专利名称：蛋白酶抑制剂、组合物及使用方法
蛋白酶抑制剂、组合物及使用方法相关申请本申请要求于2009年6月沈日提交的美国临时专利申请第61/221，027号的利益和优先权，其内容并入本文以作參考。对警联邦政府资助的研究中所作出的发明的权益声明本工作部分得到美国国家卫生研究院/NIGMS资助金的支持，资助金号 P41GM086210。政府在本发明中享有一定权力。
背景技术：
蛋白酶涉及多种过程，例如血液凝固、細胞周期、感染和神经退行性病症(Turk等人，Nat. Rev. Drug Discov. 2006,5,785-799 ；Lopez-Otin 等人，J. Biol. Chem. 2008，283， 30433-30437)。因此它们是具有吸引力的药物靶标。然而，对于蛋白酶的非选择性抑制会引起严重的副作用。例如，对于金属蛋白酶的非选择性抑制被认为是在对于癌症治疗所评估的早期基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂中见到的肌骨胳副作用的原因(Coussens等人， Science 2002，295，2387-239 。修饰肽具有用作蛋白酶抑制剂的潜力。已经致力于在由海洋蓝细菌产生的天然产物中寻找蛋白酶抑制剂(參见Matthew等人，J. Nat. Prod. 2007，70，124-127 ；和Taori等人，J. Nat. Prod. 2007，70，1593-1600)。已知该类生物产生大量次生代谢物，其中有具有有效细胞毒性的亲脂性修饰肽(Luesch 等人，J. Am. Chem. Soc. 2001，123，5418-5423 ；Taori 等人，J. Am. Chem. Soc. 2008，130，1806-1807)。近年来，随着分离科学、光谱技术、和基于微板的超灵敏体外检测领域的新发展， 对于天然产品开发的兴趣已经有显著的复苏，例如，以寻找可以用作选择性蛋白酶抑制剂的新天然产物。
发明内容
一方面，本发明提供分离的和/或纯化的选自具有以下结构的草抑制素 (grassystatin)A (1)、B (2)、和C (3)或其药学上可接受的盐、酷、酰胺、水合物、立体异
构体、或溶剂合物的化合物
权利要求
1. 一种分离的化合物，选自如下的草抑制素A、B和C、或其药学上可接受的盐、酷、酰胺、水合物、立体异构体、或溶剂合物。
2.一种药物組合物，包括选自草抑制素A、B和C、或其药学上可接受的盐、酷、酰胺、水合物、立体异构体、或溶剂合物的化合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
3.一种在受试者中治疗天冬氨酸蛋白酶相关的疾病或病症的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的选自草抑制素A、B和C、或其药学上可接受的盐、酷、酰胺、水合物、 立体异构体、或溶剂合物的化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述天冬氨酸蛋白酶相关的疾病或病症与组织蛋白酶D或组织蛋白酶E相关。
5.ー种在受试者中治疗金属蛋白酶相关的疾病或病症的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的选自草抑制素A、B和C、或其药学上可接受的盐、酷、酰胺、水合物、立体异构体、或溶剂合物的化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述金属蛋白酶相关的疾病或病症是TACE相关的疾病或病症。
7.ー种在受试者中治疗疾病或病症的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的选自草抑制素A、B和C、或其药学上可接受的盐、酷、酰胺、水合物、立体异构体、或溶剂合物的化合物，其中所述疾病或病症选自血液凝固病症、細胞周期病症、感染、神经退行性病症、 自身免疫病症、过敏性疾病、癌症、HIV感染、AIDS、阿尔茨海默移植排斥、和細胞内病原体相关的疾病。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病或病症是类风湿性关节炎或哮喘。
9.一种在受试者中抑制T細胞増殖的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的选自草抑制素A、B和C、或其药学上可接受的盐、酷、酰胺、水合物、立体异构体、或溶剂合物的化合物。
10.一种降低受试者中或細胞中IL-17产生的方法，所述方法包括对所述受试者或所述细胞施用有效量的选自草抑制素A、B和C、或其药学上可接受的盐、酷、酰胺、水合物、立体异构体、或溶剂合物的化合物。
11.一种减少受试者中或細胞中IFN-Y产生的方法，所述方法包括对所述受试者或所述细胞施用有效量的选自草抑制素A、B和C、或其药学上可接受的盐、酷、酰胺、水合物、立体异构体、或溶剂合物的化合物。
12.—种抑制组织蛋白酶E和/或组织蛋白酶D的方法，所述方法包括使组织蛋白酶E 和/或组织蛋白酶D与选自草抑制素A、B和C、或其药学上可接受的盐、酷、酰胺、水合物、 立体异构体、或溶剂合物的化合物接触。
13.一种在受试者或細胞中抑制Y分泌酶的方法，所述方法包括使所述细胞与选自草抑制素A、B和C、或其药学上可接受的盐、酷、酰胺、水合物、立体异构体、或溶剂合物的化合物接触。
14.ー种在受试者中治疗Y分泌酶相关疾病或病症的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的选自草抑制素A、B和C、或其药学上可接受的盐、酷、酰胺、水合物、立体异构体、或溶剂合物的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述γ分泌酶相关的疾病或病症是阿尔茨海默ラ丙。
全文摘要
本发明涉及草抑制素A、B和C，以及它们的分离或纯化形式。本发明的化合物可用作天冬氨酸蛋白酶、γ分泌酶、或金属蛋白酶抑制剂。还公开了使用该化合物及其组合物的方法。
文档编号C07D207/10GK102596904SQ201080037390
公开日2012年7月18日 申请日期2010年6月26日 优先权日2009年6月26日
发明者H·卢彻, J·C·夸恩, V·J·保罗 申请人:佛罗里达大学研究基金会公司