专利名称：作为用于增殖性疾病治疗的蛋白激酶抑制剂的新型吲唑衍生物或其药学上可接受的盐以 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型吲唑衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法和含有其作为活性成分的用于预防和治疗增殖性疾病的药物组合物。
背景技术：
对位于蛋白的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基中的羟基的磷酸化起催化作用的蛋白激酶起着对细胞的增殖、分化、存活、移植和入侵重要的作用。蛋白激酶是用于控制生物体内的信号转导系统的最重要指令者之一。活细胞中的信号转导系统应当适当地且顺畅地启动，并用来维持生物体的体内稳态。但是特异的蛋白激酶的突变或过表达引起的坍塌的信号转导系统诱发各种疾病，例如癌、炎症、代谢性疾病、大脑紊乱等。至今已经确定或提出了 518种人类蛋白激酶，这相当于人类总基因存在的大约 1.7%。其分为酪氨酸蛋白激酶(超过90种)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶可以分为由58种组成的作为受体酪氨酸激酶的20个亚族和由32种组成的属于细胞质 /非受体酪氨酸激酶的10个亚族(Manning等，Science, 2002, 298,1912)。受体酪氨酸激酶的细胞外结构域可容纳它们的配体，例如生长因子，位于细胞质中的它们的激酶结构域可以使特异的酪氨酸磷酸化。一旦配体正在结合到受体酪氨酸激酶的细胞外结构域，受体酪氨酸激酶便被二聚化，且细胞质结构域中的特异的酪氨酸变为自磷酸化。继而，信令经历细胞质和细胞核中的下游蛋白的连续磷酸化，该连续信令最终导致引起癌的转录因子被激活且过表达。属于丝氨酸/苏氨酸(kr/Thr)蛋白激酶族的Raf负责将从细胞膜中的激活生长因子受体产生的信号转导至细胞核。首先确定的raf基因是致癌的v-raf(Mark GE等， 1984)。源自丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)的信号转导系统对于细胞增殖、分裂、存活、 死亡和入侵以及转录调节和发展来说是必需的。MAPK信令系统主要通过MAPK激酶激酶 (MAPKKK)、MAPK激酶(MAPKK)和MAI3K的顺序磷酸化过程来工作。fetf、MEK和ERK (细胞外信号调节激酶)分别对应于MAI3K激酶激酶(MAPKKK，MAPI)、MAI3K激酶(MAPKK、MAP2K)和 MAPK。Ras (即，由来自生长因子受体的信号激活的小GTP结合蛋白)使得Raf-MEK-ERK 顺序地磷酸化，最后，顺序的MAI3K信令转导至细胞核。Raf族激酶由A-raf、B_raf和 c-raf(raf-l)组成。对于这三种Raf异形体，已经最广泛地研究了 Raf-1。在结构上为活性的Ras肿瘤基因(特别是k-Ras)证实与胰腺癌(大约90% )、直肠癌(大约45% )、肝癌(大约30% )、3种非小细胞肺癌(大约35% )、肾癌(大约10% )和其它各种实性肿瘤有关。一旦Raf-I的丝氨酸338被磷酸化，与激活的Ras结合的Raf-I便可以被激活(Avruch, J.等，Recent Progress in Hormone Research, 2001, 56,127)。相反，与丝氨酸 259被磷酸化的Raf-I组合的14_3_3蛋白使得Raf-I失活。Raf还涉及到信令通路的NF-kB (激活的B细胞的核因子κ -轻链增强子)，并且在免疫反应和炎症方面起着重要作用(Caraglia,M.等，Annals of Oncology，2006，17，124)。 Raf使失活的I κ Bs ( κ B的抑制子)蛋白磷酸化，并诱发NFkB位于细胞核中，并最终上调抑制细胞死亡的转录因子。feif的抗凋亡的不同机理如下。feif结合到Bcl-2，从而形成feif-Bcl-2 二聚物， 并位移至线粒体。如果它在该位置使得Bad蛋白磷酸化，则Bcl-2的抗凋亡功能发挥作用。 Raf 与 Bcl-2 发生免疫沉淀(Yuryev，A.等，Mol. Cell. Biol. 2000，20，4870)。Raf 蛋白的三种亚型(A-Raf、B-Raf、C-Raf/Raf-Ι)承载N端控制域，且在C端激酶结构域保存三个结构域(CR1、CR2、CR3)。CRl包括存在大量半胱氨酸的Ras结合域。另外，CR2具有用于14_3_3 蛋白(S卩，Raf-I的丝氨酸259)的结合位点。CR3包含催化结构域(Tran等，J Biol Chem, 2005，280，16244)，并拥有将被完全激活的自磷酸化位点。例如，Raf-I的苏氨酸491和丝氨酸 494 的磷酸化(Wellbrock，C. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004, 5,875) 能够使Raf-I被最大限度地激活。Raf蛋白的三种亚型在不同组织中被过表达。C-Raf无所不在地几乎在所有组织中被表达，另一方面，A-Raf主要在泌尿生殖系统(肾、子宫和前列腺)中被表达，B-Raf主要在神经、脾和造血器官中被发现(Jaiswal, R. K.等，J. Biol. Chem.，1966，271，23626)。B-Raf突变与人类的全部癌的大约7%有关。特别地，频繁地观察到B-Raf的突变， 其在作为一种皮肤癌的黑素瘤中比较普遍(大约70%)。在黑素瘤中主要发现B-raf-V600E 突变种(大约90% )，在B-raf-V600E突变种中，位于^con 15中的缬氨酸600由于点突变被谷氨酸取代(Davies，H.等，Nature 2002，417，949)。B_raf-V600E的体外激酶活性是野生型B-Raf的体外激酶活性的大约500倍高。因此，B-raf-V600E使得MAPK激酶信号转导系统被过激活，并诱发各种类型的癌。B-raf-V600E的激酶活性比野生型B-raf的激酶活性高的原因如下。位于B-Raf激活段中的点突变的谷氨酸600的行为类似于磷酸化位点之间的磷酸盐基(苏氨酸598至丝氨酸601)。这种磷酸盐模仿诱发了构形变化，从而导致B-Raf 激酶结构域在结构上被激活(Tuveson,D. A. ,Cancer Cell，2003，4，95)。其间，到现在才确定出的B-raf突变种有大约40种。这些突变主要出现在存在大量甘氨酸的G环和激活段。 除了 V600E之外的其它突变种的产生频率显著地低。在结直肠癌中，在激酶结构域的G环中产生 B-Raf 突变种的大约 10% (Rajagopalan 等，Nature 2002 418,934)。自体抑制(自动抑制)结构域存在于B-Raf的N端中。然而，一旦激活的H-Ras 结合到B-Raf，B-Raf就变得总是活性的。这是通过丝氨酸445的磷酸化而形成的，这对应于C-Raf丝氨酸338的磷酸化。B-Raf V600E突变种妨碍B-Raf的自体抑制，并致使B-Raf 在结构上是活性的。此外，频繁地检测到B-Raf-V600E突变种，其在乳头状甲状腺癌中比较普遍(大约 50% ) (Salvatore, G. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004，89，5175)。B-Raf_V600E 突变种还与结肠癌(大约20%)和子宫癌(大约30%)有关。同时，在没有突变种的表达的情况下， 分别以大约50%和几乎100%的频率在肾癌(肾细胞癌)和肝癌(HCC)中观察到C-Raf的过度活性。
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由 Bayer 和 Onyx 公司开发的 Sorafenib (索拉非尼)(BAY 43-9006/商标 Nexavar) 强力地抑制了 C-Raf、野生型B-Raf或突变种B-Raf。此外，索拉非尼抑制包括血小板源生长因子受体、血管内皮生长因子(血管内皮生长因子受体1/2/ 、纤维原细胞生长因子受体、 Flt-3、c-Kit、RET等的若干受体酪氨酸激酶的激酶活性。索拉非尼通过如下机理来抑制激酶活性，即，在所述机理中，索拉非尼使激酶结构域的DGF基元稳定化，从而具有失活的构形(非活性构形)(Wan，P. Τ.等，Cell, 2004,116,855)。索拉非尼在2005年从FDA获得批准，作为用于进展期肾细胞癌的治疗剂。然而，与soley Raf抑制相比，索拉非尼治疗的临床优点是由包括血管内皮生长因子(血管内皮生长因子受体1/2/ 的若干激酶的复合抑制引起的。在二期临床调查中，索拉非尼的MTD(最大耐受剂量)为一天两次共400mg。一天两次600mg索拉非尼的给药诱发3级的皮肤毒性副作用。手和足的皮肤脱皮，且索拉非尼的常见副作用是红斑以及水肿症状的手足综合症。同时，索拉非尼在2008年获得批准作为肝细胞癌(HCC)治疗剂。此外，在二期临床试验中，索拉非尼针对甲状腺癌、转移性前列腺癌和乳腺癌展现出合理的功效。同时，索拉非尼针对作为一种皮肤癌的黑素瘤显示出温和的治疗功效。同时，由Plexxikon开发的 PLX4-720 (BP,7-吖吲哚衍生物)诱使诸如1205Lu (raf-V660E过表达细胞株)的黑素瘤细胞系的细胞凋亡(Tsai，J.等，PNAS，2008，105，3041)。PLX-4720 强力地抑制 I af-V660E 的激酶活性，其中IC5tl值为13nM，并针对A375黑素瘤细胞系(raf_V660E过表达细胞株)展现出良好的抗增殖活性(IC50 = 0. 5 μ M)。由Norvatis/Chiron开发的CHIR-265强力地抑制若干种激酶，如 B-Raf-V600E(IC50 = 19nM)、KDR (IC50 = 70nM)、PDGFR-b (IC50 = 30nM)和 C-KitdC50 = 20nM)。CHIR-265在用于黑素瘤治疗的一期临床调查下。近来，Raf抑制剂的抗药性问题浮现出来。Montagut和同事培育了在Raf抑制剂 (AZ628)的存在下携带B-Raf-V600E突变种的M14细胞株(人体黑素瘤细胞系)，并获得耐 Raf抑制剂(AZ6^)的克隆体。他们基于该实验解释了发生Raf抑制剂的耐药性的机理。 如果抑制了 B-Raf，则C-Raf的蛋白表达水平提高，并且对B-Raf_V600E的药物抑制活性下降。但是格尔德霉素即HSP90抑制剂的敏感性在耐Raf抑制剂(AZ628)的黑素瘤细胞系上增加。因此，HSP90抑制可以克服Raf抑制剂的耐药性问题(Montagut，C. Cancer Research, 2008，68，4853)。还被称作KDR/Flk-1 (含有激酶插入结构域的受体/胎肝激酶)的VEGFR-2 (血管内皮生长因子受体-2)属于受体酪氨酸激酶的III族类别，并且与最终导致从既存的血管形成新的血管的血管生成过程密切相关。血管生成与诸如癌、风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变和新生血管性青光眼的病理状况相关。众所周知，VEGFR-2的抑制作用抑制血管生成， VEGFR-2已经被视为用于癌症治疗的有前景的分子靶。VEGF主要在血管内皮细胞、生血细胞和基质细胞中在缺氧状态下且通过TGF、白介素和细胞生长因子如PDGF的刺激而生成。VEGF结合到VEGF受体(VEGFR)-1、-2和-3。 VEGFR的信号特异性更加细致地由神经菌毛素(neurophilin)、硫酸乙酰肝素、包括钙粘素和整合素的共同受体(辅助受体)来控制。VEGF 的生物学功能通过 III 型 RTK、VEGFR-1 (Flt-I)、VEGFR-2 (KDR/Flk-Ι)和 VEGFR-3 (Flt-4)介导。VEGFR变得与Rns、Kit和PDGFR密切相关。然而，VEGF-A联合体与 VEGFR-I和-2组合，VEGF-C结合到VEGF-2和-3。然而，对于血管生成，优先地需要VEGF-A和-B，VEGF-C和-D对于淋巴血管生成是必需的。新生血管起到用于将营养物质和氧提供到肿瘤的通路角色，并起到癌细胞转移的作用，癌细胞转移对于癌细胞的增殖和入侵来说是必要的。在正常细胞的情况下，通过血管生成加速的物质(血管生成刺激物)和抑制血管生成的物质(血管生成抑制物)的相互调节，使血管生成在生物体内达到平衡，但是在癌细胞的情况下，这种平衡被破坏，且VEGFR被VEGF (血管内皮生长因子)激活，VEGF大多数对血管内皮细胞造成大的影响。已经在多方面研究和开发了对诸如VEGFR的受体酪氨酸激酶起到抑制作用的小分子抑制剂，发现这些抗血管生成剂能够用于治疗大多数实性肿瘤的可能性非常大。另外，与细胞毒素抗癌剂相比，它们的优点在于具有预期治疗功效，且副作用相对较小。已经确定并推行了大量小分子VEGFR-2抑制剂，这些中的一些当前正在临床研究中(Schenone 等，Curr. Med. Chem. 2007 ；14 :2495.)。作为包括 VEGFR-2 抑制的多靴点酪氨酸激酶抑制剂的索拉非尼和苏尼替尼(Simitinb)已经展开。与血管生成有关的另一受体酪氨酸激酶是主要在血管内皮上表达的Tie-2。还在造血细胞中发现Tie-2。发现血管生成素Angl和Ang 2作为Tie_2配体(Davis等，Cell 1996 ；87 :1161.)。结合到Tie_2的细胞外结构域的Ang 1引起Tie_2激酶结构域的自磷酸化，但奇怪的是没有激活MAPK，也没有刺激有丝分裂发生。看起来Ang 2在淋巴管系统中起到关键作用。已经证实，利用显性负的Tie-2受体的Tie-2抑制减少了小鼠的肿瘤血管生成和生长(Lin 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998 ；95 :8829.)。主要在神经和排泄系统中表达的RET (在转染期间重排的)原癌基因属于受体酪氨酸激酶族。RET的N端细胞外结构域由四个类钙粘素重复、钙结合位点、9个N-糖基化位点和半胱氨酸富集区域构成(Airaksinen等，Nat. Rev. Neurosci. 2002 ；3 :383.)。至少12 个酪氨酸自磷酸化位点位于RET异形体的细胞质结构域中(Liu，J. Biol. Chem. 1996 ；271 5309.)。例如，在RET9异形体的细胞内激酶结构域中存在16种酪氨酸。结合到RET的细胞外部分的GFL/GFR-α复合体致使RET的激酶结构域自磷酸化和激活(Aiaksinen等，Nat. Rev. Neurosci. 2002 ；3 :383.)。GNDF((源自神经胶质的亲神经因子)族配体，即GFL由 ⑶NF、artemin、neurturin 和 pers印hin 构成。由 4 个亚型(GFR- α 1-4)构成的 GNDF 族受体即GFR-α表示糖基化磷脂酰肌醇锚定共同受体。已经报道了 RET对小鼠的副交感神经和肠神经系统以及肾的发育起到重要作用(Pachnis等，Development 1993 ；119 =1005. ) 0失去由胚层突变引起的功能的RET与先天性巨结肠疾病相关(Manie等，Trends Genet. 2001 ； 17 :580.)，先天性巨结肠疾病被定义为末端肠道的先天性无神经节细胞症。相比之下，发现功能RET突变的获得与人类癌(例如，多发性内分泌瘤2A型(MEN2A)、MEN2B和家族性甲状腺髓样癌(FMTC))相关联。具体地说，RET证明是甲状腺癌治疗的有希望的分子靶(Cote和 Gagel，N. Engl. J. Med. 2003 ；349 :1566.)。作为致癌融合酪氨酸激酶的Bcr-Abl由位于染色体22上的Bcr (断点簇区域)基因和来自染色体9的Abl(V-abl Abelson鼠科白血病病毒致癌基因同源体)基因的异常移位产生。这种典型的染色体移位被称为!Philadelphia染色体(Nowell和Hungerford， J. Natl. Cancer Inst. 1960 ；25 :85.)。Bcr-Abl融合蛋白的尺寸由Bcr室的断点来确定。除了与白血病有关的Bcr-Abl的三种异形体(190、210、230kDa)之外，p210Bcr_Abl已经证实足以引起CML (慢性骨髓白血病)。化学型为苯氨嘧啶(PAP)的Gleevec (甲磺酸伊马替尼
其中，
权利要求
1. 一种由下面的化学式1表示的吲唑衍生物或其药学上可接受的盐 [化学式1]
2.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其中，&为氢、羟基、甲氧基、乙氧基或I-(CH2) η-ΝΗ-。
3.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其中，民为氢、二甲胺、吗啉基、苯基、取代有CF3 的苯基，或环丙基。
4.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其中，A为取代有R4和-NHR5的苯基或噻吩基。
5.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其中，R4为氢或甲基。
6.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其中，&的5元或6元杂芳基为噻吩基、呋喃基、 噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基。
7.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其中，所述&是苯基、(三氟甲基)苯基、4-硝基-3-(三氟甲基)苯基、3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基、3，5-二 (三氟甲基)苯基、3，4_ 二甲氧基苯基、3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基、2，3_ 二氯苯基、和 CF3 ；、2，4_ 二甲基苯基、4-G4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基、3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯基、苯甲基、3，4- 二甲氧基苯甲基、噻吩基、5-溴噻吩基、卩比嗪基、呋喃基、2，5-二甲基呋喃基、5-(4-甲氧基苯基)呋喃基、5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)呋喃基、异嗯唑基、5-甲基异噁唑基、吡唑基、1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑基、哒嗪基、吡啶基、3-氯吡啶基、噻唑基、4- -(吡啶-4-基)噻唑基、萘基、 4，7_ 二甲氧基萘基、苯并[b]噻吩基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、二氢吡咯基、噁唑基、三唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并噻唑基、苯并噻唑苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲唑基、吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基或二氢苯并呋喃基。
8.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，所述吲唑衍生物选自于由以下物质组成的组1)6-(4-氨基苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；2)6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；3)6- (4- (5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；4)6-(4-(吡嗪-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；5)6-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；6)644-(2,5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；7)6-(4-(5-甲基异噁唑-3-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；8)6-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；9)6-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；10)6-(哒嗪-4-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；11)6-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；12)6-(4-(5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；13)6- (4- (3-氯异烟酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；14)6-(4-(噻唑-4-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；15)6- (4- (4，7- 二甲氧基-1-萘甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；16)6-(4-(5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；17)6-(4-(吡啶-4-基)噻唑-4-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；18)6- (4- (3- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；19)6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)_1Η_吲唑-3-羧酸乙酯；20)6-(4-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；21)6-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；22)6-(4-(3-(3,5-二(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；23)6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；24)N-甲基-6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；25)6- (4- (5- (4-甲氧基苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-IH-吲唑-3-酰胺；26)6- (4- (5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-IH-吲唑-3-酰胺；27)6-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-IH-吲唑-3-酰胺；28)6-(4-(3-(3,5-^(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-甲基-IH-吲唑-3-酰胺；29)N-甲基-6-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；30)N-(2-吗啉代乙基)-6-0-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1Η-吲唑-3-酰胺；31)6- (4- (5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N- (2-吗啉代乙基)-IH-叼丨唑-3-酰胺；32)6- (4-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-N- (2-吗啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；33)6- (4- (2，5- 二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-N- (2-吗啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；34)6- (4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-酰胺基)苯基)-N- (2-吗啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；35)6-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；36)6-(4-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)苯基)-N_(2_吗啉代乙基)_1Η_吲唑-3-酰胺；37)N-甲基-6- (4-(哒嗪-4-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；38)5-甲基-N-0-(3-(甲基氨基甲酰基)-IH-吲唑-6-基)苯基)异噁唑_3_酰胺；39)N-甲基-6-(4-(3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；40)N-甲基-6-(444-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；41)N-(4-(3-(甲基氨基甲酰基)-IH-吲唑-6-基)苯基)噻唑_4_酰胺；42)5-(4-氨基苯基)-IH-吲唑-3-羧酸甲酯；43)5-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸甲酯；44)6-(3-氨基苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；45)6-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；46)6-(3-(5-甲基异噁唑-3-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；47)6-(3-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；48)6-(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；49)6-(3-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；50)N-(2-吗啉代乙基)-6-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；51)6-(3-氨基苯基)-IH-吲唑-3-羧酸甲酯；52)6-(3-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1Η-吲唑-3-羧酸甲酯；53)6-(5-氨基-2-甲基苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；6-(3-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；55)6-(3-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；56)6-(3-(3-(2,4-二甲基苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸甲酯；57)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)_2_甲基苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙58)6-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；59)6-(3-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；60)6-(3-(3-(2,3-二氯苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)_1Η_吲唑-3-酰胺；61)6-(3-(3-(2,3-二氯苯基)脲基)苯基)-N-乙基_1Η_吲唑-3-酰胺；62)6-(3-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)苯基)_N_乙基_1Η_吲唑-3-酰胺；63)6-(3-(3-(2,4-二甲基苯基)脲基)苯基)_N_乙基_1Η_吲唑-3-酰胺；64)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)_2_甲基苯基)_N_吗啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；65)6- (5- (3- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-N- (2- ( 二甲基氨基) 乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；66)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)_2_甲基苯基)-N-环丙基-IH-吲唑-3-酰胺；67)6-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；68)6-(3-(3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；69)6-(3-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)_3_(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；70)6-(3-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸甲酯；71)6-(2-甲基-5-(344-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；72)5-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；73)N-甲基-6- (2-甲基-5- (3- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；74)6- (2-甲基-5- (3- (3- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)_5_ (三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；75)N-甲基-6- (2-甲基-5- (3- (3- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)_5_ (三氟甲基)苯基) 脲基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；76)6-(3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)_1Η_吲唑-3-羧酸乙酯；77)6- (3- (3- (4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N- (2-吗啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；78)6-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)_1Η_吲唑-3-羧酸甲酯；79)1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(羟基甲基)-IH-吲唑-6-基)苯基)脲；80)6-(5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)噻吩-3-基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；或81)6- (4- (2，5- 二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-N- (2-吗啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺盐酸盐。
9.一种含有由权利要求1中的化学式1表示的吲唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于预防或治疗由异常细胞增殖引起的疾病的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述吲唑衍生物抑制从由b-raf、KDR、 Fms, Tie2、SAPK2a和Ret组成的组中选择的蛋白激酶。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，由异常细胞增殖引起的疾病选自于由胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤癌、乳腺癌、结节性硬化病、子宫癌、子宫颈癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、牛皮癣和纤维腺瘤组成的组。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述血癌选自于由白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症组成的组。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述淋巴瘤是霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤。
全文摘要
公开了由下面的化学式1表示的新型吲唑衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及含有其作为活性成分的用于预防或治疗增殖性疾病的药物组合物。由于对诸如b-raf、KDR、Fms、Tie2、SAPK2a和Ret的蛋白激酶(这些蛋白激酶诱发由异常细胞增殖引起的疾病)具有有效的抑制作用，所以该新型吲唑衍生物可以用于预防或治疗由异常细胞增殖引起的疾病。
文档编号C07D231/56GK102239150SQ200980148996
公开日2011年11月9日 申请日期2009年12月4日 优先权日2008年12月5日
发明者吴昌铉, 咸泳搢, 孙正范, 崔焕根, 朴桐湜, 权炳穆, 李招夏, 柳景昊, 沈台辅, 河在斗, 河廷美, 赵成伦, 金焕, 韩东初 申请人:韩国化学研究院, 韩国生命工学研究院, 韩国科学技术研究院