专利名称：一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法
这也是其与手性氨基哌啶酰胺化偶联反应收率较低、后处理过程繁琐的一个重要原 因，因此可以认定噻吩化合物在3位上存在脲官能团会对后续反应产生不利影响。
上述现有合成Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的方法存在着收率低、重现性差和中
权利要求
一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD 7762的制备方法，其特征在于该方法将3 氨基 5 溴 噻吩 2 甲酸甲酯与3 氟苯硼酸先进行Suzuki偶联反应，得到的甲酸甲酯中间体经水解、酰胺偶联后与腈酸钠反应引入脲官能团得产物为 AZD 7762，其具体制备包括以下步骤 a、三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯的制备将3 氨基 噻吩 2 甲酸甲酯与三乙基胺和四氢呋喃混合后在5℃温度下滴加三氯乙酰氯，搅拌反应30分钟后用蒸馏水淬灭，然后乙酸乙酯萃取后经干燥和减压去除溶剂得产物为3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯，其3 氨基 噻吩 2 甲酸甲酯与三乙基胺和三氯乙酰氯的摩尔比为111；b、5 溴 3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯的制备将3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯与乙酸混合后在10℃温度下搅拌5分钟，滴加液溴后将温度升至70℃，搅拌反应10小时，反应结束后冷却至室温，析出的反应物经蒸馏水冲洗、干燥和柱层析分离后得产物为5 溴 3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯，其3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯与液溴的摩尔比为92.1276；c、5 溴 3 氨基 噻吩 2 甲酸甲酯的制备将5 溴 3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯与碳酸钾和甲醇混合后在室温下搅拌15小时，反应结束后用蒸馏水将反应物析出并用蒸馏水冲洗、干燥和柱层析分离后得产物为5 溴 3 氨基 噻吩 2 甲酸甲酯，其5 溴 3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯与碳酸钾的摩尔比为51.6154.8；d、3 氨基 5 (间氟甲苯)噻吩 2 甲酸甲酯的制备将5 溴 3 氨基 噻吩 2 甲酸甲酯与间氟苯硼酸、催化剂四(三苯基膦)鈀、碳酸铯和二氧六环/蒸馏水溶液混合后脱气三次，在氮气保护下，于75℃温度下反应1小时，反应结束后反应液降至室温,乙酸乙酯萃取后干燥和柱层析分离后得产物为3 氨基 5 (间氟甲苯)噻吩 2 甲酸甲酯，其5 溴 3 氨基 噻吩 2 甲酸甲酯与间氟苯硼酸、四(三苯基膦)鈀和碳酸铯的摩尔比为28.946.21.45；57.8，二氧六环/蒸馏水按体积比169配制；e、3 氨基 5 (间氟甲苯)噻吩 2 甲酸的制备将3 氨基 5 (间氟甲苯)噻吩 2 甲酸甲酯与氢氧化钠和50%甲醇混合，在60℃温度下搅拌反应3小时，然后加入乙酸乙酯/蒸馏水溶液搅拌后用柠檬酸调至反应液PH值为6，收集有机层后经洗涤、抽干溶剂得产物为3 氨基 5 (间氟甲苯)噻吩 2 甲酸，其3 氨基 5 (间氟甲苯)噻吩 2 甲酸甲酯与氢氧化钠的摩尔比为20.8208，乙酸乙酯/蒸馏水溶液按体积比11配制；f、3 氨基 5 (间氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺的制备将3 氨基 5 (间氟甲苯)噻吩 2 甲酸与(S) 3 氨基 N Boc哌啶、邻苯并三氮唑 N，N ，N，，N， 四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)和乙腈/二甲基甲酰胺(DMF)溶液混合，在0℃温度下滴加N，N二异丙基丙胺(DIPEA)，在室温下反应15小时，反应结束后经蒸馏水淬灭，乙醚萃取后干燥得产物为3 氨基 5 (间氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺，其3 氨基 5 (间氟甲苯)噻吩 2 甲酸与(S) 3 氨基 N Boc哌啶、邻苯并三氮唑 N，N ，N，，N， 四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)和N，N二异丙基丙胺(DIPEA)的摩尔比为23272769，乙腈/二甲基甲酰胺(DMF)溶液按体积比11配制；g、3 甲基脲 5 (间氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺的制备将3 氨基 5 (间氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺与氰酸钠和乙酸/蒸馏水溶液混合，在室温下搅拌反应3小时，反应结束后经蒸馏水淬灭，乙酸乙酯萃取后用碳酸氢钠将反应液PH值为8，然后经干燥和柱层析分离得产物为3 甲基脲 5 (间氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺，其3 氨基 5 (间氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺与氰酸钠的摩尔比为19.899，乙酸/蒸馏水溶液按体积比31配制；h、目标产物AZD 7762的合成将3 甲基脲 5 (间氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺与甲醇和4.1mol/L盐酸甲醇溶液混合后在室温下搅拌反应15小时，反应物经过滤和旋蒸去除一半溶剂后，溶解在甲醇中，将溶液旋干后再次将固体溶解在甲醇中，再次进行过滤和旋蒸，反复三次后，经减压去除溶剂后得目标产物AZD 7762，其3 甲基脲 5 (间氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺与盐酸甲醇溶液的摩尔比为27135。
2.根据权利要求1所述Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法，其特征在于所述减 压去除溶剂在40°C温度和0. IMPa气压下进行。
3.根据权利要求1所述Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法，其特征在于所述乙 酸、液溴、甲醇、碳酸钾、乙酸乙酯、间氟苯硼酸、碳酸铯、二氧六环、氢氧化钠、柠檬酸和氰酸 钠为化学纯。
全文摘要
本发明公开了一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法，其特点是该方法将3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯与3-氟苯硼酸先进行Suzuki偶联反应，得到的甲酸甲酯中间体经水解、酰胺偶联反应后，将噻吩甲酸甲酯3位上的氨基先进行保护，在噻吩母体环上逐一引入手性氨基哌啶片段和间氟甲苯片段，然后再引入脲官能团，得产物为AZD-7762。本发明具有工艺简单，操作方便，重现性好，反应收率高，并能有效的减少昂贵原料试剂手性氨基哌啶的用量，从而降低了生产成本，是一条很有应用前景及实用价值的合成方法，尤其适合工业化生产。
文档编号C07D409/12GK101967141SQ20101050561
公开日2011年2月9日 申请日期2010年10月13日 优先权日2010年10月13日
发明者部先永 申请人:信实生物医药(上海)有限公司