的每个具有上述或在以下段落(a)到(ww)中的定义的任何含义-(a)R'选自氪、轻基、曱氧基、乙氧基和曱氧基乙氧基；(b)W选自氲和甲氧基；(c)Ri为氢;(d)Gi和G2都是氢；(e)G^口G4,其相同或不同，选自氲、曱基、氯代和氟代(特別是氲、曱基和氯代)；(f)^和G4,其相同或不同，选自氲、氯代和氟代(特别是氢和氯代)；(g)03或04之一为卣基(例如氯代)并且^和04的另一个为氬；(h)^或G"之一为(l-4C)烷基(例如曱基)并且^和G"的另一个为氢；(i)G为卣基(例如氯代)并且G1、G"和GA都是氢；(j)G"为卣基(例如氯代)并且G1、G"和GS都是氢；(k)&为(l-4C)烷基(例如曱基)并且G1、G2和G4都是氢；(1)G4为(l-4C)烷基(例如甲基)并且G1、G2和G3都是氢；(m)R2和R3,其相同或不同，选自氢和(l-2C)烷基(如甲基)；(n)R2和R3,其相同或不同，选自氢和(l-2C)烷基，其中R2和W的至少一个为(l-2C)烷基(如曱基)；(o)112为氢并且113为(1-2C)烷基(如甲基)；(P)r4和R5,其可相同或不同，选自氲和U-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或R"和RS与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，该杂环任选地含有一个或多个独立地选自氧、>琉和氮的另外的杂原子，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；(q)R4和R5,其可相同或不同，选自氲和(l-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或114和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环氮杂环丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡唑烷-l-基、哌啶-l-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；(r)R4和R5，其可相同或不同，选自氢和(l-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或114和115与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环吡咯烷-l-基和吗啉_4-基(特别是吗啉-4-基)，其中由R4、R"与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且其中由R4、115与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；(s)r4和R5,其可相同或不同，为(1-4c)烷基，该(1-4c)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或114和115与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环吡咯烷-l-基和吗啉_4-基(特别是吗啉-4-基)，其中由R4、115与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卣基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；(t)R4为氢并且R5为(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基；(u)R"和RS独立地选自氢、甲基、乙基和2-羟基乙基(特别是甲基和2-羟基乙基)；(v)114和115都是(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基；(w)114为曱基并且115为(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基；(x)RA为曱基并且RS选自甲基、乙基和2-羟基乙基(特別是曱基和2-羟基乙基)；(y)114和115都是曱基；(z)R4为曱基并且R5为2-羟基乙基；(aa)R"和RS与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环吡咯烷-l-基和吗啉-4-基(特别是吗啉-4-基)，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且该杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；(bb)114和115与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环吡咯烷-l-基和吗啉-4-基；(cc)R"和RS与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环；(dd)Z为-(CR6r7)y,其中y为1、2或3并且116和117各自独立地选自氬和(l-2C)烷基(特别是116和117各自为氢)；(ee)Q选自(l-4C)烷硫基、(2-4C)炔基和碳连接的饱和或部分不饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氧原子(特别是含有一个氧原子)，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、(l-2C)烷氧基和(l-2C)烷基，并且该杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；(ff)Q选自四氢呋喃基和四氲吡喃基(特别是四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基和四氬吡喃-2-基，更特别是四氬呋喃-2-基和四氲吡喃-2-基);(gg)Z为-(CR6r7)y-,其中y为1并且116和117各自独立地选自氲和(l-2C)烷基(特别是116和117各自为氢)，和Q为碳连接的饱和或部分不饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氧原子(特别是含有一个氧原子)，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、(l-2C)烷氧基和(l-2C)烷基，并且该杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；(hh)Z为-(CR6r7)y-,其中y为1并且116和117各自独立地选自氢和(l-2C)烷基(特别是RS和R"各自为氲)，和Q为选自以下的碳连4妄的杂环四氢吡喃基和四氢呔喃基，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、(l-2C)烷氧基和(l-2C)烷基，并且该杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；(ii)Z为-(CR6r7)y-，其中y为2或3并且116和117各自独立地选自氬和(l-2C)烷基(特别是116和117各自为氢)，和Q选自(l-4C)烷硫基和(2-4C)炔基(特别是(l-4C)烷硫基)；(jj)Z为-(CR6r7)y,其中y为1并且116和117各自独立地选自氬和(l-2C)烷基(特别是RS和R"各自为氢)，和Q为选自以下的碳连接的杂环四氢呋喃基和四氢吡喃基(特别是四氬吹喃-2-基、四氢吹喃-3-基和四氢吡喃-2-基，更特别是四氢p夫喃-2-基和四氢吡喃-2-基)；(kk)GS或G"之一为卣基或(l-4C)烷基(例如氯代或曱基)并且03和04的另一个为氲；(11)GS或G"之一为卣基或(l-4C)烷基(例如氯代或甲基)并且^和G"的另一个为氢并且G^口G"都是氢；(mm)R4和R5,其可相同或不同，选自氢、(3-4C)歸基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卣基、氰基、羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基；(1111)114和115与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且该杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；(00)r4和R5，其可相同或不同，选自(l-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或114和115与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环吡咯烷-l-基和吗啉_4-基(特别是吗啉-4-基)，其中由R4、RS与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卣基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基、并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；(PP)r4和R5,其可相同或不同，选自(l-4c)烷基，该(1-4c)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或者r"和rs与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环；(qq)W和R5,其可相同或不同，选自甲基和2-羟基乙基，或者200680045100.X说明书第17/68页R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环；(rr)R4和R5之一为甲基并且R4和R5的另一个选自甲基和2-羟基乙基，或者R"和RS与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环；(ss)Z为-(CR6r7)y-，其中y为1、2或3并且116和117各自独立地选自氲和(l-2C)烷基(特别是116和117各自为氩)，和Q选自(l-2C)烷硫基、(2-3C)炔基和选自四氲吡喃基和四氲吹喃基的碳连接的杂环，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、(l-2C)烷氧基和(l-2C)烷基，并且该杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；(tt)Z为-(CR6r7)y-，其中y为1、2或3并且116和117各自独立地选自氢和(l-2C)烷基(特别是116和117各自为氢)，和Q选自甲硫基、乙炔基和选自四氢吡喃基和四氢呋喃基的碳连接的杂环；(uu)基团-Z-Q选自四氬吡喃基-曱基(例如四氢吡喃-2-基-曱基)、四氲呋喃基-曱基(例如四氢呋喃-2-基-甲基和四氢呋喃-3-基-曱基)、3-(甲硫基)丙基和戊-4-炔-l-基；(w)Q选自(l-4C)烷硫基和(2-4C)炔基；和(ww)Q为碳连接的饱和或部分不饱和的4、5、6或7元杂环，该杂环含有一个或二个氧原子，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基，并且该杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基。特定组的式I的喹唑啉衍生物具有式IA所示结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中r2和R3,其可相同或不同，选自氢和(l-4C)烷基，该U-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基；r4和R5,其可相同或不同，选自氢和(l-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或W和115与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；G^口G2,其可相同或不同，各自选自氢和卤基；。3和G4,其可相同或不同，各自选自氢、卤基、氰基、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z为-(CR6r7)y-,其中y为0、1、2或3,并且116和117各自独立地选自氳和(l-4C)烷基；Q选自(l-4C)烷硫基、(2-4C)炔基和碳连接的饱和或部分不饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氧原子，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、U-4C)烷氧基和(l-4C)烷基；并且其中由r4、rs与它们所连接的氮原子形成的任何杂环和/或任何杂环Q任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；或其可药用盐。在式IA的奮唑啉衍生物的具体方面，112为氩并且113为(l-2C)烷基(特别是曱基)。在式IA的壹唑啉衍生物的具体方面，W和R5，其可相同或不同，选自(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或者114和R"与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子。例如，114可为曱基并且115可选自曱基和2-羟基乙基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环。在式IA的p奎唑啉书f生物的另一具体方面，114和115,其可相同或不同，选自(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基。例如，114可为曱基并且115可选自甲基和2-羟基乙基。在式IA的全哇啉书f生物的又一具体方面，W和RS与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和^i的另外的杂原子。例如，114和115与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环。在式IA的p查唑啉衍生物的具体方面，G1和G2都是氬。在式IA的会唑啉衍生物的具体方面，GS和G4,其可相同或不同，各自选自氬,卣基和(l-2C)烷基。例如，&可为氢并且04可选自囟基(如氯代)和(l-2C)烷基(如曱基)。在式IA的喹唑啉衍生物的具体方面，Z为-(CR6R7)y-，其中y为1、2或3并且R6和R7各自为氢。在式IA的p套唑啉衍生物的具体方面，Q选自(l-2C)烷硫基，(2-3C)炔基和碳连接的饱和或部分不饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氧原子。例如，Q可选自甲石克基、乙炔基和选自四氢吡喃基和四氢呋喃基的碳连接的杂环。在式IA的喹唑啉衍生物的另一具体方面，基团-Z-Q选自四氢吡喃基-曱基(例如四氢吡喃-2-基-甲基)、四氢呋喃基-曱基(例如四氢呋喃-2-基-甲基和四氢呋喃-3-基-曱基)，3-(甲硫基)丙基和戊-4-炔-卜基。在式IA的喹唑啉书f生物的又一具体方面，Q选自(l-2C)烷石克基和(2-3C)炔基(特别是(l-2C)烷硫基)。例如，Q可选自甲硫基和乙炔基(特别是甲硫基)。在式IA的喹唑啉衍生物的又一具体方面，Q为碳连接的饱和或部分不饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氧原子。例如，Q可为选自四氢吡喃基和四氢呋喃基的碳连接的杂环。可理解的是，在式IA的喹唑啉衍生物中，在喹唑啉环7-位的基团为氢(即，式I化合物中的W为氳)。另一特定组的式I的喹唑啉衍生物具有式IB所示结构ib其中R2和R3，其可相同或不同，选自氢和(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基；R4和R5，其可相同或不同，选自氢和(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或114和RS与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；G4选自氢、卤基、氰基、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z为-(CR6r7)y-,其中y为0、1、2或3，并且116和117各自独立地选自氲和(l-4C)烷基；Q选自(l-4C)烷硫基、(2-4C)炔基和碳连接的饱和或部分不饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氧原子，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、(l-4C)烷氧基和(1隱4C)烷基；并且其中由R4、RS与它们所连接的氮原子形成的任何杂环和/或任何杂环Q任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；或其可药用盐。在式IB的会唑啉衍生物的具体方面，R为氢并且R^为(l-2C)烷基(特别是曱基)。在式IB的喹唑啉衍生物的具体方面，R"和R5,其可相同或不同，选自(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或者114和115与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子。例如，R"可为曱基并且RS可选自曱基和2-羟基乙基，或者114和R5与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环。在式IB的喹唑啉衍生物的另一具体方面，RA和R5,其可相同或不同，选自(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基。例如，114可为甲基并且115可选自曱基和2-羟基乙基。在式IB的会唑啉衍生物的又一具体方面，114和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立i也选自氧、氮和石危的另外的杂原子。例如，114和115与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环。在式IB的p奎唑啉衍生物的具体方面，。4可选自卣基(如氯代)和(l-2C)烷基(如甲基)。在式IB的喹唑啉衍生物的具体方面，Z为-(CR6R7)y-，其中y为1、2或3并且R6和R7各自为氢。在式IB的喹唑啉衍生物的具体方面，Q选自(1-2C)烷硫基、(2-3C)炔基和碳连接的饱和或部分不饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氧原子。例如，Q可选自曱碌u基、乙炔基和选自四氬吡喃基和四氢呋喃基的碳连接的杂环。在式IB的p奎唑淋书f生物的另一具体方面，基团-Z-Q选自四氬外匕喃基-甲基(例如四氢吡喃-2-基-曱基)、四氢呋喃基-甲基(例如四氢呋喃_2_基_甲基和四氪呋喃_3-基-曱基)、3-(曱硫基)丙基和戊-4-炔-l-基。在式IB的喹唑啉衍生物的另一具体方面，Q选自(l-2C)烷硫基和(2-3C)炔基(特别是(l-2C)烷硫基)。例如，Q可选自甲硫基和乙炔基(特别是甲硫基)。在式IB的喹唑啉衍生物的又一具体方面，Q为,友连接的饱和或部分不饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氧原子。例如，Q可为选自四氢吡喃基和四氢呋喃基的-友连接的杂环。可理解的是，在式IB的喹唑啉衍生物中，在喹唑啉环的7-位的基团和在苯胺基的苯基环的2-、5-、6-位的基团都为氳(即，式I化合物中的R1、G1、G2和G3为氲)。另一特定组的式I的喹唑啉衍生物具有式IC所示结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中W为氢；R3为(l-2C)烷基(特别是曱基)；R4和R5，其可相同或不同，选自(l-2C)烷基，该(l-2C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或者R"和RS与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环；04选自氯代和甲基；Z为-(CR6r7)y-，其中y为1、2或3并且R6和R7各自为氢；Q选自(l-2C)烷硫基、(2-3C)炔基和选自四氢吡喃基和四氢呋喃基的碳连接的杂环；或其可药用盐。在式IC的p奎唑对木々T生物的具体方面，R^和R5，其可相同或不同，选自(l-2C)烷基，该(l-2C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基。在式IC的会唑啉衍生物的另一具体方面，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环。在式IC的壹唑啉衍生物的另一具体方面，Q选自(l-2C)烷硫基和(2-3C)炔基(特别是(l-2C)烷硫基)。在式IC的喹唑啉衍生物的又一具体方面，Q为选自以下的石友连4妻的杂环四氬吡喃基和四氢吹喃基。在式IC的会唑啉衍生物的又一具体方面，Q选自曱硫基、乙炔基和;友连接的四氲吡喃基或四氢吹喃基环。在式IC的p套唑神木书f生物的另一具体方面，基团-Z-Q选自四氢吡喃基-甲基(例如四氲吡喃-2-基-曱基)、四氢呋喃基-甲基(例如四氢呋喃-2_基_甲基和四氳呋喃_3-基-曱基)、3-(甲硫基)丙基和戊-4-炔-l-基。可理解的是，在式ic的喹唑啉衍生物中，在喹唑啉环的7-位的基团和在苯胺基的苯基环的2-、5-、6-位的基团都为氲(即，式i化合物中的r1、g1、G2和G3为氢)。另一特定组的式i的喹唑啉衍生物具有式id所示结构其中R2为氲；R3为(l-2c)烷基(特别是曱基)；r4和R5,其可相同或不同，选自(l-2c)烷基，该(1-2c)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或者114和RS与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环；04选自氯代和曱基；q为-友连接的々包和或部分不饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氧原子、该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、(l-4c)烷氧基和(l-4c)烷基；并且其中任何杂环q任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；或其可药用盐。在式id的查唑啉衍生物的具体方面，r"和r5,其可相同或不同，选自(l-2c)烷基，该(l-2c)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基。在式id的p查唑啉书f生物的另一具体方面，r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环。在式id的会唑啉衍生物的具体方面，q为碳连接的四氲吡喃基(例如四氢口比喃-2-基)或四氢吹喃基(例如四氢吹喃-2-基或四氲吹喃-3-基)环。可理解的是，在式ID的喹唑啉书f生物中，在p奎唑啉环的7-位的基团和在苯胺基的苯基环的2-、5-、6-位的基团都是氢(即，式I化合物中的R1、G1、G2和G3为氲)。另一特定组的式I的喹唑啉衍生物具有式正所示结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中R2为氬；r3为(l-2C)烷基(特别是甲基)；R4和R5，其可相同或不同，选自(l-2C)烷基，该(l-2C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或者尺4和rs与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环；G"选自氯代和甲基；q为(i_4C)烷硫基(如曱硫基)；或其可药用盐。在式IE的口查哇淋书t生物的具体方面，R4和R5，其可相同或不同，选自(l-2C)烷基，该(l-2C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基。在式正的p奎唑啉^"生物的另一具体方面，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环。可理解的是，在式正的喹唑啉衍生物中，在喹唑啉环的7-位的基团和在苯胺基的苯基环的2-、5-、6-位的基团都是氲(即，式I化合物中的R1、G1、G2和G3为氢)。本发明的具体的p奎唑对木书f生物是例如选自以下的一个或多个式I的p奎p坐啉书f生净勿即-氯代-4-(四氲-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)隱1-甲基隱2-吗啉_4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]-H(1R)-1-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；]^-{3-氯代-4-[3-(甲硫基)丙氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(戊-4-炔-l-基氧基)苯基]陽5-[(1R)-1-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；和即隱氯代隱4-(四氬呋喃-3-基曱氧基)苯基]隱5隱[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]壹唑啉-4-胺；或其可药用盐。本发明的另外的具体的喹唑啉书1"生物是例如选自以下的一个或多个式I的喹唑啉衍生物(2R)-N-(2-羟基乙基)一N-曱基-2-[(4-{[3-曱基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基曱氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2R)-2-[(4-{[3-氯代-4-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基)p奎唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基丙酰胺；和(2S)-2-[(4-{[3-氯代-4-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基)会唑啉-5-基)氧基]-N,N-二曱基丙酰胺；或其可药用盐。式I的会唑啉衍生物及其可药用盐可通过适用于制备化学相关化合物的任何已知方法制备。适当的方法包括例如在WO96/15118、W〇01/94341、WO03/040108和WO03/040109中描述的那些方法。这些方法，当用于制备式I的喹唑啉衍生物时，作为本发明另外的特征被提供，并且通过以下代表性的方法变体进行说明，在所述方法变体中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、G]、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定义的任何含义。必要的起始原料可通过标准的有机化学方法获得。这种起必要的起始原料可通过与那些所述方法类似的并处在有机化学领域普通技术人员知识范围内的方法获得。方法(a)式II的全唑神木<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R1、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，与式III的酰胺反应ill其中R2、R3、114和115具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，并且匸为适当的可置换基团，如卣基(例如氯代或溴代)或磺酰基氧基(例如曱基磺酰基氧基或曱苯-4-磺酰基氧基)或I^为羟基；或者方法(b)方便地在适当的碱存在的条件下，式IV的喹唑啉(或其适当的盐，例如其碱土金属盐或碱金属盐，如钠盐或钾盐)其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，并且I为适当的可置换基团，例如(l-3C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)或者I^为羟基，该羟基方便地与适当的偶联剂结合生成可置换的基团，与式V的胺偶联<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中114和115具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要,皮保护之外；或者方法(c)对于其中112为2-羟基乙基的式I的喹唑啉衍生物，式VI的会哇啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R1、R3、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，与如上定义的式V的胺反应；或者方法(d)式VII的壹唑，林<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定义的任何含义:除非任何官能团如有必要被保护之外，与如上定义的式V的胺反应；或者方法(e)式VIII的壹唑啉-4(3H)-酮:vm其中R1、R2、R3、114和115具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，与适当的活化基团和式IX的胺反应其中G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外；或者方法(f)式X的喹唑啉X其中R1、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，并且L3为适当的可置换基团如卤基(例如氟代)，与式XI的化合物反应:其中R2、R3、114和RS具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外；或者方法(g)式XII的喹唑啉其中R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3和G4具有上述定义的任何含义,除非任何官能团如有必要被保护之外，与式XIII的化合物偶联其中1^为适当的可置换基团，如卣基(例如氯代或溴代)或磺酰基氧基(例如曱基磺酰基氧基或曱苯-4-磺酰基氧基)或者L6为羟基并且Z和Q具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外；并且，之后，如有必要(i)将式I的喹唑啉衍生物转化为另外的式I的喹唑啉衍生物；(ii)除去任何存在的保护基(通过常规方法)；(iii)形成可药用盐。用于上述反应的具体条件如下Q-Z-L'xm方法(a)当L^为例如卣基或磺酰基氧基时，方法(a)的反应方便地在适当的碱存在的条件下进行。适当的碱为例如碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯或碳酸钓。反应任选地在碘化物源如碘化钠或碘化钾存在下或在适当的碱金属氢化物如氢化钠或氬化钾存在下进4亍。反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述惰性溶剂或稀释剂为例如酯类如乙酸乙酯，鹵代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，酸类如四氬呋喃或1,4-二氧杂环己烷，芳香族溶剂如曱苯，醇类如曱醇或乙醇，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。反应方便地在例如O到120。C的温度下进行，方便地在或约环境温度和/或约5(TC的温度下进行。当U为羟基时，方法(a)的反应方便地在适当的Mitsunobu条件下进行。适当的Mitsunobu条件包括例如在适当的叔膦和偶氮二羧酸二烷基酯存在下，在有机溶剂如THF、或适当地在二氯甲烷中，在0。C到6(TC的温度下，但是方便地在环境温度下的反应。适当的叔膦包括例如三正丁基膦或适当地为三苯基膦。适当的偶氮二羧酸二烷基酯包括例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或适当地为偶氮二羧酸二叔丁基酯(DTAD)。有关Mitsunobu反应的细节参见Tet.Letts.,31,699,(1990);TheMitsunobuReaction,D.L.Hughes,OrganicReactions,1992,Vol.42,335-656,和ProgressintheMitsunobuReaction,D丄.Hughes,OrganicPreparationsandProceduresInternational，1996,Vol.28,127-164。方法(b)当I为羟基时，方法(b)的反应方便地在适当的偶联剂存在的条件下进行。适当的偶联剂为例如适当的肽偶联剂，如0-(7-氮杂苯并三峻-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲铕六氟磷酸盐(HATU)或碳二亚胺如二环己基碳二亚胺或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。方法(b)的反应任选地在适当的催化剂如二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、2-羟基吡啶N-氧化物(HOPO)或l-鞋基苯并三唑(HOBT)的存在下进行。当1为羟基时，方法(b)的反应可方便地在适当的碱存在的条件下进行。适当的碱为例如有机胺碱，如吡啶，2,6-二曱基吡啶，三甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺，N-曱基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯或碳酸4丐。方法(b)的反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述惰性溶剂或稀释剂为例如酯类如乙酸乙酯，卣代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚类如四氲呋喃或l,4-二氧杂环己烷，芳香族溶剂如曱苯，醇类如曱醇或乙醇，或偶极非质子溶剂如N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。反应方便地在例如O到120。C的温度下进行。当l7为羟基时，反应可方便地在或约环境温度下进行。当I为(Cl-C3)烷氧基时，反应可方便地在或约6(TC的温度下进行。方便地，该反应还可通过使用适当的加热装置如微波加热器加热在密闭容器中的反应物进行。方法(c)方法(c)的反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述惰性溶剂或稀释剂为例如酯类如乙酸乙酯，面代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚类如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷，芳香族溶剂如甲苯，醇类如乙醇，或偶极非质子溶剂如N,N-二曱基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。反应方便地在例如0到120。C的温度下进行，方便地在或约环境温度下进行。方法(d)方法(d)的反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述惰性溶剂或稀释剂为例如酯类如乙酸乙酯，鹵代溶剂如二氯曱烷、氯仿或四氯化石友，醚类如四氲呋喃或l,4-二氧杂环己烷，芳香族溶剂如甲苯，醇类如甲醇或乙醇，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二曱基亚砜。反应方便地在例如O到120。C的温度下进行，方便地在或约环境温度下进行。方法(e)在方法(e)中，式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮方1"更地与适当的活4匕剂反应，从而用适当的可置换基团例如卣基(如氯代)置换在喹唑啉-4(3H)-酮环的4-位上的氧代基团，形成用于与式IX的胺反应的喹唑啉(以下称作"活化的喹唑啉")。如此形成的活化喹唑啉可方^更地原地使用而无需另外纯化。式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮与适当的活化剂的反应使用常规方法方便地进4亍。例如，式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮可与适当的面化剂如亚硫酰氯、磷酰氯、或四氯化碳和三苯基膦的混合物反应。活化的会唑啉与式IX的胺的反应方便地在酸例如在催化量的酸的存在下进行。适当的酸包括例如氯化氬气体(方便地溶于适当的惰性溶剂如二乙基醚或二氧杂环己烷中)或盐酸。或者，活化的会唑啉与式IX的胺的反应可在适当的碱存在下进行。适当的碱为例如N,N-二异丙基乙基胺。或者，当活化的喹唑啉在喹唑啉环的4-位包含卣基(例如氯代)时，与式IX的胺的反应可在无酸或石咸存在的条件下进4亍。在该反应中，卣基离去基团的置换导致原地形成酸(H-卣)和反应的自动催化。上述反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述惰性溶剂或稀释剂为例如醇类或酯类如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卣化溶剂如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚类如四氢呋喃、二乙基醚或1,4二氧杂环己烷，芳香族溶剂如曱苯，或偶极非质子溶剂如N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。当在酸存在或不存在下进4亍时，上述反应方i"更地在0到25(TC的温度下进行，方便地在40到8CTC的温度下进行，优选地，当使用溶剂时在或约溶剂回流温度下进行。当在碱存在下进行时，上述反应方便地在例如-78到30。C的温度下进行。方法(f)方法(f)可方便地在适当的碱存在的条件下进行。适当的碱为例如石咸金属氢化物，如氢^i钠。反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，适当的惰性溶剂或稀释剂为例如醚类如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷，芳香族溶剂如曱苯，或偶极非质子溶剂如N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二曱基亚砜。反应方便地在例如O到120。C的温度下进行。方法(g)方法(g)的反应可可方便地使用上面讨论的方法(a)中使用的那些类似条件进行。其中C和LS是适当的可置换基团，条件是LS比"更不稳定，1/的定义同上，并且R1、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外。适当的可置换基团L/为例如卣基或磺酰基氧基，如氟代、氯代、曱基磺酰基氧基或曱苯-4-磺酰基氧基，特別是氟代。适当的可置换基团!^为例如囟基或烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚石黄酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基，例如氯代、溴代、曱氧基、苯氧基、全氟苯氧基、曱石危基、曱磺酰基、甲磺酰基氧基或曱苯-4-磺酰基氧基。优选地，！/和L/都是卣基，例如L/是氟代并且LS是氯代。反应^各线1的注释步骤(i)如本领域技术人员可理解的，式IIa的会唑啉酮向式lib的会唑啉的转化可使用常规方法进行，例如使式IIa的化合物与适当的活化剂反应。例如，当"是氟代且I^是卣基(例如氯代)时，5-氟-喹唑啉-4(3H)-酮可与适当的卣化剂如亚硫酰氯、磷酰氯、或四氯化碳和三苯基膦的混合物反应。步骤(ii)和(iia)式lib的喹唑啉与式IX或IXa的胺的反应可方i"更地-使用上面讨i仑的方法(e)中〗吏用的那些类似条件进行。式IIb的化合物可原地使用而无需纯化。步骤(m)步骤(iii)的反应可方便地使用上面讨论的方法(g)中^f吏用的那些类似条件进行。步骤(iv)式IId的壹唑啉向式II的会唑神水的转化可通过与适当保护的氧亲核试剂反应，然后通过常规方法除去保护基而进行。例如，该转化可方便地通过与N-乙酰基乙醇胺在适当的碱存在下反应进行。适当的碱为例如强的非亲核;咸如;威金属氢化物(例如氬化钠)或碱金属氨化物(例如二异丙基氨基锂(LDA))。反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，适当的惰性溶剂或稀释剂为例如醚类如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷，芳香族溶剂如曱苯，或偶极非质子溶剂如N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。反应方便地在例如10到250°C，优选在100到150。C的温度下进行。该转化可替代地通过与适当的碱金属醇盐(例如曱醇钠)反应，然后进行常规的脱曱基反应而进行。可使用任何适当的脱曱基反应条件。例如，脱甲基步骤可通过与盐酸吡啶镜在50到18(TC温度下反应进^t,通过与三溴化硼在-78到30。C的温度下反应进行，或通过与适当的硫醇盐如^5危代苯酚钠在50到20(TC的温度下反应进行。用于反应路线1的起始原料式IIa的化合物为市售的或者可使用常规方法制备。例如，5-氟-会唑啉_4(3H)-酮起始原料为市售的或者可使用常规方法制备，例如在J.Org.Chem.1952,17,164-176中所述的方法。式IX和IXa的化合物为市售的化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。例如，式IX和IXa的化合物可根据反应路线2制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>反应^各线2其中0为羟基或者0为如上定义的适当的可置换基团，并且G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外。反应路线2的注释步骤(1)当l/为羟基时，步骤(i)的反应可方便地在上面讨论的适当的Mitsunobu条件下进行。当1^6为适当的可置换基团，步骤(i)的反应可方便地在适当的碱存在的条件下进行。适当的碱为例如碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯或碳酸钙。反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述惰性溶剂或稀释剂为例如酯类如乙酸乙酯，面代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚类如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷，芳香族溶剂如甲苯，醇类如曱醇或乙醇，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二曱基亚砜。反应方便地在例如0到120。C的温度下，方便地在或约环境温度和/或约50的温度下进行。步骤(ii)如本领域技术人员可理解的，反应路线2的步骤(ii)中的还原可使用常规方法进行。例如，步骤(ii)中的硝基还原可在标准条件下进行，例如，通过使用柏/碳、钯/碳、氧化铂(IV)或镍催化剂进行催化氢化，用金属如铁、氯化钛(III)、氯化锡(II)或铟处理，或使用另外的适当的还原剂例如连二亚石克酸钠处理。式IX的化合物可替代地可才艮据反应^各线3制备其中L为适当的可置换基团，如卣基(例如氟代)或磺酰基氧基(例如曱基磺酰基氧基或曱苯-4-磺酰基氧基)并且G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外。反应^各线3的注释步骤(i)在反应路线3中，步骤(i)的反应可方便地在适当的碱存在下进行。适当的碱为例如叔丁醇钾、氢化钠或双(三曱基曱硅烷基)氨基钠。或稀释剂为例如酯类如乙酸乙酯，囟代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚类如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷，芳香族溶剂如甲苯，醇类如曱醇或乙醇，或偶极非质子溶剂如N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。反应方便地在例如0到120°C温度范围内进行，方便地在或约环境温度进行。步骤(ii)如本领域技术人员可理解的，反应3各线3的步骤(ii)中的还原可使用常规方法进行。例如，步骤(ii)中的硝基还原可在标准条件下进行，例如，通过使用柏/碳、钯/碳、氧化铂(IV)或镍催化剂进行催化氳化，用金属如铁、氯化钛(III)、氯化锡(II)或铟处理，或使用另外的适当的还原剂例如连二亚辟u酸钠处理。式III的酰胺为市售的，或者它们在文献中是已知的，或者可使用本领域公知的方法的制备。用于方法(b)的起始原料式IV的会唑啉可通过常规方法获得。例如，其中I^为(l-3C)烷氧基(如甲氧基)的式IV的喹唑啉化合物可通过使如上定义的式II的化合物或如上定义的式IId的化合物与式IVa的化合物反应制备其中RS为(l-3C)烷基并且112和113具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外。式II的化合物与式IVa的化合物的反应可方便地在如上所述的适当的Mitsunobu条件下进行。式IId的化合物与式IVa的化合物的反应方便地在适当的碱的存在下进行。适当的碱为例如碱金属醇盐，如甲醇钠或乙醇钠。其中I为羟基(或其适当的盐)的式IV的喹唑啉化合物可通过使其中L"为(l-3C)烷氧基的式IV的化合物与适当的碱金属氢氧化物如氬氧化钠在室温反应制备。该反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，适当的惰性溶剂或稀释剂为例如醚类如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷或醇类如甲醇。其中I为羟基(或其适当的盐)的式IV的喹唑啉化合物可替代地通过使式II的化合物与适当的卣化(例如氯化)醇在适当的chlontone反应条件下进行反应制备，所述反应可由本领域技术人员理解，并且例如在WO03/077847的参考实施例27中描述。式IVa和V的化合物为市售的，或者它们在文献中是已知的，或者可4吏用本领域/>知的方法制备。用于方法(C)的起始原料式VI的化合物可使用本领域公知的方法制备。例如，式VI的化合物可通过使如上定义的式II的化合物与式Via的化合物反应制备Via其中R3具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，例如在上面讨论的适当的Mitsunobu条件下。式V和VIa的化合物为市售的，或者它们在文献中是已知的，或者可使用本领域公知的方法制备。用于方法(d)的起始原料式V的化合物在上面讨论。式VII的化合物可从其中I^是羟基的式IV的化合物通过使用如上所述的适当的偶联剂和适当的碱(例如HATU和二异丙基乙基胺)在上面讨论的用于方法(b)的反应条件下进行内部偶联制备。用于方法(e)的起始原料式vm的化合物可使用本领域公知的方法制备。式vni的化合物例如可以通过使适当的式VIIIa的p奎唑啉-4(3H)-酮化合物其中I为如上所述的适当的可置换基团并且R1、R和R具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，与如上定义的式V的化合物反应制备。该反应可方便地使用上面讨论的方法(b)中4吏用的那些类似条件进行。或者，式VIII的化合物例如可以通过^吏适当的式VIIIb的喹唑啉-4(3H)-酮化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中Pg是适当的相当的保护基(如新戊酰氧基曱基)且W具有上述定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，与如上定义的式in的酰胺(其中在式in的酰胺中的i^是羟基)反应制备。该反应通常在上面讨论的适当的Mitsunobu条件下进行。式VIIIa和VIIIb的化合物为市售的，或者它们在文献中是已知的，或者可使用本领域公知的方法制备。式IX的化合物为市售的，或者它们在文献中是已知的，或者可使用本领域公知的方法制备(例如在上面反应路线2中描述的方法)。用于方法(f)的起始原料式X的p查唑啉可〗吏用上面讨-论的方法，如反应^各线1中讨-i仑的方法制备。式XI的化合物为市售的，或者它们在文献中是已知的，或者可使用本领域/〉知的方法制备。用于方法(g)的起始原料式XII的喹唑啉可4吏用上面讨论的方法，如在上面的方法(a)到(f)中讨论的方法制备。式XIII的化合物为市售的化合物，或它们在文献中是已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。式I的p奎唑啉衍生物可从上述方法中以游离碱形式获得，或者，可以以盐，如酸加成盐的形式获得。当希望从式I的喹唑啉衍生物的盐获得游离碱形式时，可将盐用适当的碱处理，所述碱为例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或可将盐用氨处理，例如使用诸如7N氨在甲醇中的氨的曱醇溶液处理。在上述方法中使用的保护基通常可选自在文献中描述的或熟练的化学工作者已知的适合于保护感兴趣的基团的任何基团，并且可通过常规方法引入。可通过文献中描述的或熟练的化学工作者已知的适合于除去感兴趣的保护基的任何便利方法除去保护基，选择这些方法使得可实现保护基的除去而对分子其它地方的基团具有最小干扰。为了方便起见在下面给出保护基的具体例子，其中，例如在低级烷基中的"低级"表示采用"低级，，描述的基团优选含1到4个碳原子。可理解的是，这些实例不是详尽的。而以下给出的用于除去保护基的方法的具体实施例同样是非详尽的。未具体提及的保护基和脱保护方法的使用也毫无疑问地处在本发明的范围内。羧基保护基可以是形成酯的脂肪族或芳基脂肪族醇的残基或形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选含1到20个碳原子)。羧基保护基的例子包括直链或支链的(1到12C)烷基(例如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如曱氧基甲基、乙氧基曱基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基曱基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基曱基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如1-曱氧基羰基氧基乙基和l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如千基、4-甲氧基千基、2-硝基节基、4-硝基千基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三曱基甲硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)；三(低级烷基)曱硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(例如烯丙基)。特别适合于除去羧基保护基的方法包括例如酸催化，碱催化，金属催化和酶催化的裂解。羟基保护基的例子包括低级烷基(例如^丁基)、低级烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如l丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如千基氧基羰基、4-甲氧基千基氧基羰基、2-硝基千基氧基羰基和4-硝基千基氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如千基)基团。氨基保护基的例子包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如千基和取代的千基、4-甲氧基千基、2-硝基千基和2,4-二甲氧基,基、和三苯基甲基)；二_4-茴香基曱基和呋喃基曱基；低级烷氧基羰基(例如^丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如千基氧基羰基、4-甲氧基千基氧基羰基、2-硝基节基氧基羰基和4-硝基苄基氧基羰基)；低级烷酰基氧基烷基(例如新戊酰氧基曱基)；三烷基曱硅烷基(例如三曱基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚曱基)和亚千基和取代的亚千基。适合于除去羟基和氨基保护基的方法包括例如，对于基团如2-硝基千基氧基羰基使用酸催化、碱催化、金属催化或酶催化的水解，对于基团如千基使用氲化，和对于基团如2-硝基节基氧基羰基使用光解(photolytically)。例如，可通过使用三氟乙酸的酸催化水解从氨基除去叔丁氧基羰基保护基。^卖者可参见AdvancedOrganicChemistry,4thEdition,byJ.March,由JohnWiley&Sons1992出版，了解关于反应条件和试剂的一般教导，和参见ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2ndEdition,byT.Green等，也由JohnWiley&Son出版，了解关于保护基的一般教导。可理解的是，本发明的喹唑啉衍生物中的多种环取代基中的一些可通过标准的芳族取代反应引入，或者通过在上述方法之前或之后立刻进行常规的官能团修饰而生成，并且同样地被归入本发明的方法方面。这些反应和修饰包括，例如,通过芳族取代反应引入取代基，取代基的还原，取代基的烷基化和取代基的氧化。用于这种方法的试剂和反应条件为化学领域技术人员公知的。芳族取代反应的具体例子包括使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰基囟和路易斯酸(如三氯化铝)在Friedel-Crafts条件下引入酰基；使用烷基卣和路易斯酸(如三氯化铝)在Friedel-Crafts条件下引入烷基；和引入卤基。当要求式I的喹唑啉书f生物的可药用盐时，例如，酸加成盐时，可通过例如使所述的喹唑啉衍生物与适当的酸采用常规方法进行反应而获得。如上提及的，本发明的一些化合物可包含一个或多个手性中心，因此可作为立体异构体存在。立体异构体可使用常规方法如色谱法或分步结晶法进行分离。对映体可通过例如分步结晶、拆分或HPLC分离外消质，通过分步结晶法、HPLC或快速色谱法的分离而被分离。或者，特定的立体异构体可通过从手性起始原料开始在不会引起消旋化或差向立体异构化的条件下进行手性合成制得，或者通过使用手性试剂的衍生制得。当特定的立体异构体被分离时，其被适当地分离而实质上不含其它的立体异构体，例如，包含低于20wt。/Q的，特别是4氐于10Wt。/。的，更特别是低于5wt。/Q的其它立体异构体。在上面关于式I的喹唑啉衍生物的制备一节中，术语"惰性溶剂"是指不与起始原料、试剂、中间体或产物以不利地影响所需产物的收率的方式反应的溶剂。本领域技术人员应该理解，为了以可供选择的方式和有时以更方使—的方式获得本发明的喹唑啉衍生物，以上提及的各个方法步骤可以不同的顺序进行，和/或各个反应可在整个反应路线的不同阶段进行(例如，上述方法中使用的某些中间体是新型的，并且构成了本发明的另外的特征。因此，^是供了选自如上定义的式n、iv、vi、vn、x和xn的化合物的化合物，或其盐。中间体可以是中间体的盐的形式。这种盐不必是可药用盐。例如，如果例如这种盐可用于生产式i的喹唑啉衍生物的话，则制备非可药用盐形式的中间体是有用的。生物试验在异种移植研究中评价化合物的体内活性之前，在非细胞基蛋白质酪氨酸激酶试验以及细胞基增殖试验中检测所述化合物的抑制活性。a)蛋白质酪氨酸激酶磷酸化试验该试马全片全测了受试化合物对包含多肽底物的酪氨酸由EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶引起的磷酸化的抑制能力。克隆了EGFR、erbB2和erbB4的重组胞内片段(登录号分別是X00588、X03363和L07868)并且在杆状病毒/Sf21系统中表达。通过用水冷却的裂解緩冲液(20mMN-2-羟基乙基哌漆-N，-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5,150mMNaCl，10%甘油，1%TritonX-100,1.5mMMgCl2,1mM乙二醇-双(p-氨基乙基醚)N，,N，,N，,N，-四乙酸(EGTA)加上蛋白酶抑制剂)从这些细胞制备裂解液，然后通过离心作用使澄清。通过这些重组蛋白质使合成肽(由6:3:1的谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸形成的无规共聚物构成)磷酸化的能力测定它们的组成型激酶活性。具体而言，用合成肽(0.2pg的肽在100pl磷酸盐緩冲盐水(PBS)溶液中，并在4。C培养过夜)涂布MaxisorbTM96-孔免疫板。将该泽反用50mM的HEPES(pH7.4)在室温下洗涤以除去任何过量的未结合的合成肽。通过在肽涂^1板中，在50mM室温下的HEPES(pH7.4)中，对于每种酶在Km浓度下的l^苦三磷酸(ATP),10mMMnCl2,0.05mMNa3V〇4,0.1mMDL二硫苏糖醇(DTT),0.05%TritonX-100与受试化合物在DMSO(最终浓度为2.5%)中在室温培养20分钟，评价EGFR或erbB2活性。通过除去试验的液体组分终止反应，然后用PBS-T(含0.05%吐温20的磷酸盐緩冲盐水)洗涤该板。通过免疫学方法检测反应的固定化磷酸肽产物。首先，将板与在小鼠中建立的抗磷酸酪氨酸初次抗体(得自UpstateBiotechnology的4G10)在室温下培养90分钟。然后彻底洗涤，将板用辣根过氧化物酶(HRP)结合型绵羊抗小鼠二次抗体(得自Amersham的NXA931)在室温下处理60分钟。进一步洗涤后，使用22'-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二4妄盐晶体(ABTS,得自Roche)作为底物用比色法测量该板中各个孔内的HRP活性。通过在MolecularDevicesThermoMax孩吏板读出器上测量在405nm处的吸光度实现显色和由此的酶活性的定量分析。给定化合物的激酶抑制用ICs。值表示。这通过计算在该试验中产生磷酸化作用的50%抑制所需的化合物的浓度确定。从阳性(媒介物+ATP)和阴性(媒介物-ATP)对照值计算4l酸化作用的范围。b)EGFR驱动的KB细胞增殖试-睑该试验测量了受试化合物抑制人肿瘤细胞系KB(得自AmericanTypeCultureCollection(ATCC))增殖的能力。KB细胞在Dulbecco氏改进Eagle氏培养基(DMEM)中在有氧培养箱中在37。C在7.5%C02中进行培养，所述培养基含有10%的胎牛血清，2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸。使用胰蛋白酶/乙基胺二胺四乙酸(EDTA)从母瓶收获细胞。使用血细胞计数器测量细胞密度，使用锥虫蓝溶液计算存活性，然后以96孔板中每孔1.25x103个细胞的密度在DMEM中在37。C在7.5%C02中接种并保持4小时，所述DMEM包含2.50/。的除碳血清，1mM的谷氨酰胺和非必需氨基酸。在细胞粘附于板之后，将细胞用EGF或不用EGF(最终浓度为1ng/ml)和用化合物或不用化合物在二甲基亚砜(DMSO)中以一定浓度(0.1%最终浓度)处理，然后培养4天。在培养之后，通过添加50的3-(4,5-二曱基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑错溴化物(MTT)(储液5mg/ml)持续2小时测定细胞数。然后倒干净MTT溶液，将板温和地轻拍干，当添加100)ul的DMSO时细月包溶解。使用MolecularDevicesThermoMax微板读出器在540nm读取溶解细胞的吸光度。用IC5o值表示增殖抑制。通过计算产生50%的增殖抑制所需的化合物的浓度测定IC5o值。从阳性(媒介物+EGF)和阴性(媒介物-EGF)对照值计算增殖的范围。c)克隆24磷酸-erbB2细胞试验该免疫荧光终点试验测量了受试化合物抑制在MCF7(乳癌)衍生的细胞系中erbB2磷酸化的能力，该细胞系通过用全长erbB2基因使用标准方法转染MCF7细胞得到过度表达全长野生型erbB2蛋白质的细胞系(以下称作"克隆24"细胞)生成。克隆24细胞在生长培养基(无酚红的Dulbecco氏改进Eagle氏培养基(DMEM),所述培养基包含10%的胎牛血清，2mM谷氨酰胺和1.2mg/mlG418)中在7.5%C02中在有氧培养箱中在37。C培养。通过在PBS(磷酸盐i爰冲盐水，pH7.4,GibcoNo.10010-015)中洗涤一次/人T75母瓶收获细胞，并使用2mls的胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙基胺二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.8mg/ml)收获细l包。将细力包再悬浮在生长培养基中。使用血细胞计数器测量细胞密度，使用锥虫蓝溶液计算存活性，然后进一步在生长培养基中稀释，并以每孔1x104个细胞的密度(在100ul中)4妻种在透明底的96孔寺反(Packard,No.6005182)中。3天后，从孔中除去生长培养基，并替换为100jal的含有或不含erbB抑制剂化合物的试验培养基(无酚红的DMEM,2mM的谷氨酰胺，1.2mg/mlG418)。将板送返到培养箱中持续4小时，然后向各孔添加20jal的在PBS中的20%曱醛溶液，并将板在室温下放置30分钟。使用多道移液管除去固定液，向各孔中添加100pl的PBS,然后用多道移液管除去，然后向各孔添加50pi的PBS,然后将板密封并在4。C储存长达2周。在室温进行免疫染色。细胞用200pi的PBS/吐温20(通过将1小袋的PBS/吐温干粉(Sigma,No.P3563)添加到1L的重馏H20中制备)使用板洗涤器洗涤一次，然后向各孔中添加100pl的0.5%TntonX-100/PBS以使细胞可渗透化。10分钟后，用200iul的PBS/吐温20洗涤板，然后向各孔中添加100|Lil的封闭液(5%Marvel脱脂奶粉(Nestle),在PBS中)，将板培养15分钟。用板洗涤器除去封闭液后，向各孔中添加30fil的在封闭液中以l:250稀释的兔多克隆抗」畴酸erbB2IgG抗体(表位磷酸-Tyr1248,SantaCmz,No.SC-12352-R),并培养2小时。然后使用板洗涤器从孔中除去该初次抗体溶液，然后用板洗涤器用200iul的PBS/吐温20洗涤两次。向每孔添加100的封闭液，将板培养10分钟。然后向各孔中添加30|ul的在封闭液中以l:750稀释的Alexa-Fluor488山羊抗-兔IgG二次抗体(MolecularProbes,No.A-11008)。从现在起，只要可能，将板避光保存，在该阶段用黑色基带(backingtape)将板密封。将板培养45分钟，然后从孔中除去二次抗体溶液，然后用板洗涤器用200Jul的PBS/吐温20洗涤3次。然后向各斗反中添加100pi的PBS,培养10分钟，然后使用板洗涤器除去。向各孔中添加50)iil的PBS,将板用黑色基带再密封，并在分析前在4!M呆存。在完成免疫染色的六小时内对一反进行分一斤。使用AcumenExplorerInstrument(AcumenBioscienceLtd)—可用于迅速定量分析由激光扫描生成的图像的特征的板读出器，测量各孔中的荧光信号。所述仪器一皮设定用于测量预置阈值以上的荧光物(object)数，并且这提供了对erbB2蛋白质磷酸化状态的度量。将得自各化合物的荧光剂量应答数据输出到适当的软件包(如Origin)中以进行曲线拟合分析。用ICso值表示erbB2磷酸化作用的抑制。通过计算产生erbB2磷酸化信号的50%抑制所需的化合物的浓度测定IC50。d)体内BT474C异种移植试验该试验测量了受试化合物抑制作为异种移植物在雌性Swiss无胸腺小鼠(AlderleyPark,nu/nu基因型)中生长的BT-474肿瘤细胞系的特异性变体的生长的能力(Baselga,J.等(1998)CancerResearch,58,2825-2831)。BT-474肺瘤细胞系(人乳腺癌)得自DrBaselga(位于LaboratorioRecercaOncologica,PaseoVailD'Hebron119-129，Barcelona08035,Spam)。亚克隆了该细胞系并获得了某些群(以下称作"BT474C")。雌性Swiss无胸腺(nu/nu基因型)小鼠在Alderley公园中在负压隔离器(PFISystemsLtd.)中被繁殖并圈养。小鼠圏养在屏障设备中，被提供12小时的光照/黑暗循环，并随意摄取经消毒的食物和水。所有过程在至少8周龄大的小鼠中进行。通过对每只动物皮下注射在100jul的含50。/。Matrigel的无血清培养基中的1x107个新培养的细胞在供体小鼠的后肋建立BT474C胂瘤细胞异种移才直物。对动物补充苯甲酸雌二醇(Mesalm,IntravetUK0.2mg/ml),每个动物在细l包移才直前一天皮下注射100|Lig,然后每周加强剂量为50)ag/动物；或者通过在细胞移纟直前一天植入0.5mg的21天释放型雌激素小球(InnovativeResearchofAmerica)。例如，选择移植后的第14天，将小鼠随机分组，10个/组，然后用化合物或媒介物对照进行处理，它们每天一次给药0.1ml/10g体重。通过双边游标卡尺每周二次测量评价瘤体积，使用公式(长度x宽度)x々(长度x宽度)x(兀/6),其中长度是肿瘤的最长直径，宽度是相应的垂直直径。通过比4交对照组和治疗组的肿瘤体积的平均改变计算从治疗开始时的生长抑制，使用学生T检验法评价两组之间的统计显著性。e)BT474C细胞增殖试验BT474C细胞是上面讨论的体内感受态细胞的亚克隆群。BT474C试验是MTS(3-(4,5-二甲基p塞唑-2-基)-5-(3-羧基曱氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑错，内盐-PromegaGl111)终点基细胞增殖试验，其测量了受试化合物在四天周期内抑制细胞增殖的能力。细胞在生长培养基(无酚红的Dulbecco氏改进Eagle氏培养基(DMEM))中在7.5%C02中在有氧培养箱中在37。C生长至对数生长期，所述培养基含有10。/。的胎牛血清，10%的Ml补充液(AstraZeneca内部供应)，1%草酰乙酸。通过在PBS(磷酸盐緩冲盐水，pH7.4,GibcoNo.10010-015)中洗涤一次从母瓶收获细胞，并使用2mls的胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙基胺二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.8mg/ml)取出细胞。将细胞再悬浮在试验培养基(无酚红的Dulbecco氏改进Eagle氏培养基(DMEM))中，该培养基包含10%的不含炭/右旋糖酐的胎牛血清，10。/。的M1补充液，1%草酰乙酸。使用血细胞计数器测量细胞密度，使用锥虫蓝溶液计算存活性，然后进一步在试验培养基中稀释，并以每孔1x104个细胞的密度(在100ul中)接种在透明底的96孔板(Costar3598)中。建立一个另外的板作为第0天对照板。4小时后，一式三份向整个板添加剂量应答形式的试验培养基，其包含在100%DMSO(SigmaD5879)中连续稀释的受试化合物。第0天的板用MTS溶液(四唑贫M匕合物一从MTS4分末在吩。秦石危酸乙酯(PES-SigmaP4544)/PBS中制备)处理，并培养2小时，然后通过添加10%的SDS终止反应。在分光光度计上在490nm读取该板。试验板在37。C放置4天，然后用MTS溶液(如上所述)处理，通过活性细胞将其变为可溶性甲鹏产物。将板培养2小时后，通过添加10%SDS(十二烷基硫酸钠)终止反应，在分光光度计上在490nm读取该板，得到相对于转化染料的浓度的吸光度值。将得自各化合物的吸光度剂量应答数据输出到适当的软件包(如Origin)中以进行曲线拟合分析。用IC5o值表示BT474C细胞增殖的抑制(通过使用log/lm绘图分析第0天吸光度值以上的数据计算GI50)。通过计算产生细胞增殖的50%抑制所需的化合物的浓度测定IC5o值。f)hERG-编码的钾通道抑制试-验用flonWorksHT的细月包培养基由Persson等人描述的示hERG的中国仓鼠卵巢Kl(CHO)细胞(Persson,F.,Carlsson,L.,Duker,G.,和Jacobson,L,BlockingcharacteristicsofhERG,hNavl.5,andhKvLQTl/hminKafteradministrationofthenovelanti-arrhythmiccompoundAZD7009.,JCardiovasc.Electrophysiol.，16，329-341.2005)在37。C在湿润环境(5%C02)下在F-12Ham培养基中生长到半汇合，所述Ham培养基包含L-谷氨酰胺，10%胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml的潮霉素(所有购自Sigma)。使用之前，将单层用预温热(37°C)的3ml等々分的Versene1:5,000(Invitrogen)洗涤。吸出该溶液后，将烧瓶在37。C在i咅养箱中与另外2ml的Versenel:5,000培养6分钟。然后通过轻敲4吏细力包与烧并瓦底部分开，然后向烧瓶中添加10ml的Dulbecco氏-PBS(其含有钓(0.9mM)和镁(0.5mM))(PBS;Invitrogen)，并将其吸入到15ml的离心管中，然后离心(50g,4分钟)。废弃得到的上清液，将小球温和地再悬浮在3ml的PBS中，取出0.5ml小份的细胞悬浮液用于基于锥虫蓝排除(trypanblueexclusion)(Cedex;Innovatis)测定活细月包数，用PBS调节细胞再悬浮液体积，以得到希望的最终细胞浓度。以同样的方法保持和准备用于调节IonWorksTMHT上的电压偏差的CHO-Kv1.5细胞以应用。IonWorksHT电生理学已由Schroeder等描述了该仪器的原理和操作(Schroeder,K.,Neagle,B.,Trezise，D.J.,和Worley,J.，IonworksHT:anewhigh-throughputelectrophysiologymeasurementplatform,JBiomolScreen,8,50-64,2003)。简而言之，该技术基于384孔板(PatchPlate),在该板中，通过采用抽吸将细胞放置和保持在分隔两个单独流体室的小穴(hole)上从而在各孔内尝试记录。一旦发生密封，将PatchPlate下侧的溶液改变为含两性霉素B的溶液。这使得覆盖各孔的穴的细胞膜碎片渗透化并有效地允许进行穿孔的全细胞膜片箝记录。IonWorksHTU寻自EssenInstruments的beta-test才几)在室温(~21°C)以下述方式操作。在"緩冲液，，位置内的储槽中装载4ml的PBS,在"细胞"位置内的储槽中装载上述的CHO-hERG细胞悬浮液。将含有待测化合物(以其3倍最终实验浓度)的96-孔板(V-bottom,GremerBio-one)置于"板1"位置中，将PatchPlateiM夹在PatchPlateTM试验站中。将每个化合物板布置为12列，使得能够构建十条8点浓度-作用曲线；将板上剩下的二列用媒介物(最终浓度0.33%DMSO)承载以确定试验基线，和用超最大封闭浓度的西沙必利(最终浓度10mM)以确定100%的抑制水平。然后IonWorksHT的射流头(F-Head)添加3.5pi的PBS到PatchPlateTM的各孔中，PatchPlateTM的下侧用具有以下组成(以mM表示)的"内部，，溶液灌注K-葡糖酸盐100,KC140,MgCl23.2,EGTA3和HEPES5(pH7.25-7.30,使用10MKOH)(所有购自Sigma)。在引发和消泡后，然后使电子头(E-head)围绕PatchPlateTM移动以进行孔穴实验(即，施加电压脉冲以确定各孔内的小穴是否开放)。然后F-头将3.5的上述细胞悬浮液分配到PatchPlateTM的各孔内，然后为细胞提供200秒以使其达到并封闭各孔内的小穴。这之后，使E-头围绕PatchPlateTM移动以测定在各孔内得到的密封电阻。然后，将PatchPlate下侧的溶液变成具有以下组成(以mM表示)的"access"溶液KC1140,EGTA1,MgCl21和HEPES20(pH7.25-7.30,使用10MKOH)+100pg/ml的两性霉素B(所有购自Sigma)。在用于发生碎片穿孔的9分钟后，同时使E-头围绕PatchPlate48个孔移动以获得化合物前hERG电流测量值。然后用F-头添加3.5pi的得自化合物板的各孔的溶液到PatchPlateTM的4个孔中(每孔的最终DMSO浓度为0.33%)。这通过从化合物板的最稀孔移动到最浓孔以使任何化合物遗留物的影响最小而实现。在约3.5分钟的培养后，然后使E-头围绕PatchPlateTM的所有的384个孔移动以获得化合物后hERG电流测量值。以这种方法，可制成非累积浓度-作用曲线，其中，如果曲线以足够的孔百分数(参见下文)提供接受标准，那末受试化合物的各浓度的作用基于1到4个细胞的记录。通过单个电压脉冲激发化合物前hERG电流和化合物后hERG电流，所述电压脉冲的组成如下在-70mV保持20秒，160ms步进到-60mV(以获得泄漏推定量)，100ms步进返回-70mV,1s步进到+40mV,2s步进到-30mV，最后是500ms步进到-70mV。在化合物前电压脉冲和化合物后电压脉沖之间没有膜电位的夹钳。在电压脉冲过程开始时基于在+10mV步进期间激发的电流推定量减去电流泄漏为电流。以2.5kHz采样电流信号。通过IonWorksHT软件从减去泄漏的描图(trace)自动地测量扫描前hERG电流幅值和扫描后hERG电流幅值，通过取在-70mV(基线电流)的最初保持时间内的电流的40ms平均值并从尾电流应答的峰中减去该平均值进行。各孔内激起的电流的接受标准为扫描前密封电阻>60MQ，扫描前hERG尾电流幅值>150pA;扫描后密封电阻〉60MQ。通过用各孔各自的扫描前hERG电流除扫描后hERG电流确定hERG电流的抑制程度。尽管预期式I的喹唑啉衍生物的药理学性质随着结构改变而改变，但是，通常，式I的喹唑啉衍生物具有的活性可在上述试验(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的一个或多个中在以下的浓度或剂量进行阐述试验(a):ICso在例如0.001-1)aM的范围内；试-睑(b):ICso在例如0.001-5(iM的范围内；试验(c):ICso在例如0.001-5iiM的范围内；试验(d):活性在例如1-200mg/kg/day的范围内；试验(e):ICso在例如0.001-5iuM的范围内;在试验(d)中在有效剂量的本发明的受试会唑啉衍生物下没有观察到生理学不可接受的毒性。试验(f)表示在目标和hERG活性之间的安全范围，暗示了不大可能发生由hERG通道的抑制引起的心律不齐。因此，当如上定义的式I的会唑啉衍生物或其可药用盐在以下规定的剂量范围内给药时预期没有不适当的毒物学作用。得自试验(a)的EGFR酪氨酸激酶蛋白质磷酸化抑制的IC5Q数据；第3栏显示得自试验(a)的erbB2酪氨酸激酶蛋白质磷酸化抑制的IC50数据；和第4栏显示在上述试-验(e)中的BT474C细胞增殖抑制的IC50数据表A<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，该药物组合物包括如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐以及可药用的稀释剂或载体。本发明的组合物可以是适合于经口给用的形式(例如片剂、锭剂、硬胶嚢或软胶嚢、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)，用于局部使用的形式(例如霜剂、膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂、或悬浮剂)，用于经吸入给药的形式(例如细粉剂或液体喷雾剂)，用于经吹入给药的形式(例如细粉剂)，或用于非肠道给药的形式(例如无菌的水性或油性溶液，用于静脉内、皮下、肌内或肌内剂量给药，或作为栓剂用于直肠剂量给药)。本发明的组合物可通过常规方法使用本领域公知的常规的药物赋形剂获得。因此，设计用于经口给用的组合物可包含例如一种或多种着色剂，甜味剂，增香剂和/或防腐剂。与一种或多种赋形剂结合以制备单一剂型的活性成分的量必需根据治疗主体和具体给药途径而定。例如，设计用于对人经口给药的制剂通常将包含与适当的和方^f更量的l!武形剂配合的例如0.5mg到0.5g的活性剂(更适当地为0.5到100mg,例如1到30mg的活性剂)，赋形剂的量可占总组合物的约5到约98重量％。式I的p奎唑啉衍生物的用于治疗或预防目的的剂量大小将自然地根据医学公知原则，依病况的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径的不同而改变。在使用式I的喹唑啉衍生物用于治疗或预防目的时，通常给药该衍生物以接受在例如O.lmg/kg体重到75mg/kg体重的范围内的剂量，如果需要，以分开的剂量给药。当采用非肠道途径时通常给予较低的剂量。因此，例如，对于静脉内给药，通常使用在例如O.lmg/kg体重到30mg/kg体重范围内的剂量。同样地，对于经吸入给药，^吏用在例如0.05mg/kg体重到25mg/kg体重范围内的剂量。然而优选经口给药，特别是片剂形式。通常，单位剂型含有约0.5mg到0.5g的本发明的喹唑啉衍生物。本发明人发现本发明的喹唑啉衍生物具有抗增殖性质如抗癌性质，据信这是由于它们的erbB,特别是EGF,更特別是erbB2受体酪氨酸激酶抑制活性。另外，本发明的某些会唑啉衍生物针对erbB2受体酪氨酸激酶的功效比针对其它酪氨酸激酶如EGFR酪氨酸激酶的功效实质上更好。这种奮唑啉衍生物具有足够的针对erbB2受体酪氨酸激酶的功效4吏得它们可以足够抑制erbB2受体酪氨酸激酶的量使用而表现出很少的或显著降低的针对其它酪氨酸激酶例如EGFR的活性。这种壹唑啉衍生物可用于选择性抑制erbB2受体酪氨酸激酶并且可用于例如erbB2驱动的肿瘤的有效治疗。因此，本发明的会唑啉4汙生物预期可用于治疗单独地或部分地由erbB,特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病况，即，喹唑啉衍生物可用于在需要治疗的温血动物中产生erbB,特别是erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。因此，本发明的喹唑啉衍生物提供了以erbB,特别是erbB2受体酪氨酸激酶的抑制为特征的恶性细胞的治疗方法。特别地，本发明的喹唑啉衍生物可用于产生单独地或部分地通过erbB,特别是erbB2受体酪氨酸激酶的抑制的抗增殖和/或致凋亡和/或抗侵袭作用。特别地，本发明的p奎唑啉衍生物预期可用于预防或治疗对erbB,特別是erbB2受体酪氨酸激酶的抑制每l感的那些肺瘤，所述受体酪氨酸激酶参与驱动这些肺瘤细胞的增殖和存活的信号转导步骤。因此，本发明的喹唑啉衍生物预期可用于通过提供抗增殖作用而治疗和/或预防许多过度增殖疾病。这些病症包括例如牛皮癣、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄，并且特别地包括erbB，更特别是erbB2受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤。这种良性或恶性肿瘤可损伤任何组织，并且包括非实体瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，以及实体瘤，如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头颈、肝、肺、肌肉、神经元、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴胂瘤。根据本发明的这一方面，提供了可用作药物的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。因此，根据本发明的这一方面，提供了如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐用于制备在温血动物如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。根据本发明这一方面的另外的特征，提供了在需要治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包4套对所述动物给药有岁丈量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。根据本发明的另外的方面，提供了用于在温血动物如人中产生抗增殖作用的式I的奮唑啉衍生物或其可药用盐。根据本发明的另外的方面，提供了如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐用于制备在温血动物如人中产生抗增殖作用的药物的用途，所述抗增殖作用单独地或部分地通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。根据本发明这一方面的另外的特征，提供了在需要治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，所述抗增殖作用单独地或部分地通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生，该方法包括对所述动物给药有j文量的如上定义的式I的喹唑啉书于生物或其可药用盐。根据本发明的另外的方面，提供了用于在温血动物如人中产生抗增殖作用的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐，所述抗增殖作用单独地或部分地通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。根据本发明的另外的方面，提供了如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐用于制备治疗单独地或部分地由erbB,特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病况(如本文提及的癌)的药物的用途。根据本发明这一方面的另外的特征，提供了在需要治疗的温血动物如人中治疗单独地或部分地由erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病况(如本文提及的癌)的方法，该方法包括对所述动物给药有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。根据本发明的另外的方面，提供了用于治疗单独地或部分地由erbB,特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病况(例如本文提及的癌)的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。根据本发明的另外的方面，提供了如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐用于制备治疗或预防对一种或多种erbB受体酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶的抑制壽丈感的那些肺瘤的药物的用途，所述受体酪氨酸激酶参与导致肺瘤细月包增殖的信号转导步骤。根据本发明的这一方面的另外的特征，提供了预防或治疗需要治疗的温血动物如人中的对一种或多种erbB受体酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肺瘤的方法，所述受体酪氨酸激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，所述方法包括对所述动物给药有效量的如上定义的式I的喹唑^M汙生物或其可药用盐。根据本发明的另外的方面，提供了用于治疗或预防对一种或多种erbB受体酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肺瘤的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐，所述受体酪氨酸激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤。根据本发明的另外的方面，提供了如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐用于制备提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的药物的用途。根据本发明这一方面的另外的特征，提供了在需要治疗的温血动物如人中提供抗EGF和/或erbB2和/或erbB4(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的方法，所述方法包括对所述动物给药有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。根据本发明的另外的方面，提供了用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的式I的会唑啉衍生物或其可药用盐。根据本发明的另外的方面，提供了如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐用于制备提供选择性erbB2激酶抑制作用的药物的用途。根据本发明这一方面的另外的特征，提供了在需要治疗的温血动物如人中提供选4奪性erbB2激酶抑制作用的方法，该方法包括对所述动物给药有效量的如上定义的式I的壹唑啉衍生物或其可药用盐。根据本发明的另外的方面，提供了用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。"选择性erbB2激酶抑制作用"是指式I的喹唑啉衍生物针对erbB2受体酪氨酸激酶的功效比其针对其它激酶的功效强。特别地，本发明的一些化合物针对erbB2受体激酶的功效比该化合物4十对其它酪氨酸激酶如其它erbB受体酪氨酸激酶特别是EGFR酪氨酸激酶的功效强。例如，本发明的选择性erbB2激酶抑制剂针对erbB2受体酪氨酸激酶的功效是其针对EGFR酪氨酸激酶的功效的至少5倍，优选至少10倍，根据在适当的试验中的相对IC50值确定(例如通过比较如上所述的给定的受试化合物的得自Clone24磷酸-erbB2细胞试验(测量细胞中的erbB2酪氨酸激酶抑制活性)的IC5。值与得自KB细胞试验(测量细胞中EGFR酪氨酸激酶抑制活性)的IC50值)。根据本发明的另外的方面，提供了如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐用于制备治疗癌症的药物的用途，所述癌症为例如选自以下的癌症白血病、多发性骨髓癌、淋巴癌，胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神经元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌。根据本发明的这一方面的另外的特征，提供了在需要治疗的温血动物如人中治疗癌症的方法，所述癌症为例如选自以下的癌症白血病、多发性骨髓癌、淋巴癌，胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神经元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、曱状腺癌、子宫癌和外阴癌，该方法包括对所述动物给药有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。根据本发明的另外的方面，提供了用于治疗癌症的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐，所述癌症为例如选自以下的癌症白血病、多发性骨髓癌、淋巴癌，胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神经元癌、食管癌、卯巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌。如上所述，治疗性或预防性治疗特定疾病所需的剂量大小将必需根据特别是治疗主体、给药途径和治疗疾患的严重性的不同而改变。本发明的喹唑啉书f"生物可以前药形式给药，前药是指在温血动物如人中裂解释放本发明的喹唑啉衍生物的化合物。前药可用于改变本发明的查唑啉衍生物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的喹唑啉衍生物包含可以连接改性基团的适当基团或取代基时可以形成前药。前药的例子包括在式I的喹唑啉衍生物中的羟基处可形成的体内可裂解的酯衍生物，以及在式I的喹唑啉衍生物中的氨基处可形成的体内可裂解的酰胺书t生物。裂解在人或动物体内可获得的如上定义的式I的那些喹唑啉衍生物。因此，本发明包括通过有机合成手段合成的那些式I的喹唑啉衍生物以及通过前体化合物的新陈代谢在人或动物体内生成的那样的会唑啉书亍生物，也就是说，式I的喹唑啉衍生物可以是合成得到的喹唑啉衍生物或代谢生成的壹唑啉书f生物。式I的P奎唑啉衍生物的适当的可药用前药是基于合理的医学判断适于对人体或动物体给药而没有不希望的药理学活性并且没有过分毒性的化合物。已经在例如以下文献中描述了各种形式的前药a)MethodsinEnzymologv，Vol.41,p.309to396,由K.Widder等编辑(AcademicPress,1985);b)DesignofPro-drugs,由H.Bundgaard编辑，(Elsevier,1985);c)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，Chapter5"DesignandApplicationofPro-drugs",由H.Bundgaard编辑，113到191页(1991);d)H.Bundgaard，AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1to38(1992);和e)H.Bundgaard等,JournalofPharmaceuticalSciences,77,285(1988).如上定义的抗增殖治疗可作为单独的治疗应用，或者除了包括本发明的壹唑啉衍生物之外，还可包括常规的手术或放射治疗或化学治疗。这种化学治疗可包括以下类别的抗肿瘤药-(1)用在医疗肺瘤学中的其它抗增殖药/抗肺瘤药及其组合，如烷基化药物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲)；抗代谢物类(例如吉西他滨，和抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶，和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素类(例如蒽环类如多柔比星、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛、和长春瑞滨，和紫杉类(taxoid)如紫杉醇和泰素帝，以及polo激酶抑制剂)；和拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苦和替尼泊苷，安吖啶，拓朴替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素类(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene),抗雄激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸赛普龙)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲哇、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)，和5a-还原酶的抑制剂例如非那雄胺；(iii)抗侵袭药物(例如c陽Src激酶家族抑制剂如4-(6画氯-2,3-亚曱二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]-5-四氲吡喃-4-基氧基会唑啉(AZD0530;国际专利申请WO01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-曱基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-曱酰胺(达沙^务尼，BMS誦354825;J.Med.Chem.,2004,1Z,6658-6661),和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，尿激酶型纤溶酶激活物受体功能的抑制剂，或乙酰肝素酶(Heparanase)的抗体)；(iv)生长因子功能抑制剂如这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptmTM]和抗-erbBl抗体西妥昔单抗[爱必妥，C225]);这种抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839),N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)壹唑啉_4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-酰基酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)^查喳钟木-4-胺(CI1033),erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼，肝细胞生长因子家族的抑制剂，血小板衍生生长因子家族的抑制剂如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号转导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006)),通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号转导的抑制剂，肝细胞生长因子家族的抑制剂，c-kit抑制剂，abl激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光(aurora)激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，如CDK2和/或CDK4抑制剂；(v)抗血管生成药物如抑制血管内皮细胞生长因子作用的药物，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(Avastin)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-曱氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基曱氧基)喹唑啉(ZD6474;WO01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲咮-5-基氧基)-6-曱氧基-7-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中的实施例240)、瓦他拉尼(PTK787;WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO01/60814),如在国际专利公开W097/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的那些化合物，和通过其它机制起作用的化合物(例如利-诺胺(lmomide),整联蛋白av(33功能的抑制剂和血管抑素)];(vi)血管损伤药物，如考布^也汀A4和在国际专利/>开WO99/02166,WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；(vii)反义治疗,例如针对上面列举的靶标的那些，如ISIS2503,和抗画ms反义治疗；(viii)基因疗法，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因引导的酶前药治疗)方法如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，和增加患者对化学治疗或放射治疗的耐受性的方法如多药抗性基因治疗；和(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，如用细胞因子例如白细胞介素-2、白细胞介素-4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的转染，降低T细胞无变应性的方法，使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗独特型抗体的方法。这种组合治疗可通过同时、顺序或单独地给药治疗的独立组分而实现。这种组合产品采用在以上所述剂量范围内的本发明的喹唑啉衍生物和其它的在其批准剂量范围内的可药用活性剂。根据本发明的这一方面，提供了药物产品，其包括如上定义的式I的会唑啉^^生物和用于癌症的组合治疗的如上定义的另外的抗肿瘤药。尽管式I的喹唑啉衍生物具有主要作为用于恒温动物(包括人)中的治疗剂的价值，它们在每当需要抑制erbB受体酪氨酸蛋白质激酶的作用时也是有用的。因此，它们可用作药理学标准样品，用在新的生物试-验开发中和新的药理学试剂的探索中。现在将通过如下非限制性(除非另有说明)的实施例说明本发明(i)温度单位为"C;在室温和环境温度下进行操作，即，在18到25。C的温度下进行操作；(ii)有机溶液用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；使用旋转蒸发器在减压(600到4000帕斯卡；4.5到30mmHg)下在高达60。C的浴温下蒸发溶剂；(iii)色谱法是指在硅胶上进行的快速色谱法；薄层色语法(TLC)在硅胶板上进行；(iv)通常，反应过程之后进行TLC和/或分析性LC-MS,反应时间4又用于i兌明目的；(v)最终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；(vi)给出的收率仅用于说明目的，并且未必是那些可通过孜孜不倦的工艺过程开发获得的收率；如果需要更多物质，需重复制备；(vii)当给出NMR数据时，NMR数据为主要的特征性质子的5值形式，以相对于作为内标的四甲基石圭烷(TMS)的百万分之一(ppm)表示，在400MHz使用全氖代二曱基亚砜(DMSO-d6)作为溶剂进行测定，除非另有陈述；使用以下缩写s,单峰；d,双重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；b,宽峰；(viii)化学符号具有其通常的含义；使用了国际单位制单位与符号；(ix)溶剂比以体积:体积(v/v)术i吾表示；和(x)质谱使用直接曝露探针以化学电离(CI)方式使用70电子伏特的电子能量进行；其中陈述的离子化通过电子轰击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷射(ESP)实现；给出m/z值；通常，仅仅报导了显示母体物质的离子；除非另有说明，引用的物质离子是(MH)+,其是指质子化的物质离子；M+是指通过损失电子生成的物质离子；M-H+是指通过损失质子生成的物质离子；(xi)除非另有说明，含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分；(xii)当合成被说成是类似于先前实施例中所述的那些时，使用量是与在先前实施例中使用的那些量相当的毫摩尔比；(xiii)所有的微波反应在CEMDiscoverTM樣i波合成器中进行；(xiv)制备性高效液相色谱法(HPLC)在Gilson仪器上进行，使用以下条件柱21mmx10cmHichromRPB溶剂A:水+0.1%三氟乙酸溶剂B:乙腈+0.1%三氟乙酸流速18ml/min运4亍时间15分钟，IO分钟梯度为5-95%B波长254nm,带宽10nm，主射体积、2.0-4.0ml;行，使用以下条件用于测量保留时间(tR):Waters对称柱CI8，3.5mM，4.6x50mm才企测UV254nM和MS洗脱流速2.5ml/mm,在3分钟内使用从含有5%曱酸的95%水和5%甲醇开始到含5%曱酸的40%水、55%乙腈和5%甲醇线性梯度洗脱，然后在1分钟内使用含5%曱酸的95%乙腈和5%甲醇线性梯度洗脱；(xvi)使用了以下缩写HATU0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲4翁六氟磷酸盐.DEAD偶氮二羧酸二乙基酯；DTAD偶氮二羧酸二A又丁基酯；EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；THF四氬p夫喃；DMFN,N-二曱基曱酰胺；DMAN,N-二甲基乙酰胺；DCM二氯曱烷；DMSO二甲基亚石风；IPA异丙基醇；Ether二乙基醚；和TFA三氟乙酸。实施例1-5实施例1-5的化合物根据以下的一般方法制备将DTAD(161mg,0.7mmol)添加到2-氯代-4-({5-[(1R)-l-甲基_2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(120mg,0.28mmol)、适当的醇(0.42mmol)和聚苯乙烯聚合物负载的三苯基膦(450mg,3mmol/g,1.35mmol)在DCM(5ml)中搅拌的混合物中。混合物在室温搅拌18小时。过滤树脂并蒸发溶剂后，将残余物直接注射到制备性HPLC-MS系统的HPLC柱上(C18,5微米，19mm直径，100mm长度)，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈的混合物洗脱(梯度)。蒸发溶剂并在乙醚中研磨，得到标题化合物，为白色固体。用作起始原料的2-氯代-4-({5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚制备如下将氢化钠(11.08g,60%在油中的分散体，277mmo1)分份添加到用水冷却的4-((R)-2-羟基丙酰基)吗淋(16.54g,104mmo1，根据TasakaA.,Chem.Pharm.Bull.1993,41,1035中所述制备)和2-氯代_4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(20g,69.2mmol,根据WO2005026152实施例21起始原料第128页中所述制备)在DMA(150ml)中的溶液中。混合物在室温搅拌10分钟，然后加热到8(TC,并在该温度搅拌3小时。冷却后，慢慢添加乙酸(16.6ml)。蒸发溶剂后，残余物在水(2x800ml)中研磨，得到米色固体。该固体用水和乙醚洗涤，并用P20s真空干燥。通过硅胶色i普法纯化(洗脱液3%甲醇，在DCM中),得到2-氯代-4-({5陽[(1R)-1-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，为苍白色固体(14g，47%);NMRi善1.55(d,3H),3.8-3.4(m,8H),5.84(q,1H),6.99(d,1H),7.27(d,1H),7.33(d,1H),7.72(m,2H),8.17(s,1H),8.50(s,1H);实施例1N-[3-氯代-4-(四氢-2H-吡喃-2-基曱氧基)苯基]-5-[(1R)-1-曱基-2-吗啉_4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺使用的醇四氬-2H-吡喃-2-基甲醇。收率102mg,69%;丽R镨1.55-1.30(m,4H),1.55(d,3H)，1.70(m,1H),1.85(m,1H),3.50-3.35(m,2H),3.75-3.55(m,8H)，3.91(m,1H),3.98(m,1H),4.03(m,1H),5.85(q,1H)，7.19(d,1H)，7.30(d,1H),7.35(d,1H),7.74(t,1H)，7.91(dd,1H),8.30(m,1H),8.54(s,1H)，11.07(s,1H);质谱M隱H-525。实施例2N-[3-氯代-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉_4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺使用的醇四氬呋喃-2-基曱醇。>]丈率94mg,66%;NMRi普1.56(d,3H),2.05-1.75(m,4H),3.48(m,1H),3.75-3.55(m,8H),3.82(m,1H),4.04(m，2H)，4.20(m,1H)，5.86(q,1H),7.20(d，1H),7.30(d,1H)，7.35(d，1H),7.74(t,1H),7.91(dd，1H),8.31(m,1H),8.54(s,1H),11.07(s,1H);质i普M-IT511。实施例3休{3-氯代-4-[3-(甲硫基)丙氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺使用的醇3-(甲硫基)丙-l-醇。收率124mg,85%;NMRi普1.56(d，3H),2.02(m,2H)，2.08(s，3H),2.66(t,2H)，3.80-3.40(m，8H),4.15(t,2H),5.86(q，1H),7.21(d,1H),7.30(d,1H)，7.35(d,1H),7.74(t,1H)，7.91(m,1H),8.31(m，1H),8.54(s,1H),11.08(s，1H);质谱M-H—515。实施例4N-[3-氯代-4-(戊-4-炔-l-基氧基)苯基]-5画[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺使用的醇戊-4-炔-l-醇。收率79mg,57%;NMRi普1.56(d,3H),1.93(m,2H),2.37(m,2H),2.83(t,1H),3.80-3.40(m,8H),4.14(t,2H),5.86(q,1H)，7.21(d，1H)，7.30(d,1H)，7.35(d,1H),7,74(t,1H),7.92(m,1H),8.30(m,1H),8.54(s，1H),11.08(s,1H);质谱M-H-493。实施例5]^-[3-氯代-4-(四氲呋喃-3-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-1-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺4吏用的醇四氢呋喃-3-基曱醇。收率89mg,62%;NMR语1.56(d，3H),1.70(m,1H)，2.03(m,1H),2.68(m,1H)，3.85-3.40(m，12H),3.99(m，1H),4.04(m,1H)，5.86(q,1H),7.22(d,1H),7.30(d,1H),7.35(d，1H),7.74(t,1H),7.91(dd,1H),8.31(m，1H),8.54(s,1H),11.07(s，1H);质谱M-H-511。实施例6(2R)陽N陽(2-羟基乙基)-N-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺将乙酸2-(甲基{(2R)-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基)氨基)乙基酯(90mg，0.27mmo1)、三苯基膦(212mg,0.81mmol)和四氯化石友(0.78ml,8.1mmol)在1,2-二氯乙烷(2ml)中的混合物在45。C搅拌2小时。添加3-曱基-4-(四氬-2H-吡喃-2-基曱氧基)苯胺(66mg，0.3mmo1)。将混合物冷却，真空蒸发;容剂。添加乙腈(4ml)。混合物在75。C搅拌1小时。冷却后，添加7N氨的曱醇溶液。真空蒸发混合物，残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液0%到5%甲醇，在DCM中)，得到乙酸2-(甲基{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(四氲-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}氨基)乙基酯，为白色固体。将该化合物溶于吡咯烷(0.56ml),混合物在45。C加热1小时。蒸发溶剂后，将残余物注射到制备性HPLC-MS系统的HPLC柱上(C18,5微米，19mm直径，100mm长度)，使用含2g/l碳酸铵的水和乙腈的混合物洗脱(梯度)。蒸发溶剂后，混合物在乙醚/戊烷中研磨，收集得到的固体，得到标题化合物，为白色固体(65mg,49%);NMR谱(2种旋转异构体)1.6-1.3(m,7H),1.70(m,1H),1.82(m,1H),2.19(s,3H),3.17和2.92(s,3H),3.8-3.3(m,6H),4.0-3.87(m,3H),5.00禾口4.73(m,1H),5.87禾口5.80(m,1H),6.94(m,1H),7.32-7.2(m,2H),7.76-7.66(m,3H),8.45(m,1H);^iMH+495。用作起始原料的乙酸2-(曱基{(2R)-2-[(4-氧代-3,4-二氲喹唑啉_5_基)氧基]丙酰基}氨基)乙基酯制备如下在室温下，将氢化钠(10g,60%在油中的分散体，244mmol)分份添加到(R)-乳酰胺(8.14g,91.5mmo1)和5-氟代喹唑啉-4(3H)-酉同(10g,61mmol)在DMA(100ml)中的溶液中。混合物在80。C加热3小时。冷却后，添加另外的氢化钠(2g,60%在油中的分散体，61mmol),混合物在8CTC加热3小时。冷却后，慢慢添加乙酸(18.3ml)。蒸发溶剂后，残余物在乙醚中研磨，得到固体。将一些该固体(10g)悬浮在曱醇(200ml)中并添加浓辟b酸(14ml)。混合物搅拌回流6小时后。冷却后，过滤矿物质。蒸发滤液。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液3%曱醇，在DCM中)，得到(2R)-2-[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉—5-基)氧基]丙酸曱酯(6.8g);NMRi普1.56(d,3H),3.67(s,3H),4.99(q,1H),6.84(d,1H)，7.23(d，1H),7.64(t，1H),7.98(s,1H);质谱MH十249。将(2R)-2-[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(6.8g,27.4mmo1)和2-(曱基氨基)乙醇(11ml,137mmol)在曱醇(20ml)中的溶液加热回流6小时。冷却后，真空蒸发溶剂，残余物通过石圭月交色-潜法纯4b(洗脱液5。/。甲醇在DCM中)。在乙醚中研磨，并在乙腈中结晶，得到(2R)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-[(4-氧代-3,4-二氢喹唑淋_5-基)氧基]丙酰胺，为白色固体(5g,63%);质谱MH+292。将(2R)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-[(4-氧代-3,4-二氪喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(4.9g,16.8mmo1)、乙酸酐(15.8ml，168mmo1)和吡咬(5ml)的悬浮液在100。C加热45分钟。冷却后，真空蒸发溶剂。将残余物承载于曱醇(4ml)和水(4ml)的混合物中。混合物在室温搅拌30分钟。真空蒸发溶剂，残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液3。/o甲醇在DCM中)，得到乙酸2-(甲基{(2R)-2-[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基)氨基)乙基酯，为白色固体(4.8g,86%);NMR谱(2种旋转异构体)1.50(m,3H),1.91(s,3H),3.11和2.84(s,3H),3.52牙口3.74-3.67(m,2H),4.10(m,2H),5.21(m，1H),6.83和6.70(d,1H),7.18(m,1H),7.60(m,1H),7.69(s,1H);质谱MH+334。用作起始原料的3-曱基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺制备如下将^又丁醇钾(19.4ml,19.4mmol,1M的THF溶液)添加到四氲-2H-吡喃-2-基甲醇(2.25g，19.4mmol)在THF(20ml)中的溶液中。混合物在室温搅拌40分钟。在室温下将得到的混合物滴加到4-氟代-3-甲基硝基苯(3g,19.3mmol)在THF(20ml)中的溶液中。混合物在室温搅拌3小时。蒸发溶剂后，将残余物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。混合物用乙酸乙酯提取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂后，残余物通过硅月交色i普法纯化(洗脱液5到20%乙酸乙酯，在石油醚中)，得到2-[(2-曱基-4-硝基苯氧基)曱基]四氢-2H-吡喃，为油状物(3.6g,74%);丽Ri普1.6-1.3(m,4H),1.68(m,1H),1.82(m，1H)，2.24(s,3H),3.41(m，1H),3.68(m,1H)，3.90(m,1H),4.09(m,2H)，7.16(d,1H),8.10(m,2H)。将2-[(2-曱基-4-硝基苯氧基)甲基]四氢-2H-吡喃(3.6g,14.3mmol)和氧化铂(0.25g)在乙醇(100ml)中的混合物在室温在大气压力下氬化1小时。过滤催化剂并蒸发溶剂后，残余物通过硅胶色镨法纯化(洗脱液10到50%乙酸乙酯，在石油醚中)，得到3-甲基-4-(四氬-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺，为油状物(2.4g,76%);NMR语1.6-1.3(m，4H)，1.65(m，1H)，1.80(m,1H),2.03(s,3H)，3.35(m，1H),3.55(m,1H),3.68(m，1H),3.77(m,1H),3.90(m,1H),4.51(brs，2H),6.31(dd,1H),6.37(d,1H)，6.60(d，1H)。实施例7(2R)-2-[(4-{[3-氯代-4-(四氬-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-鞋基乙基)-N-甲基丙酰胺乙酸2-(曱基{(2R)-2-[(4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基)氨基)乙基酯(90mg,0.27mmol)和3-氯代-4-(四氳-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺(72mg，0.3mmol)根据实施例6中所述过程反应，得到标题化合物，为白色固体(64mg，46%);NMR谱(2种旋转异构体)1.6-1.3(m,7H),1.70(m,1H),1.85(m,1H),3.17和2.94(s，3H),3.5-3.3(m,3H),3.8-3.55(m,3H),4.10-3.90(m,3H),4.98和4.74(m,1H)，5.90和5.80(m，1H),7.20(m,1H),7.30(d,1H),7.35(m，1H),7.72(m,1H),7.90(m，1H),8.31和8.29(d，1H),8.53(m,1H)11.06(m,1H);质谱MH+515。根据实施例6所述过程，从3-氯代-4-氟代硝基苯和四氢-2H-吡喃-2-基甲醇制备3-氯代-4-(四氬-2H-吡喃-2-基曱氧基)苯胺，起始原料2-[(2-氯代-4-硝基苯氧基)甲基]四氬-2H-吡喃(油状物，3.7g,80%);NMR谱1.6-1.3(m,4H),1.67(m，1H)，1.83(m，1H),3.40(m,1H)，3.70(m,1H),3.90(m,1H),4.19(m,2H),7.39(d,1H),8.21(dd,1H),8.31(d,1H)。3-氯代-4-(四氬-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺(油状物，1.5g，46%);质谱:MH+242。实施例8(2S)-2-[(4-{[3-氯代-4-(四氲-2H-吡喃-2-基曱氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N,N-二甲基丙酰胺将(2S)-风>4-二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(350mg,1.34mmo1)、三苯基膦(1.05g,4.0mmol)和四氯化碳(3.86ml,40mmol)在1,2-二氯乙烷(6ml)中的混合物在45。C搅拌2小时。添加3-氯代-4-(四氬-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺(179mg,0.8mmol),真空蒸发溶剂。添加乙腈(12ml)。混合物在75。C搅拌2小时。冷却后，添加7N氨的甲醇液(7ml)。真空蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液0%到4%曱醇在DCM中)，得到标题化合物，为白色固体(430mg,66%);NMR谱1.6-1.3(m，4H),1.56(d，3H),1.70(m，1H),1.85(m,1H),2.94(s,3H),3.13(s,3H),3.41(m,1H),3.66(m,1H),3.90(m,1H),3.98(m,1H),4.04(m,1H),5.83(q,1H),7.20(d,1H),7.31(d,1H),7.35(d，1H),7.73(t,1H),7.90(m,1H),8.30(d,1H),8.53(s,1H)，11.08(s,1H);质谱485。用作起始原料的(2S)-N,N-二曱基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺制备如下将氬化钠(1.24g，60%在油中，31mmol)分份添加到5-甲氧基喹唑啉陽4(3H)-酉同(5g，28.4mmol,根据WO96/09294第28-29页中所述制备)在无水DMF(50ml)中的溶液中，同时保持温度在25。C。混合物在室温搅拌30分钟。在室温添加新戊酸氯曱基酯(4.45ml,31mmol)持续3小时。添加另外的氬化钠(0.12g,3mmol)和新戊酸氯曱基酉旨(0.67ml,4.5mmol)，混合物搅拌另外l小时。高真空蒸发溶剂后，混合物用水稀释，用DCM提取。用硫酸镁干燥并蒸发溶剂后，残余物通过硅胶色i普法纯化(洗脱液乙酸乙酯-石油醚，6:4到8:2),得到新戊酸(5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)曱基酯，为白色固体(7.4g,卯％);HPLCt&:2.69mm;质谱:MH+291。将溴化镁(7g,38mmo1)添加到新戊酸(5-甲氧基-4-氧代喹唑啉隱3(4H)-基)曱基酯(7.4g,25.5mmo1)在吡咬(25ml)中的溶液中。混合物在120。C搅拌1小时。冷却后，高真空蒸发溶剂。添加稀乙酸(15ml，在100ml水中)。过滤沉淀出的固体，用水洗涤，并在高真空下在P205存在下干燥，得到新戊酸(5-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基酯，为白色固体(6.33g,90%);NMR谦(CDC13)1.23(s,9H),5.93(s,2H),6.99(d，1H)，7.22(d,1H),7.68(t,1H)，8.21(s,1H);质谦MH十277。将DTAD(13.34g,58mmol)分份添加到用冰冷却的新戊酸(5-羟基-4-氧代壹唑啉-3(4H)-基)甲基酯(8g，29mmo1)、三苯基膦(15.2g，58mmol)和(R)-N，N-二甲基乳酰胺(5.1g,43.5mmol;才艮据Larchev叫ueM.,Synthesis1986,1,60中所述制备)在DCM(160ml)中的溶液中。混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂后，残余物用6N氨的甲醇液(100ml)稀释。混合物在室温搅拌18小时。蒸发溶剂后，残余物在乙醚中研磨。得到的固体经过滤，进一步通过硅胶色语法纯化(洗脱液1到10%甲醇，在DCM中)，得到(2S)-N,N-二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺，为白色固体(5g,66%);NMR谱1.49(d,3H),2.82(s，3H),3.07(s,3H),5.21(q,1H),6.74(d,1H),7.17(d,1H),7.62(t,1H),7.96(s,1H);盧复MH十262。权利要求1.式I的喹唑啉衍生物其中R1选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；R2和R3，其可相同或不同，选自氢、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基；R4和R5，其可相同或不同，选自氢、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；G1和G2，其可相同或不同，各自选自氢和卤基；G3和G4，其可相同或不同，各自选自氢、卤基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z为-(CR6R7)y-，其中y为0、1、2或3，并且R6和R7各自独立地选自氢和(1-4C)烷基；Q选自(1-4C)烷硫基、(2-4C)炔基和碳连接的饱和或部分不饱和的4、5、6或7元杂环，该杂环含有一个或二个氧原子，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基；并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环和/或任何杂环Q任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基；或其可药用盐。2.权利要求1的喹唑啉衍生物，其中W选自氩、羟基、曱氧基、乙氧基和曱氧基乙氧基。3.权利要求1或2的喹唑啉衍生物，其中W为氲。4.前述权利要求中任何一项或多项的喹唑啉衍生物，其中G工和G2都是氢。5.前述权利要求中任何一项或多项的喹唑啉衍生物，其中GS或G4之一为面基或(l-4C)烷基并且03和04的另一个为氢。6.前述权利要求中任何一项或多项的喹唑啉衍生物，其中W和R3，其相同或不同，选自氪和(l-2C)烷基。7.前述权利要求中任何一项或多项的壹唑啉衍生物，其中112为氢并且R3为(l-2C)烷基。8.前述权利要求中任何一项或多项的喹唑啉衍生物，其中R"和R5，其可相同或不同，选自氢、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基。9.权利要求1-7中任何一项或多项的喹唑啉衍生物，其中114和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其含有一个氮杂原子并且任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子，由114和RS与它们所连接的氮原子形成的杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卣基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；由114和RS与它们所连接的氮原子形成的杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基。10.权利要求1-7中任何一项或多项的p奎唑啉书f生物，其中R4和R5,其可相同或不同，选自氢和(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或RA和RS与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，该杂环任选地含有一个或多个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基。11.权利要求1-7中任何一项或多项的喹唑啉f;f生物，其中W和R5,其可相同或不同，选自(l-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基，或114和115与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环吡咯烷-l-基和吗啉_4-基，其中由R4、115与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5与它们所连接的氮原子形成的任何杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基。12.权利要求ll的喹唑啉衍生物，其中114为曱基并且115为(l-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选地带有一个或多个羟基取代基。13.权利要求ll的喹唑啉衍生物，其中RA和RS都是甲基。14.权利要求11的喹唑啉衍生物，其中114为曱基并且115为2-羟基乙基。15.权利要求11的会唑啉衍生物，其中114和115与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环吡咯烷-l-基和吗啉-4-基，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基卤基、氰基、羟基、U-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且该杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基。16.权利要求15的喹唑啉衍生物，其中尺4和115与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环。17.前述^又利要求中任何一项或多项的p金唑啉书f生物，其中Z为-(CR6R7)y-,其中y为1、2或3并且116和Rj各自独立地选自氢和(l-2C)烷基。18.4又利要求1-17中任何一项或多项的p奎唑啉书f生物，其中Q选自(l-4C)烷硫基和(2-4C)炔基。19.权利要求1-17中任何一项或多项的p奎唑啉衍生物，其中Q为碳连接的饱和或部分不饱和的4、5、6或7元杂环，该杂环含有一个或二个氧原子，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代，羟基，(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基；并且该杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基。20.权利要求1-17中任何一项或多项的喹唑啉衍生物，其中Q选自(l-4C)烷硫基，(2-4C)炔基和碳连接的饱和或部分不饱和的5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氧原子，该杂环任选地带有一个或多个独立地选自以下的取代基氟代、羟基、(l-2C)烷氧基和(l-2C)烷基，并且该杂环任选地带有一个或两个氧代或硫代取代基。21.权利要求20的喹唑啉衍生物，其中Q为选自以下的碳连接的杂环四氢吹喃基和四氲吡喃基。22.式I的喹唑啉书f生物，其选自以下一个或多个N-[3-氯代-4.(四氲-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(四氲呋喃-2-基甲氧基)苯基]-5陽[(1R)-1-甲基-2-吗啉_4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；^{3-氯代-4-[3-(甲硫基)丙氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；|[3-氯代-4-(戊-4-炔-l-基氧基)苯基]-5画[(1R)-1-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(四氬呋喃-3-基曱氧基)苯基]-5陽[(1R)-1-甲基-2-吗啉_4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；(2R)-N-(2-羟基乙基)-N-曱基-2-[(4-{[3-甲基-4-(四氲-2H陽吡喃-2-基曱氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2R)-2-[(4-{[3-氯代-4-(四氲-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N-曱基丙酰胺；和(2S)-2-[(4陽{[3-氯代-4-(四氲-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]-N,N-二曱基丙酰胺；或其可药用盐。23.—种药物组合物，包括权利要求1-22中任何一项或多项的式I的会唑啉衍生物或其可药用盐以及可药用的稀释剂或载体。24.—种药物产品，其包括权利要求1-22中任何一项或多项的式I的查唑啉衍生物或其可药用盐和另外的用于癌的组合治疗的抗胂瘤药。25.用作药物的权利要求1-22中任何一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。26.权利要求1-22中任何一项或多项的式I的p奎唑啉书f生物或其可药用盐用于制备在温血动物中产生抗增殖作用的药物的用途。27.—种用于在需要治疗的温血动物中产生抗增殖作用的方法，该方法包括对所述动物给药有效量的权利要求1-22中任何一项或多项的式I的p奎唑啉衍生物或其可药用盐。28.4又利要求1-22中任何一项或多项的式I的p奎唑啉书1"生物或其可药用盐用于制备治疗单独地或部分地由erbB受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病况的药物的用途。29.—种治疗需要治疗的温血动物中的单独地或部分地由erbB受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病况的方法，该方法包4舌对所述动物纟会药有效量的权利要求1-22中任何一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。30.权利要求1-22中任何一项或多项的式I的会唑啉衍生物或其可药用盐用于制备预防或治疗温血动物中的对一种或多种erbB受体酪氨酸激酶的抑制每丈感的那些肿瘤的药物的用途，所述受体酪氨酸激酶参与导致肺瘤细胞的增殖和/或存活的信号转导步骤。31.—种预防或治疗需要治疗的温血动物中的对一种或多种erbB受体酪氨酸激酶的抑制每l感的那些肺瘤的方法，所述受体酪氨酸激酶参与导致胂瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，该方法包括对所述动物给药有效量的权利要求1-22中任何一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。32.4又利要求1-22中任何一项或多项的式I的壹唑啉书t生物或其可药用盐用于制备治疗癌症的药物的用途。33.—种用于治疗需要治疗的温血动物中的癌症方法，该方法包4舌对所述动物给药有效量的权利要求1-22中任何一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。34.制备权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐的方法，该方法包括U)式II的喹唑啉其中R1、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有权利要求1中定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，与式m的酰胺反应其中R2、R3、114和115具有权利要求1中定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，并且I^为适当的可替换基团或匸为羟基；或者(b)方便地在适当的碱存在的条件下,式IV的喹唑啉(或其适当的盐)其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有权利要求1中定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，并且I^为适当的可替换基团或I为羟基，所述羟基方便地与适当的偶联剂结合生成可替换的基团，与式V的胺偶联其中114和115具有权利要求1中定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外；或者(c)对于其中R2为2-羟基乙基的式I的喹唑啉衍生物，式VI的喹其中R1、R3、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有权利要求1中定义的任何含义,除非任何官能团如有必要被保护之外，与式V的胺反应p坐淋<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中W和115具有权利要求1中定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外；或者(d)式VII的喹唑啉其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有权利要求1中定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，与式V的胺反应Rl>-HV其中尺4和115具有权利要求1中定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外；或者(e)式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮其中R1、R2、R3、114和115具有权利要求1中定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，与适当的活化基团和式IX的胺反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中G1、G2、G3、G4、Z和Q具有权利要求1中定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外；或者(f)式X的壹唑啉其中R1、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有权利要求1中定义的任何含义,除非任何官能团如有必要被保护之外，并且L3为适当的可置换基团，与式XI的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R2、R3、114和115具有权利要求1中定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外；或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(g)式XII的p金唑啉:其中R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、03和04具有权利要求1中定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外，与式XIII的化合物偶联Q-Z-L6加其中1^为适当的可替换基团或l/为羟基并且Z和Q具有权利要求1中定义的任何含义，除非任何官能团如有必要被保护之外；并且之后，如有必要(i)将式I的喹唑啉衍生物转化为另外的式I的会唑啉衍生物；(ii)除去任何存在的保护基(通过常规方法)；(iii)形成可药用盐。35.权利要求34中定义的式II、IV、VI、VII、X和/或XII的化合物，或其盐。全文摘要本发明提供了式I的喹唑啉衍生物，其中取代基的定义参见正文，其用于在温血动物如人中产生抗增殖作用，该抗增殖作用单独地或部分地通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。文档编号C07D405/12GK101321768SQ200680045100公开日2008年12月10日申请日期2006年11月29日优先权日2005年12月2日发明者B·C·巴拉姆申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司