一种制备来那度胺或其酸式盐的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备来那度胺或其酸式盐的方法，所述方法包括如下步骤：a)将3-氨基哌啶-2，6-二酮或其酸式盐与式Ⅰ所示的化合物在碱性条件下进行缩合反应，得到式Ⅱ所示的化合物：3-（4-硝基-1-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2，6-二酮；b)将式Ⅱ所示的化合物进行催化加氢反应，得到来那度胺或其酸式盐；具体反应路线如下所示：其中：R1为苯基、苄基、C1-6的烷基或C3-6的环烷基；R2为苯磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、乙酰基或三氟乙酰基。本发明所述方法可避免使用现有技术中的剧毒试剂，具有原料价廉易得、低毒且操作简单、安全环保等优点，非常符合工业化生产要求。
【专利说明】一种制备来那度胺或其酸式盐的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备来那度胺或其酸式盐的方法，属于有机合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]来那度胺(Lenalidomide)化学名为3- (4_氨基_1_氧代-1H-异吲哚_2_基)哌
啶-2，6-二酮，结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种制备来那度胺或其酸式盐的方法，所述方法包括如下步骤: a)将3-氨基哌啶-2，6-二酮或其酸式盐与式I所示的化合物在碱性条件下进行缩合反应，得到式II所示的化合物:3-(4-硝基-1-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮； b)将式II所示的化合物进行催化加氢反应，得到来那度胺或其酸式盐； 具体反应路线如下所示
2.根据权利要求1所述的制备来那度胺或其酸式盐的方法，其特征在于:所述的酸式盐为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、醋酸盐或磷酸盐。
3.根据权利要求1所述的制备来那度胺或其酸式盐的方法，其特征在于，所述步骤a包括如下操作:将3-氨基哌啶-2，6- 二酮或其酸式盐、碱以及式I所示的化合物加入有机溶剂A中，在O~40°C下进行缩合反应；当缩合反应完成，过滤，收集滤饼备用。
4.根据权利要求3所述的制备来那度胺或其酸式盐的方法，其特征在于:所述的有机溶剂A选自乙腈、二氧六环、四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其混合物。
5.根据权利要求书I所述的制备来那度胺或其酸式盐的方法，其特征在于:步骤b中的加氢反应所用的催化剂选自钯碳催化剂、雷尼镍催化剂或钼碳催化剂。
6.根据权利要求书I所述的制备来那度胺或其酸式盐的方法，其特征在于:步骤b中的加氢反应所用的溶剂选自水、(V6烷基醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N- 二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其混合物。
7.根据权利要求1所述的制备来那度胺或其酸式盐的方法，其特征在于:所述式I所示的化合物由式III所示的化合物与酰化剂或磺化剂在碱性条件下发生酰化或磺化反应制得；其具体合成路线如下所示:
8.根据权利要求1或7所述的制备来那度胺或其酸式盐的方法，其特征在于:所述的碱性条件通过加入有机碱、无机碱或其混合物实现；所述的有机碱选自三甲胺、三乙胺、N, N-二异丙基乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物；所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钠或其混合物。
9.根据权利要求7所述的制备来那度胺或其酸式盐的方法，其特征在于，由式III所示化合物制备式I所示化合物的方法包括如下操作:将式III所示化合物、碱、酰化剂或磺化剂加入有机溶剂B中，在O~40°C下进行酰化反应或磺化反应；当反应完成，过滤，收集滤饼备用。
10.根据权利要求9所述的制备来那度胺或其酸式盐的方法，其特征在于:所述的有机溶剂B选自四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或其混合 物。
【文档编号】C07D401/04GK104031024SQ201310075022
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2013年3月8日 优先权日:2013年3月8日
【发明者】安晓霞, 邓义, 吕峰, 张袁伟 申请人:上海创诺制药有限公司, 大丰创诺制药股份有限公司, 上海创诺医药集团有限公司